Энтерально вводимая добавка для парентерального питания или частичного энтерального/орального питания в случае критических больных, хронических больных и больных с недостаточным питанием

Энтерально вводимая добавка для парентерального питания или частичного энтерального/орального питания в случае критических больных, хронических больных и больных с недостаточным питанием

Реферат

Настоящее изобретение относится к энтерально вводимому или применяемому в случае критических больных (больные в состоянии кризиса болезни, требующие интенсивной терапии, или оперативные больные), хронических больных или больных с неполноценным питанием, дополнительно к парентеральному или недостаточному оральному питанию, дополнительному питанию (в дальнейшем называемому как добавка), с помощью которого тяжелые нарушения кишечного барьера можно либо предотвращать, либо лечить после их возникновения.

Кишечный барьер согласно изобретению охватывает не только эпителиальные слои интестинальной слизистой оболочки, но и также микрофлору, перистальтику, продуцирование слизи, а также региональную иммунную защиту в качестве компонента "хорошо ассоциированной лимфоидной ткани" (GALT). Кишечный барьер вместе с тем представляет собой первую разделительную линию в отношении угрожающего проникновения патогенных микроорганизмов и токсинов, в дальнейшем называемого транслокацией. Значение "ухода" за ним уже было показано в связи с ранней кишечной диетотерапией критического больного.

Угрожающие жизни нарушения функций других органов, как, в особенности, сердца, легких и почек, в настоящее время можно компенсировать путем замены органа или за счет других терапевтических вмешательств. Для кишечника это неприемлемо. "Кишечник" с его жизненно важными барьерными функциями в случае вышеуказанных групп пациентов часто становится самым критическим органом.

В качестве критических больных или самых тяжелых больных согласно изобретению рассматривают пациентов с картинами болезней, которые появляются, например, при тяжелых инфекциях и травмах, множественных травмах, острых лучевых поражениях, тяжелых ожогах, также в случае обширных операций, которые протекают с нарушениями витальных функций, как, например, дыхание, стабильность гемодинамики или элиминационные функции. В качестве хронических больных согласно изобретению рассматривают пациентов с доброкачественными или злокачественными хроническими изнуряющими картинами болезней, которые протекают без опасности для витальных функций. Также эти пациенты из-за неудовлетворительного переваривания и ассимиляции часто только в недостаточной степени получают обычное энтеральное/оральное питание, как, например, при хронических воспалительных заболеваниях кишечника с угнетенной иммунной системой (болезнь Крона или неспецифический язвенный колит) или, например, в случае онкологических больных. В качестве больных с неполноценным питанием согласно изобретению рассматривают пациентов, которые по самым различным причинам сами не могут в достаточной мере воспринимать пищу, как, например, гериатрические пациенты с неполноценным питанием. При начальном уходе за тяжело травматизированными пациентами достигнуты большие успехи. Об этом впечатляюще свидетельствует снижение ранней смертности этих пациентов. Поздняя смертность тяжело травматизированных критических больных, однако, сохраняется вследствие высокой частоты новых случаев заболевания сепсисом и отказа в функционировании многочисленных органов (MOV). Разрыв целостности интестинального кишечного барьера желудочно-кишечного тракта признан как существенное место проникновения возбудителей болезней и токсинов. После "транслокации" живых бактерий, а также токсинов через стенку кишки в портальное кровообращение последовательно происходит их проникновение также в другие органы, как печень и легкие. В особенности купферовы клетки ретикулоэндотелиальной системы печени, а также альвеолярные макрофаги легких участвуют в медиировании возникающего затем ответа на стресс. Они известны как места продуцирования способствующих воспалению медиаторов, как, например, интерлейкины Il-1, Il-2, фактор некроза опухоли TNF-α и простагландин Е₂. Эти медиаторы являются причиной и модуляторами клинически "внушительной" генерализованной воспалительной реакции, которую в дальнейшем называют как "синдром ответа на системное воспаление" (SIRS). Очень упрощенно обобщены представления о системном воспалении висцерального происхождения по основному принципу "кишечник в качестве стартера" и "печень в качестве мотора" в отношении отказа в функционировании многочисленных органов.

