2295534 - Полугидрат 16 альфа-бромо-3 бета-гидрокси-5 альфа-андростан-17-он, способ его получения, фармацевтические композиции, применение соединений

Полугидрат 16 альфа-бромо-3 бета-гидрокси-5 альфа-андростан-17-он, способ его получения, фармацевтические композиции, применение соединений

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к композициям, содержащим полугидрат 16α-бромо-3β-гидрокси-5α-андростан-17-она и один или более эксципиент, обычно при этом композиция содержит менее 3% воды. Композиции полезны при получении улучшенных фармацевтических составов. Описываются способы прерывистого дозирования стероидных соединений, таких как аналоги 16α-бромо-3β-гидрокси-5α-андростан-17-она и композиций, пригодных при таких режимах дозирования. Описываются также композиции и способы ингибирования патогенной (вирусной) репликации, улучшение симптомов, связанных с нарушениями иммунного отклика и модулирование иммунного отклика у субъекта с использованием указанных соединений и их аналогов. Описываются способы получения и применения этих иммуномодуляторных композиций. 11 н. и 52 з.п. ф-лы, 3 табл., 13 ил.

Реферат

Изобретение относится к способам получения и применения стероидов, в частности 16α-бромо-3β-гидрокси-5α-андростан-17-она (16α-бромо-эпиандростерона, обозначаемого далее как BrEA), и их новых аналогов. Стероиды используют для применения в терапевтических и нетерапевтических целях, включая их применение в качестве иммунных модуляторов. Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений, композиций и составов.

BrEA и его получение из стероидного соединения 3β-гидроксиандрост-5-ен-17-она (дегидроэпиандростерон или DHEA) описаны в литературе (см., например, J. Org. Chem. 1962 27:2937-2938). Способы получения DHEA и других стероидов и их биологические свойства описаны, например, в патентах США №№2833793, 2911418, 3148198, 3471480, 3976691, 4268441, 4427649, 4542129, 4666898, 4956355, 5001119, 5043165, 5077284, 5028631, 5110810, 5157031, 5162198, 5175154, 5277907, 5292730, 5296481, 5372996, 5387583, 5407684, 5424463, 5461042, 5478566, 5506223, 5518725, 5527788, 5527789, 5532230, 5559107, 5562910, 5583126, 5585371, 5587369, 5591736, 5593981, 5610150, 5635496, 5641766, 5641768, 5656621, 5660835, 5686438, 5696106, 5700793, 5707983, 5709878, 5710143, 5714481, 5728688, 5736537, 5744462, 5753237, 5756482, 5776921, 5776923, 5780460, 5795880, 5798347, 5798348, 5804576, 5807848, 5807849, 5811418, 5824313, 5824668, 5824671, 5827841, 5837269, 5837700, 5843932, 5846963, 5859000, 5872114 и 5872147; в патентах Германии №№2035738 и 2705917; в публикациях РСТ №№ WO 95/21617, WO 97/48367, WO 98/05338, WO 98/50040, WO 98/50041, WO 98/58650; в Европейской публикации №0020029; Ben-David, et al., Proc. Soc. Expt. Biol. Med. 1967 125:1136-1140, Coleman et al., Diabetes 1982 31:830, Oertel, et al., J. Steroid Biochem. 1972 3:493-496, Pashko, et al., Carcinogenesis 1981 2:717-721, Schwartz et al., Nutr. Cancer 1981 3:46-53; Dyner et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndromes 1993 6:459-465; A.A. Afanasii and Y.A. Titov, Total Steroid Synthesis, Plenum Press, New York, 1970, см., например, р.1-304.

Различные варианты применения DHEA и других стероидов, например, модулирующие иммунные реакции, описаны, например, в патентах США №№5869090, 5863910, 5856340, 5824668, 5804576, 5753237, 5714481, 5709878, 5407684, 5206008, 5077284, 4978532, 4898694, 4542129, 3711606 and 3710795.

В патенте США 4956355 и публикации РСТ WO 97/48367 описано применение BrEA и некоторых стероидных соединений для лечения вирусных и бактериальных инфекций, в частности инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Различные биологические эффекты и метаболические превращения стероидных соединений описаны в литературе, например, Batta et al., J. Biol. Chem. 1986 25:127-133, Belli et al., Liver 1991 11:162-169, Bhattacharjee et al., Anal. Biochem. 1992 201:233-236, Blake et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1982 20:97-101, 1986 25:127-133, Bonaventura, Am. J. Obstet. Gynecol. 1978 131:403-409, Bucala et al., J. Steroid Biochem. 1986 25:127-133, Carey et al., Biochem. 1981 20:3637-3648, Chen et al., Carcinogenesis 1999 20:249-254, Chen et al., Carcinogenesis 1998 19:2187-2193, Chow et al., Antisense Res. Dev. 1994 4:81-86, Citro et al., Dis. Colon Rectum 1994 37(2 Suppl):S127-S132, Cleary, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1991 196:8-16, Cleary, Int. J. Biochem. 1990 22:205-210, Crawford et al., Lab. Invest. 1994 71:42-51, Danenberg et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1992 36:2275-2279, Dotzlaw et al., Cancer Res. 1999 59:529-532, Falany et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1994 48:369-375, Faredin et al., J. Investigative Dermatol. 1969 52:357-361, Galigniana et al., Mol. Pharmacol. 1999 55:317-323, Goto et al., J. Chromatogr. 1983 276:289-300, Grenot Biochem. 1992 31:7609-7621, Hofbauer et al., Life Sci. 1999 64:671-679, Huijghebaert et al., J. Lipid Res. 1986 27:742-752, Hurd et al., Oncogene 1999 18:1067-1072, Iida et al., J. Lipid Res. 1995 36:628-638, Jellinck et al., Steroids 1967 10:329-346, Jonsson et al., J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1995 20:394-402, Kalimi et al., Mol. Cell. Biochem. 1994 131:99-108, Kramer et al., J. Biol. Chem. 1994 269:10621-10627, LaRochelle et al., Steroids 1984 43: 209-217, Liao et al., Carcinogenesis 1998 19:2173-2180, Lillienau et al., J. Clin. Invest. 1992 89:420-431, Loria, Psychoneuroendocrinology 1997 22:8103-8108, Luscher et al., Mol. Immunol. 1983 20:1099-1105, Manna et al., J. Biol. Chem. 1999 274:5909-5918, Marschall et al., J. Biol. Chem. 1989 264:12989-12993, Medh et al., Cancer Res. 1998 15:3684-3693, Mohan et al., Steroids 1992 57:244-247, Munoz de Toro et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1998 67:333-339, Padgett et al., J. Neuroimmunol. 1998 84:61, Padgett et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1995 774:323, Padgett et al., J. Immunol. 1994 153:1544-1552, Pashko et al., Carcinogenesis 1984 5:463-466, Pashko et al., Carcinogenesis 1981 2:717, Petrylak et al., J. Clin. Oncology 1999 17:958-967, Podesta et al., Steroids 1996 61:622-626, Regelson et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994 719:564, Schmassmann et al., Gastroenterology 1993 104:1171-1181, Schmassmann et al., Hepatology 1990 11:989-996, Schreiber et al., Lancet 353:459-461, Schreiber, Neth. J. Med. 1998 53:S24-31, Schwartz et al., Cancer Res. 1988 48:4817, Shahidi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999 254:559-565, Steer et al., Ann. Rheum. Dis. 1998 57:732-737, Suzuki et al., Steroids 1998 63:672-677, Suzuki et al., Steroids 1996 61:296-301, Swaan et al., Bioconjugate Chem. 1997 8:520-525, Tang et al., Anticancer Drug Res. 1998 13:815-824, Thomas et al., J. Steroid Biochem. 1986 25:103-108, Utsumi et al.. Cancer Res. 1999 59:377-381, Vanden Heuvel. J. Nutr. 1999 129(2S Suppl.):575S-580S, Wang et al., Endocrinology 1998 139:3903-3912, Wong et al., J. Biol. Chem. 1999 274:5443-5453, Xie et al., Endocrinology 1999 140:219-227, Yen et al., Lipids 1977 12:409-413, Zackheim et al., Arch. Dermatology 1998 134:949-954, Zhang et al., Biochim. Biophys. Acta 1991 1096:179-186, Zhu et al., Carcinogenesis 1988 19:2101-2106.

Композиции BrEA, которые использовали для введения соединения в клетки или экстракты клеток, обычно включали большое количество воды. Такие композиции содержали растворители, в частности диоксан или диметилсульфоксид (DMSO), которые включали воду или водные растворы циклодекстрина, способствующие введению соединения в клетки, см., например, J. Pharmacol Exp. Ther. 1998, 285:876-83, Cancer Res. 1986 46:3389-95, Carcinogenesis 1985 6:333-35, Carcinogenesis 1981 2:717-721, Carcinogenesis 1981 2:683-86. Такие композиции обычно вводят животным путем инъекции или в клетки культуры тканей путем добавления в среду клеточной культуры. Европейская публикация ЕР 429187 описывает составы, которые содержат DHEA или BrEA и поливинилпирролидон, а также поливинилпирролидон с поперечными связями. Некоторые из этих составов могут иметь нежелательные или субоптимальные свойства. Так, например, растворители, в частности диоксан, DMSO или хлороформ, как правило, не являются предпочтительными или пригодными парентеральными наполнителями, в особенности для организма человека. Поэтому существует потребность в составах, которые содержат BrEA или родственные стероиды и обладают улучшенными свойствами, например, меньшей токсичностью, увеличенной химической устойчивостью или желательными характеристиками для промышленного синтеза.