Согласно новым научным выводам, диетотерапевтические факторы, как, например, состояния неполноценного питания или отсутствующее энтеральное питание, оказывают влияние как способствующие на возникновение бактериальных транслокационных феноменов. Это в особенности относится к критическому больному, который за счет интестинальной рецидивирующей гипоперфузии и последовательного образования свободных радикалов во время реперфузии подвергается высокому риску нарушения интестинального кишечного барьера. В возрастающей мере становится ясным, что кишечные "мероприятия" в отношении питания могут вносить важный вклад в сохранение структуры и функции интестинальной слизистой оболочки. Сверх того, имеется бесспорное указание на то, что за счет кишечного ввода субстрата можно сводить к минимуму опасности бактериальной транслокации, а также возникающих вследствие нее системных инфекций. Возможные преимущества раннего энтерального питания критического больного теперь можно обобщить согласно следующим 4 пунктам:

1) раннее энтеральное питание критического больного способствует защите интестинального барьера, а также его регенерации после предшествующей травмы слизистой оболочки (например, висцеральная гипоперфузия) и уменьшает частоту новых случаев инфекций, а также дисфункций органов на основании редуцированного интестинального транслокационного события;

2) начатое в часы после травмы минимальное энтеральное питание приводит к уменьшенному высвобождению стрессовых гормонов и медиаторов и вместе с тем к уменьшенному ответу на стресс, который последовательно сказывается в меньшем потреблении энергии и уменьшенном катаболизме пациента;

3) следствием выбора физиологического энтерального введения, который включает в себя висцеральный "эффект начального прохождения", является улучшение утилизации субстрата и

4) повышение приемлемости субстрата. Возрастание степени утилизации субстрата выражается, наряду с более благоприятным гемостазом субстрата и улучшением висцерального синтеза протеинов, в конечном счете в оптимизации статуса питания. Улучшение приемлемости субстрата клинически обнаруживается в меньшей доле побочных действий. Это относится в особенности к висцеральным органам, как поджелудочная железа, печень, кишечник, и проявляется в меньшем росте параметра целостности, а также в лучше достигаемой интестинальной мощности резорбции. Далее, неоднократно наблюдали уменьшение инциденции желудочно-кишечных кровотечений.

Согласно сегодняшнему мнению питание критических больных не может быть ориентировано на полный обход интестинального тракта, пока кишечник может по меньшей мере еще частично выполнять свои функции. Это можно переносить также на хронических больных, в особенности с воспалительными заболеваниями кишечника.

Критические больные так же, как хронические больные с воспалительными заболеваниями кишечника, однако, часто проявляют только недостаточную желудочно-кишечную переносимость высоких объемов обычных кишечных питательных растворов. Это относится в особенности к удовлетворяющим потребности количествам энергоносителей и носителей азота (глюкоза, жир, аминокислоты). Необходимые для энтерального, удовлетворяющего потребности введения объемы традиционных питательных растворов составляют обычно 1,5-2 л для суточной дозы (кормление через зонд) и едва переносятся этими пациентами даже тогда, когда питательный раствор вводят еюнальным путем. Желудочное введение часто особенно проблематично вследствие нарушений эвакуаторной функции желудка.

Критические, как и хронические больные к тому же подлежат длительным тяжелым нагрузкам в отношении обмена веществ, постагрессивному синдрому, который при повышенной потребности в энергии покоя связан с катаболическим положением обмена веществ. Это приводит к повышенной потребности в выбранных макро- и микронутриентах, как, например, глутамин или определенные витамины и микроэлементы. Их дефицит связан с большими ограничениями функций иммунной системы и органов и обусловливает повышение заболеваемости и смертности.