Иммунные реакции млекопитающих на инфекции или иные условия часто характеризуются реакциями, которые опосредованы различными популяциями эффекторных клеток. В некоторых ситуациях хелперные Т-клетки, обозначаемые как Th1 в организме мышей, способствуют иммунным эффекторным функциям, которые обычно подавляются реакциями, опосредованными клетками. В других случаях хелперные Т-клетки, обозначаемые как Th2, способствуют иммунным эффекторным функциям, которые обычно подавляются гуморальными реакциями. Интенсивная реакция Th1 обычно необходима для устранения инфекций или замедления прогрессирования инфекции. Если на иммунную реакцию субъекта оказывает влияние или подавляет реакция типа Th2, то цитокинез, связанный с реакцией Th2, имеет тенденцию к подавлению в то же время способности иммунной системы вызывать интенсивную реакцию Th1. Обратное утверждение, как правило, также является справедливым. Когда иммунные реакции млекопитающего начинают вызывать усиление реакции Th2, реакция Th1 при тех же условиях имеет тенденцию к ослаблению. Слабые реакции Th1 могут быть связаны с прогрессированием каких-либо инфекций или с иными условиями, см. например, М.Clerici and G.M.Sheare, Immunol. Today 14:107-111, 1993; M.Clerici and G.M.Sheare, Immunol. Today 15:575-581, 1994. В изобретении предложены составы и композиции, полезные для усиления иммунных реакций Th1.

Композиции, составы или способы согласно изобретению выполняют одну или несколько из следующих задач.

Одной из задач настоящего изобретения является получение новых стероидных соединений или их аналогов, пригодных для терапевтических и иных применений, в частности в качестве иммунных модуляторов. Кроме того, в задачи изобретения входит получение полугидратных соединений BrEA (BrEA₂·H₂O), которые содержат полугидрат BrEA, а также способы его получения и применения. Следующей задачей изобретения является получение жидких композиций и составов, которые содержат соединения формулы 1 и включают воду в количестве 3% (по объему) или менее. Еще одной задачей изобретения является получение композиций, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения фармацевтических составов для лечения человека и животных и которые содержат одно или несколько соединений формулы 1. Следующей задачей изобретения является создание способов прерывистого дозирования для введения субъекту соединения формулы 1 с целью усиления иммунных реакций Тh1. Следующей задачей является создание способов модулирования врожденного иммунитета или усиления иммунных реакций Th1 у субъекта путем введения указанному субъекту одного или нескольких соединений формулы 1, в частности BrEA. Следующие задачи включают создание способов замедления репликации патогена, например вируса, у субъекта путем введения указанному субъекту одного или нескольких соединений формулы 1, в частности BrEA. В задачи изобретения входит также получение соединений формулы 1 или составов, полезных для уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов патологического состояния, связанного с иммунной депрессией или с дефицитом иммунных реакций Th1. Кроме того, задачами изобретения являются способы получения и применения композиций и составов, содержащих одно или несколько соединений формулы 1.

На фиг. 1 показан полученный способом USP инфракрасный спектр с преобразованием Фурье (FTIR) <197> полугидрата BrEA, который приготовили путем осаждения BrEA из этанола и воды. На фиг. 2 показан полученный способом USP спектр FTIR <197> безводного BrEA, который приготовили путем осаждения BrEA из безводного метанола. На фиг. 3 показана эндотермическая кривая DSC полугидрата BrEA, который получили путем осаждения BrEA из этанола и воды. На фиг. 4 показана эндотермическая кривая DSC безводного BrEA, который получили путем осаждения BrEA из безводного метанола. На фиг. 5 показан спектр рентгеноскопической дифракции на порошке (XRD) полугидрата BrEA, который получили путем осаждения BrEA из этанола и воды. На фиг.6 изображен спектр FTIR, полученный способом USP <197> полугидрата BrEA, который приготовили путем осаждения BrEA из ацетона и воды.

Согласно настоящему изобретению в соответствии с его задачами предложен полугидрат BrEA

который может отличаться различными физическими свойствами, в частности точкой плавления, поглощением в инфракрасной области спектра или спектром рентгеновской дифракции на порошке.