Недостаточное обеспечение критических и хронических больных определенными питательными веществами для сохранения или восстановления кишечного барьера базируется, таким образом, на недостаточном возможном кишечном введении этих субстратов, с одной стороны, и повышенной потребности в них, с другой стороны. В случае пациентов с большой недостаточностью питания за счет дефицитов субстратов и последовательного нарушения интестинального кишечного барьера также можно приходить к транслокации, которая в случае этих пациентов также может приводить к системному воспалению, которое, правда, проявляется постепенно и менее выражено, чем у критических и хронических больных, однако, также может приводить к инфекционным осложнениям.

Вплоть до настоящего времени важные, защищающие кишечный барьер субстраты преобладающе вводят парентеральным путем. Этим путем, однако, нельзя достигать желательного профилактического и терапевтического влияния на кишечный барьер.

Энтерально вводимые субстраты уже описаны. Так, в заявке на Европейский патент ЕР-А-875155 описывается пери-оперативный напиток, который наряду с углеводами содержит глутамин или предшественник глутамина. Из заявки WO-A-98/41216 известна композиция для предотвращения гепатитного стеатоза, которая наряду с комплексообразователем для желчных кислот может содержать иммунонутриент.

Из заявки WO-A-92/09277 известна орально или парентерально вводимая композиция, которая наряду со свободным L-глутамином содержит по меньшей мере одно производное L-глутамина и, в случае необходимости, по меньшей мере один предшественник L-глутамина.

Задачей настоящего изобретения является получение энтерально вводимой или применяемой критическому и хроническому больному или пациенту с неполноценным питанием, дополнительно к частичному или полному парентеральному питанию или дополнительно к недостаточному энтеральному/оральному питанию, добавки для сохранения или восстановления функции кишечного барьера. Другая задача заключается в получении приспособленной к актуальной стрессовой ситуации системы питания из парентерального и энтерального питания. С ее помощью в случае критических, как и хронических больных и пациентов с неполноценным питанием можно достигать противодействия угрожающему "отказу в функционировании кишечника", снижения частоты новых случаев инфекций и состояний отказа в функционировании органов, уменьшения смертности и сведения к минимуму промежутка времени, в течение которого требуется парентеральное питание.

Поставленные задачи решаются получением энтерально вводимой, дополнительно к частичному или полному парентеральному питанию или дополнительно к недостаточному энтеральному/оральному питанию, добавки, которые кондиционированы так, что а) энтерально вводимые субстраты с защитным и/или терапевтическим воздействием на интестинальный кишечный барьер отделены от количественно необходимого для обеспечения калорийности и потребности в белке подвода субстрата; b) обеспечен "люминальный" (кишечный) необходимый ассортимент защитных и/или терапевтических субстратов; с) обеспечены защитные и/или терапевтические дозировки и d) защитные и/или терапевтические субстраты вводят в "комбинации", то есть в определенном количественном соотношении, так как их оптимальное действие связано с одновременной адекватной доступностью всех отдельных субстратов.

В частности, поставленные задачи решаются благодаря тому, что к энтерально вводимой, в расчете на суточную дозу, добавке добавляют в комбинации а) глутамин и/или предшественник глутамина в количестве от 15 г до 70 г, b) по меньшей мере два представителя из группы действующих в качестве антиоксидантов веществ и с) жирные кислоты с короткой цепью и/или предшественники жирных кислот с короткой цепью, в особенности трибутирин, в количестве от 0,5 г до 10 г, в случае необходимости, вместе с другими, ориентирующимися на соответствующую картину болезни, иммунонутриентами и/или фармаконутриентами.

Под термином "предшественник глутамина" понимают соединения, содержащие глутамин, который высвобождается за счет метаболических активностей. Примерами предшественников глутамина являются производные глутамина, как сложные эфиры, амиды, N-алкилированный глутамин, соли или кето-предшественники глутамина, как α-кетоглутарат, а также содержащие глутамин пептиды с короткой цепью, как от дипептидов до декапептидов, предпочтительно трипептиды, и в высшей степени предпочтительно дипептиды. Примерами трипептидов являются Х-Gln-X', X-X'-Gln и X-Gln-Gln, причем Х и X' означают встречающиеся в природе аминокислоты.