Соответствующие варианты реализации включают полугидрат BrEA и один или несколько наполнителей, пригодных для применения в фармацевтических препаратах для лечения человека или животных. Еще один вариант реализации изобретения представляет собой способ получения полугидрата BrEA, включающий осаждение BrEA из раствора, содержащего этанол и воду.

Варианты изобретения включают композицию, содержащую соединение формулы 1

и один или несколько неводных жидких наполнителей, при этом состав содержит воду в количестве менее 3% по объему, где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R¹⁰ независимо представляют собой -Н, -OR^PR, -SR^PR, -N(R^PR)₂, -O-Si-(R¹³)₃, -CN, -NO₂, сложный эфир, сложный тиоэфир, сложный фосфоэфир, сложный фосфотиоэфир, сложный фосфоноэфир, сложный фосфинэфир, сложный сульфитный эфир, сложный сульфатный эфир, амид, аминокислоту, пептид, простой эфир, простой тиоэфир, ацильную группу, тиоацильную группу, карбонат, карбамат, тиоацеталь, галоген, алкильную группу с возможным замещением, алкенильную группу с возможным замещением, алкинильную группу с возможным замещением, арильную группу с возможным замещением, гетероарильную группу с возможным замещением, моносахарид с возможным замещением, олигосахарид с возможным замещением, нуклеозид, нуклеотид, олигонуклеотид, полимер или один или несколько радикалов из группы R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁰, R¹⁵, R¹⁷ и R¹⁸ представляет собой =O или =S, а атом водорода, который соединен с тем же атомом углерода, отсутствует, или

R³ и оба R⁴ вместе представляют собой структуру формулы D

R⁷ представляет собой -CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-CHR¹⁰-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-O-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-S-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-NR^PR-CHR¹⁰-, -O-, -O-CHR¹⁰-, -S-, -S-CHR¹⁰-, -NR^PR- или -NR^PR-CHR¹⁰-;

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой -CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-CHR¹⁰-, -О-, -О-CHR¹⁰-, -S-, -S-CHR¹⁰-, -NR^PR- или -NR^PR-CHR¹⁰-, либо R⁸ или R⁹ независимо отсутствуют, выходя из 5-членного кольца,

R¹³ - независимо представляет собой алкил C_1-6,

R¹⁶ - независимо представляет собой -СН₂-, -О-, -S- или -NH-,

D - гетероцикл или 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое содержит насыщенные атомы углерода, при этом 1, 2 или 3 атома углерода кольца в 4-, 5-, 6- или 7-членном кольце могут быть независимо замещены -О-, -S- или NR^PR-, или 1, 2 или 3 атома гетероцикла или 1 или 2 атома углерода кольца в 4-, 5-, 6- или 7-членном кольце замещены -OR^PR-, -SR^PR-, -N(R^PR)₂, -O-Si-(R¹³)₃, -CN, -NO₂, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, сложным фосфоэфиром, сложным фосфотиоэфиром, сложным фосфоноэфиром, сложным фосфинэфиром, сложным сульфитным эфиром, сложным сульфатным эфиром, амидом, аминокислотой, пептидом, простым эфиром, простым тиоэфиром, ацильной группой, тиоацильной группой, карбонатом, карбаматом, тиоацеталем, галогеном, алкильной группой с возможным замещением, алкенильной группой с возможным замещением, алкинильной группой с возможным замещением, арильной группой с возможным замещением, гетероарильной группой с возможным замещением, моносахаридом с возможным замещением, олигосахаридом с возможным замещением, нуклеозидом, нуклеотидом, олигонуклеотидом или полимером или

один или несколько атомов углерода в кольце замещены =O или =S,

или D содержит два 5- или 6-членных кольца, при этом кольца слиты или соединены 1 или 2 связями.

Другие варианты реализации изобретения включают получение соединения формулы 1, в котором два или три радикала из R⁷, R⁸ и R⁹ независимо не являются -CHR¹⁰-, при этом соединение возможно входит в состав композиции, которая содержит один или несколько наполнителей, пригодных для применения в качестве фармацевтического средства для человека или животного.

Варианты реализации изобретения включают также соединение формулы 1

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R¹⁰ независимо представляют собой -Н, -OR^PR, -(R^PR)₂, -O-Si-(R¹³)₃, -CN, -NO₂, сложный эфир, сложный тиоэфир, сложный фосфоэфир, сложный фосфотиоэфир, сложный фосфоноэфир, сложный фосфинэфир, сложный сульфитный эфир, сложный сульфатный эфир, амид, аминокислоту, пептид, простой эфир, простой тиоэфир, ациловую группу, тиоациловую группу, карбонат, карбамат, тиоацеталь, галоген, алкильную группу с возможным замещением, алкенильную группу с возможным замещением, алкинильную группу с возможным замещением, арильную группу с возможным замещением, гетероарильную группу с возможным замещением, моносахарид с возможным замещением, олигосахарид с возможным замещением, нуклеозид, нуклеотид, олигонуклеотид, полимер или

один, два или более радикалов из группы R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R¹⁰ независимо представляют собой =O или =S, а атом водорода, который соединен с тем же атомом углерода, отсутствует, или

R³ и R⁴ вместе представляют собой структуру формулы D

R¹³ - независимо представляет собой алкил C_1-6,

один или несколько атомов углерода в кольце замещены =O или =S,

или D содержит два 5- или 6-членных кольца, при этом кольца слиты или соединены 1 или 2 связями, а один, два или три радикала из группы, включающей R⁷ R⁸ и R⁹, не являются -CHR¹⁰-.

Другие варианты реализации изобретения включают способ увеличения экспрессии одного или нескольких цитокинов или интерлейкинов, которые усиливают иммунную реакцию Тh1 у субъекта, или уменьшения экспрессии одного или нескольких цитокинов или интерлейкинов, которые усиливают иммунную реакцию Th2 у субъекта, при этом указанный способ включает введение субъекту эффективной дозы композиции по п.32 формулы изобретения, что обеспечивает усиление иммунной реакции Тh1 или ослабление нежелательной иммунной реакции Th2 у субъекта.

Варианты реализации изобретения включают жидкие составы, которые содержат соединение с формулой 1, один или несколько наполнителей и менее 3% воды, при этом возможно хранение состава в контейнерах, которые исключают попадание воды.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой способ, который включает периодическое введение соединения с формулой 1 субъекту, имеющему патологическое состояние, в частности вирусную или паразитную инфекцию.

И еще один вариант реализации изобретения - способ модулирования врожденного иммунитета субъекта, иммунных реакций Тh1 или иммунных реакций Th2 путем введения указанному субъекту соединения формулы 1.

Другие варианты реализации изобретения представлены в описании, включая прилагаемый список вариантов реализации и формулу изобретения.

Определения. Если иного не указано или не подразумевается контекстом, следующие термины, употребляемые в данном описании, имеют значения, соответствующие приведенным здесь определениям.

"Состав согласно изобретению" или "состав" означает композицию согласно изобретению, которую можно парентерально вводить человеку или животному без дополнительных манипуляций, способных изменять присутствующие ингредиенты или их соотношение. Указанные составы пригодны для использования в медицине или ветеринарии.

"Композиция согласно изобретению" - композиция, которую можно использовать в качестве промежуточного продукта для получения составов согласно изобретению, т.е. для получения состава требуется изменение ингредиентов или их соотношения. Таким образом, композиции согласно изобретению включают такие композиции, которые требуют дополнительной обработки для получения из них состава, например смешивания или добавления желаемого количества определенного ингредиента.

"Наполнитель" означает компонент или ингредиент, приемлемый с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиций или составов согласно изобретению и не представляющий опасности для пациента или животного, которому должен быть введен указанный состав. Используемый здесь термин "наполнители" включает такие жидкости, как бензилбензоат, хлопковое масло, N,N-диметилацетамид, спирт С_2-12 (например, этанол), глицерин, арахисовое масло, полиэтиленгликоль (PEG), витамин Е, маковое масло, пропиленгликоль, сафлоровое масло, кунжутовое масло, соевое масло и растительное масло. Наполнители, используемые в данном изобретении могут исключать хлороформ, диоксан, растительное масло, DMSO (диметилсульфоксид) или любые их сочетания. Наполнители содержат один или несколько компонентов, которые обычно используют для фармацевтических составов, например присадки, связующие, агенты, вызывающие дезинтеграцию и смазки.

"Субъект" означает человека или животное. Животное обычно относится к позвоночным, например приматы, грызуны, домашние и дикие животные. Приматы включают шимпанзе, cynomologous обезьян, паукообразных обезьян и макак, например Rhesus. Грызуны включают мышей, крыс, сурков, хорьков, кроликов и хомяков. Домашние и дикие животные включают коров, лошадей, свиней, оленей, бизонов, буйволов, семейство кошачьих, например домашнюю кошку, семейство псовых, например собаку, птиц, например цыпленка, эму, страуса, и рыб, например форель, сома и лосося. Субъект включает все подвиды указанных выше видов, например все из вышеуказанных, но за исключением одной или нескольких групп или видов, в частности человек, приматы или грызуны.

Выражения, которые относятся к "соединениям с формулой 1" или "соединению формулы 1" означают композиции или составы, в которых присутствуют одно или несколько соединений формулы 1, типично 1, 2, 3 или 4, обычно 1.