Предпочтительными являются трипептиды Ala-Gln-Ala, Ala-Ala-Gln, Ala-Gln-Gln, Gly-Gln-Gly, Gly-Gly-Gln, Gly-Gln-Gln, Ala-Gln-Gly, Gly-Gln-Ala, Ala-Gly-Gln и Gly-Ala-Gln.

Примерами дипептидов являются X-Gln, причем Х означает встречающиеся в природе аминокислоты. Предпочтительными дипептидами являются Ala-Gln и Gly-Gln.

Количественные данные в случае предшественников глутамина относятся к доле глутамина в этих предшественниках.

Под термином "жирные кислоты с короткой цепью" нужно понимать карбоновые кислоты с количеством атомов углерода от двух до пяти, предпочтительно от двух до четырех. Примерами их являются уксусная кислота, пропионовая кислота, α-метилпропионовая кислота, пентановая (валериановая) кислота и в особенности масляная кислота. Под термином "предшественник жирных кислот с короткой цепью" понимают соединения, содержащие жирные кислоты с короткой цепью, которые высвобождаются за счет метаболических активностей. Примерами их являются соли или эфиры жирных кислот с короткой цепью. Сложные эфиры могут быть получены при использовании одно- или многоатомных спиртов. Примерами сложных эфиров являются сложные метиловые или этиловые эфиры, фосфолипиды или в особенности сложные эфиры глицерина. Сложные эфиры многоатомных спиртов могут содержать, наряду с жирными кислотами с короткой цепью, также жирные кислоты с цепью средней длины или с длинной цепью. В случае сложных эфиров многоатомных спиртов с различными жирными кислотами все кислотные части предпочтительно производятся от жирных кислот с короткой цепью.

Предпочтительны глицериновые эфиры жирных кислот с короткой цепью, особенно предпочтителен трибутирин (=триэфир глицерина и масляной кислоты). Количественные данные в случае предшественников жирных кислот с короткой цепью относятся к доле жирных кислот с короткой цепью в этих предшественниках.

Под термином "иммуно-/фармаконутриенты" понимают компоненты питательных веществ, которые содержатся в суточном общем ассортименте питательных веществ для энтерального и, в случае необходимости, парентерального введения в более высоких концентрациях, чем это соответствует рекомендуемой суточной дозе согласно RDA (допуски рекомендуемой диеты). Эта концепция влияющего, дополнительно к парентеральному питанию или дополнительно к частичному оральному/ энтеральному питанию, непосредственно на слизистую оболочку кишечника и через воротную вену на печень питания с иммуно-/фармаконутриентами служит для компенсации локально провоцируемого стрессовой ситуацией падения концентрации субстратов и связанного с ним ограничения, соответственно, потерей жизненно важных метаболических функций, поддерживания, соответственно, предпочтительным образом регуляции иммунной системы и/или известных биохимических и/или физиологических процессов обмена веществ и обеспечения целостности интестинального кишечного барьера.

Под термином "суточная доза" нужно понимать вводимый для соответствующего случая применения объем предлагаемой согласно изобретению добавки. Типичные суточные дозы могут составлять вплоть до 2000 мл, предпочтительно находятся в области от 200 мл до 1000 мл и в высшей степени предпочтительно составляют 400-500 мл.

Предлагаемая согласно изобретению добавка пригодна, следовательно, для всех вышеуказанных групп пациентов, в случае которых нужно парентерально обеспечивать питание или можно его осуществлять только частично энтерально/орально, в качестве энтерально вводимого, или применяемого, дополнительного питания. С помощью предлагаемой согласно изобретению добавки теперь становится возможным решающее улучшение функций кишечного барьера и вместе с тем прогноз в отношении пациентов, поскольку он определяется функциями кишечного барьера. Прежняя практика раннего энтерального питания, или соответственно, энтерального минимального питания не могла обеспечить этот терапевтический эффект, так как она была направлена по существу на количественно надежный подвод калорий и белков. Лишь предлагаемая согласно изобретению добавка поставляет в необходимых концентрациях и количественных соотношениях субстраты, которые безотказно действуют в отношении сохранения структуры и функции быстро пролиферирующих тканей, как клетки слизистой оболочки или иммунокомпетентные клетки. Происходит высокодозированный энтеральный подвод нижеописанных субстратов в предлагаемой согласно изобретению добавке, которые имеют огромное значение для защиты или терапии кишечного барьера.