Используемый термин "алкил" означает связанные нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода, т.е. линейные, разветвленные или циклические цепи. Количество атомов углерода в алкильной группе или радикале составляет от 1 до примерно 20, если не указано иного, например, алкил C_1-8означает алкильную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, 1-пропил (n-пропил), 2-пропил (i-пропил), -СН(СН₃)₂, 1-бутил (n-бутил), 2-метил-1-пропил (i-бутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (s-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (t-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (n-пентил), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил, 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-CH(CH₂CH₃)(СН₂CH₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃), циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

"Алкенил" означает нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода, связанные одной или несколькими двойными связями (например, -СН=СН-), типично 1, 2 или 3, обычно 1 или 2. Количество атомов углерода в алкенильной группе или радикале составляет от 2 до примерно 20, если не указано иного, например, алкенил C_1-8 означает алкенильную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода.

"Алкинил" означает нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода связанные одной или несколькими тройными связями (например, -С≡С-), типично 1, 2 или 3, обычно 1. Количество атомов углерода в алкинильной группе или радикале составляет от 2 до примерно 20, если не указано иного, например, алкинил С_1-8 означает алкинильную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода.

"Арил" означает фенил или нафтил.

"Замещенный алкил", "замещенный алкенил", "замещенный алкинил" означают алкильную, алкенильную или алкинильную группу, которая содержит один или несколько заместителей, соединенных с атомом водорода или заместителей, которые прерывают цепь атомов углерода. Заместители включают простые эфиры (-O-), кетоны (-С(О)-), -OR^PR, -C(O)OR^PR -C(O)O-, -C(S)OR^PR, -C(S)O-, -OC(O)-, -C(O)H, -OCH₂-, -ОСН₂СН₂-, -ОСН₂O-, -ОСН₂СН₂O-, -NR^PR-, -N(R^PR)₂, -NHR^PR, -NHC(O)-, -CH₂- NR^PR-, -CH₂-NHR^PR, -CH₂-NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NHR^PR, -OC(O)NR^PR-, -OC(O)NHR^PR, -NR^PRC(O)NR^PR-, -NR^PRC(O)NHR^PR, -NR^PRCH₂-, -NR^PRCH₂CH₂-, -S-, -SR^PR, -S(O)-, -S(O)(O)-, -S(O)OR^PR, -S(O)H, -CN, -NO₂, галоген и сочетания этих групп, где R^PR независимо являются водородом, защитной группой или оба R^PR вместе являются защитной группой. Если присутствует несколько заместителей, то их выбирают независимо один от другого. Алкенильную и алкинильную группы, которые содержат один или несколько заместителей, обычно замещают в позиции атома углерода, который входит в одну или несколько метиленовых групп, удаленных из двойной связи, например отделенных по меньшей мере одной, двумя или несколькими группами -СН₂-.

"Гетероцикл" или "гетероциклический" включают в качестве примера без ограничения гетероциклы, описанные Paquette, Leo A: "Principle of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A.Benjamin, New York, 1968), в частности, Chapters 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности, Volumes 13, 14, 16, 19 и 28, и J. Am. Chem. Soc. 1960, 82:5566.

Примеры гетероциклов включают, в частности и без ограничения, пиридил, тиазолин, тетрагидротиофенил, окисленный серный тетрагидротиофенил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадизинил, 2Н,6Н-1,5,2дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1H-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтигиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензиоксазолил, оксидолил, бензоксазолинил и изатиноил.

В качестве примера и без ограничения, связанные с углеродом гетероциклы присоединены в позиции 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в позиции 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в позиции 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в позиции 2, 3, 5 или 6 пиразина, в позиции 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрафурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в позиции 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в позиции 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в позиции 2 или 3 азиридина, в позиции 2, 3 или 4 азетидина, в позиции 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в позиции 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Еще более типично гетероциклы, соединенные с углеродом, включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.

В качестве примера и без ограничения, связанные с азотом гетероциклы присоединены в позиции 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, в позиции 2 изоиндола или изоиндолина, в позиции 4 морфолина и в позиции 9 карбазола или β-карболина.

Связанные с азотом гетероциклы типично включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.

"Гетероарил" означает одно ароматическое кольцо либо два или несколько слитых ароматических колец, при этом указанные кольцо или сопряженные кольца содержат 1, 2, 3 или более гетероатомов, обычно кислород (-O-), азот (-NX-) или серу, где Х означает -Н, защитную группу или алкил C_1-6, обычно -Н. Соответствующие примеры описаны для гетероцикла.

Термин "спирт", используемый в данном описании обычно в контексте наполнителей, означает спирт, который содержит алкильную группу С_2-12, замещенную в позиции атома водорода одной гидроксильной группой. Спирты включают этанол, н-пропанол, и-пропанол, н-бутанол, и-бутанол, с-бутанол, т-бутанол, н-пентанол, и-пентанол, н-гексанол, циклогексанол, н-гептанол, н-октанол, н-нонанол и н-деканол. Цепь атомов углерода в спиртах может быть прямой, разветвленной или циклической. Спирт включает все подгруппы из указанных выше, например спирты С_2-4 (спирты, содержащие 2, 3 или 4 атома углерода).

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

"Защитная группа" означает группу, которая предотвращает участие связанного с ней атома в нежелательных реакциях. Так, например, для -OR^PR R^PR может быть водородом или защитная группа для атома кислорода может быть гидроксилом, в то время как для -C(O)-OR^PR R^PR может быть водородом или карбоксильной защитной группой, для -SR^PR R^PR может быть водородом или, например, защитной группой для серы в тиолах, а для -NHR^PR или -N(R^PR)_2- может быть водородом или защитной группой для атома азота в первичных или вторичных аминах. Гидроксил, амин и другие реактивные группы содержатся в соединениях с формулой 1, например в R¹или R². Эти группы могут потребовать защиты от реакций, которые происходят в какой-либо части молекулы. Защитные группы для атомов кислорода, серы или азота обычно используют для предотвращения нежелательных реакций с электрофильными соединениями, в частности ацилирования, применяемого, например, в химии стероидов.

"Сложный эфир" означает группу, которая содержит структуру -С(O)-O-. Обычно используемые здесь сложные эфиры включают органическую группу, содержащую примерно 1-50 атомов углерода (например, около 2-20 атомов углерода) и от 0 до примерно 10 независимо выбранных гетероатомов (например, О, S, N, P, Si), при этом органическая группа соединяется со стероидным ядром, имеющим формулу 1, например, в R¹ или R², посредством структуры -С(O)-O-, например, органическая группа-С(O)-O-стероид или органическая группа-O-С(O)-стероид. Органическая группа обычно включает одну или несколько органических групп, описанных выше, например алкильные группы C_1-20, алкенильные группы С_2-20, алкинильные группы С_2-20, арильные группы, гетероциклы С_2-9 или замещенные производные каких-либо из них, содержащие, например, 1, 2, 3, 4 или более заместителей, при этом каждый заместитель выбирают независимо. Типичные заместители атомов водорода или углерода в этих органических группах содержат 1, 2, 3, 4 или несколько, обычно 1, 2 или 3, -О-, -S-, -NR^PR - (включая -NH-), -С(O), =O, =S, -N(R^PR)₂ (включая -NH₂), -C(O)OR^PR (включая -C(O)OH), -OC(O)R^PR (включая -О-С(О)-Н), -OR^PR (включая -ОН), -SR^PR (включая -SH), NO₂, -CN, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -O-А8, -S-A8, -С(O)-А8, -ОС(O)-А8, -С(O)O-А8, =N-, -N=, =N-OH, -OPO₃(R^PR)₂, -OSO₃Н₂ или галогенные группы или атомы, где каждый R^PR представляет собой -Н, независимо выбранную защитную группу или оба R^PR вместе содержат защитную группу, а А8 представляет собой алкил С_1-8, алкенил С_2-8, алкинил C_2-8, алкил-арил С_1-4 (например, бензил), арил (например, фенил) или алкил С_0-4-гетероцикл С_2-9. Заместителей выбирают независимо. Органическая группа включает соединения, определенные как переменные R₄. Органические группы исключают заведомо неустойчивые группы, например, -O-O-, за исключением тех случаев, когда такие неустойчивые группы являются переходными группами, которые можно использовать для получения соединения с достаточной химической устойчивостью для применения с одной или несколькими описанными здесь целями. Перечисленные выше заместители являются типичными заместителями, которые можно использовать для замещения одного или нескольких атомов углерода, например, -О- или -С(O)- или одного или нескольких атомов водорода, например галоген, -NH₂ или -ОН.

"Сложный тиоэфир" означает группу, которая содержит структуру -C(S)-O-. Обычно используемые здесь сложные тиоэфиры включают органическую группу, содержащую примерно 1-50 атомов углерода (например, около 2-20 атомов углерода) и от 0 до примерно 10 гетероатомов (например, О, S, N, P, Si), при этом органическая группа соединяется со стероидным ядром, имеющим формулу 1, в R², посредством структуры -C(S)-O-, например, органическая группа-С(S)-O-стероид или органическая группа-O-С(S)-стероид. Органическая группа является такой же, как описано выше для сложных эфиров.