Согласно изобретению энтеральная добавка является низкокалорийной, между тем как служит в качестве основного источника для подвода энергоносителей и носителей азота, воды и электролитов, в особенности в начале искусственного питания критического больного (парентерального питания). Энтеральную добавку можно вводить растворенной в пригодном растворителе, предпочтительно в воде, либо орально, либо через вставленный в желудочно-кишечное пространство зонд, в суточной дозе, которая обычно не превышает 1 л. Предлагаемая согласно изобретению добавка, наряду с растворенными компонентами, может также содержать диспергированные, суспендированные и/или эмульгированные компоненты.

В начале лечения критического или хронического больного предпочтительно начинают с объема добавки 500 мл на суточную дозу. По мере постепенного улучшения общего состояния больного затем можно вводить в возрастающем количестве через кишечный путь введения также энергоносители и носители азота для обеспечения потребности в калориях и протеинах, а также воду и электролиты.

Состав субстрата согласно изобретению в соответствии с используемыми объемами является различным, причем ниже указывается различие между добавкой I (меньшие объемы, как 500 мл) и добавкой II (гораздо большие объемы, как 1000 мл).

ДОБАВКА I

Энтерально вводимая согласно изобретению добавка I, наряду с глутамином и/или предшественником глутамина и жирной кислотой с короткой цепью и/или ее предшественником, как трибутирин, в качестве незаменимых компонентов, включает еще по меньшей мере два, предпочтительно, однако, несколько, антиоксидантов, соответственно, антиоксидантно действующих питательных веществ, которыми могут быть, например, витамин С, витамин Е, S-аденозилметионин, цистеин, цистин, таурин, глутатион, селен, цинк, полифенолы и каротиноиды, предпочтительно β-каротин, которые вообще служат для сохранения интестинального кишечного барьера и в особенности используются синергическим образом для борьбы с образующимися по время окислительного стресса свободными радикалами.

Предлагаемая согласно изобретению энтеральная добавка благоприятно может включать еще вещества-предшественники для синтеза ДНК и РНК, предпочтительно в форме нуклеотидов. Сверх того, предлагаемая согласно изобретению добавка может включать еще образуемые микроорганизмами в нормальных условиях из балластных веществ, благоприятствующие метаболизму колоноцитов субстраты, как, например, одно или несколько веществ с кальцийантагонистическим действием, в особенности глицин.

Эта обогащенная глутамином добавка с антиоксидантами и жирными кислотами с короткой цепью и/или их предшественниками, как трибутирин, к которой предпочтительно добавлены еще нуклеотиды и/или глицин в концентрациях, находящихся в указанных пределах, предусмотрена для введения кишечным путем пациентам с неполноценным питанием, а также критическим или хроническим больным в начале лечения, дополнительно к полноценному парентеральному питанию или дополнительно к кишечному/оральному питанию. Вместо указанных веществ можно использовать также физиологически равнодействующие соединения, например α-кетоглутарат вместо глутамина.

Введение добавки пациенту можно осуществлять либо орально, либо через зонд. Растворенную предпочтительно в воде добавку предпочтительно порционируют на суточные дозы и в этом случае, например, в виде раствора объемом 500 мл помещают в мешок или бутылку. Однако также можно порционировать до объема, например, 250 мл, причем тогда в расчете на суточную дозу количественные данные относятся к объему 500 мл.