"Тиоацеталь" означает группу, которая содержит структуру -C(O)-S-. Обычно используемые здесь тиоацетали включают органическую группу, содержащую примерно 1-50 атомов углерода (например, около 2-20 атомов углерода) и от 0 до примерно 10 гетероатомов (например, О, S, N, P, Si), при этом органическая группа соединяется со стероидным ядром, имеющим формулу 1, в R², посредством структуры -C(O)-S-, например органическая группа-С(O)-S-стероид или органическая группа-O-С(S)-стероид. Органическая группа является такой же, как описано выше для сложных эфиров.

"Сложный фосфоэфир" или "сложный фосфатный эфир" означает группу, которая содержит структуру -O-P(OR^PR)(O)-O-, где R^PR - водород (-Н), защитная группа или органическая группа, как описано для сложных эфиров. Обычно используемые здесь фосфоэфиры содержат атом водорода, защитную группу или органическую группу, включающую примерно 1-50 атомов углерода (например, около 2-20 атомов углерода) и от 0 до примерно 10 гетероатомов (например, О, S, N, P, Si), соединеных со стероидным ядром, имеющим формулу 1, в R¹-R⁶, R¹⁰, R¹⁵, R¹⁷ или R¹⁸, посредством структуры -O-Р(O)(O)-O-, например, органическая группа-O-Р(O)(O)-O-стероид. Органическая группа является такой же, как описано выше для сложных эфиров.

"Сложный фосфотиоэфир" означает группу, которая содержит структуру -O-P(SR^PR)(O)-O-, где R^PR - водород (-Н), защитная группа или органическая группа, как описано для сложных эфиров. Обычно используемые здесь сложные фосфотиоэфиры содержат атом водорода, защитную группу или органическую группу, включающую примерно 1-50 атомов углерода (например, около 2-20 атомов углерода) и от 0 до примерно 10 гетероатомов (например, О, S, N, P, Si), соединенных со стероидным ядром, имеющим формулу 1, в R¹-R⁶, R¹⁰, R¹⁵, R¹⁷ или R¹⁸, посредством структуры -O-Р(O)(O)-O-, например органическая группа-O-P(SH)-O-стероид. Органическая группа является такой же, как описано выше для сложных эфиров.

"Сложный фосфоноэфир" означает группу, которая содержит структуру -P(OR^PR)(O)-O-, где R^PR - водород (-Н), защитная группа или органическая группа, как описано для сложных эфиров. Обычно используемые здесь сложные фосфоноэфиры содержат атом водорода, защитную группу или органическую группу, включающую примерно 1-50 атомов углерода (например, около 2-20 атомов углерода) и от 0 до примерно 10 гетероатомов (например, О, S, N, P, Si), соединенных со стероидным ядром, имеющим формулу 1, в R¹-R⁶, R¹⁰, R¹⁵, R¹⁷ или R¹⁸, посредством структуры -P(OR^PR)(O)-O-, т.е., органическая группа-P(OR^PR)(О)-О-стероид или стероид-P(OR^PR)(O)-O-органическая группа. Органическая группа является такой же, как описано выше для сложных эфиров.

"Сложный фосфиноэфир" означает группу, которая содержит структуру -P(OR^PR)-O-, где R^PR - водород (-Н), защитная группа или органическая группа, как описано для сложных эфиров. Обычно используемые здесь сложные фосфоноэфиры содержат атом водорода, защитную группу или органическую группу, включающую примерно 1-50 атомов углерода (например, около 2-20 атомов углерода) и от 0 до примерно 10 гетероатомов (например, О, S, N, P, Si), соединенных со стероидным ядром, имеющим формулу 1, в R¹-R⁶, R¹⁰, R¹⁵, R¹⁷ или R¹⁸, посредством структуры -P(OR^PR)-O-, т.е. органическая группа-Р(OR^PR)-О-стероид или стероид -P(OR^PR)-O- органическая группа. Органическая группа является такой же, как описано выше для сложных эфиров.

"Сложный сульфатный эфир" означает группу, которая содержит структуру -O-S-(O)(O)-O-. Обычно используемые здесь сложные сульфатные эфиры содержат атом водорода, защитную группу или органическую группу, включающую примерно 1-50 атомов углерода (например, около 2-20 атомов углерода) и от 0 до примерно 10 гетероатомов (например, О, S, N, P, Si), соединенных со стероидным ядром, имеющим

Полугидрат 16 альфа-бромо-3 бета-гидрокси-5 альфа-андростан-17-он, способ его получения, фармацевтические композиции, применение соединений

Патент 2295534