Так как в начале лечения критическому или хроническому больному, согласно изобретению, по возможности парентерально вводят необходимые для полноценного питания энергоносители и носители азота, потому что они непереносимы или едва переносимы энтеральным путем, энтерально вводимая в начале лечения добавка должна быть почти некалорийной, то есть общая калорийность не должна превышать 400 ккал в сутки. На этом основании предлагаемая согласно изобретению, предусмотренная в начале лечения критического или хронического больного энтеральная добавка должна быть обезжирена за исключением компонента с) и в качестве протеиновых компонентов должна содержать самое большее аминокислоты глутамин, глицин и, в случае необходимости, аланин (например, в дипептиде вместе с глутамином) и цистеин (в качестве антиоксиданта), и количество углеводов не должно превышать максимально 20 г на суточную дозу (предпочтительно в форме мальтодекстринов).

Примерами области применения добавки I являются: парентерально получающие питание пациенты без противопоказания для энтерального введения субстрата при одновременно высокой непереносимости по отношению к обычным энтеральным питательным растворам (например, при SIRS, сепсисе, высокодозированной катехоламинотерапии, отказе в функционировании многочисленных органов, ожогах); обширная абдоминальная хирургия; пациенты, которые перед диагностическими исследованиями и перед оперативными вмешательствами не должны оставаться натощак; воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит); воспаление слизистой оболочки, стоматит (после химиотерапии, лучевой терапии, трансплантаций костного мозга); синдром короткой кишки; острый панкреатит.

Изобретение относится также к применению комбинации вышеуказанных компонентов а)-с) для приготовления энтерально вводимой добавки для лечения вышеуказанных заболеваний.

ДОБАВКА II

После заметной наступившей стабилизации кишечной функции, когда допускаются большие объемы составляющей, например, 500 мл добавки I, часть парентерального полноценного питания можно вводить за счет адаптированной к этим задачам энтеральной добавки II. В этом случае к энтеральной добавке дополнительно к питательным веществам, которые уже содержатся в малообъемной начальной добавке (добавка I), в расчете на суточную дозу, могут быть добавлены вплоть до максимально 30 г протеина, в особенности в форме протеинового гидролизата из молочной сыворотки, и/или вплоть до максимально 45 г жира, в особенности в форме триглицеридов со средней длиной цепи (С₆-С₁₂) (МСТ) и незаменимых жирных кислот. Затем, наряду с возможным парентеральным частичным питанием, в случае пациента с неполноценным питанием и критического или хронического больного суточную дозу углеводов (предпочтительно в форме мальтодекстринов) в более объемной энтеральной добавке II можно повышать, например, вплоть до 115 г.

Сверх того, к энтерально вводимой дополнительно к парентеральному частичному питанию добавке II предпочтительно должен быть добавлен хром в количестве вплоть до максимально 1 мг, например, в виде трихлорида хрома.

Такого рода составленная добавка, вводимая пациенту с неполноценным питанием или критическому, соответственно, хроническому больному, наряду с возможным парентеральным частичным питанием или наряду с частичным энтеральным/оральным питанием, обычно на суточную дозу может занимать объем вплоть до 1000 мл и ее калорийность составляет тогда вплоть до 1000 ккал. Эта добавка затем может быть разделена на порции и помещена в мешок или бутылку в объемах 1000 мл, 500 мл и 250 мл, причем указанные для суточной дозы количественные данные относятся к объему 1000 мл.

Примерами области применения добавки II являются парентерально получающие питание пациенты без противопоказания для энтерального введения субстрата при менее выраженной непереносимости по отношению к обычным кишечным питательным растворам; неполноценное питание в случае хронических заболеваний кишечника, гериатрических пациентов, неврологических нарушений, воспаления слизистой оболочки/стоматита, опухолевой кахексии, профилактического предоперативного питания.

Изобретение относится также к применению вышеуказанных компонентов а)-с) для приготовления энтерально вводимой добавки для лечения вышеуказанных заболеваний.

Нижеследующие количественные данные для соответствующих определенных субстратов в предлагаемой согласно изобретению добавке, в расчете на суточную дозу, для пациента с неполноценным питанием, а также для критического или хронического больного относятся к сбалансированной смеси, причем можно компенсировать индуцированные катаболическими нагрузками потери и тем самым осуществлять терапию или устранять возникающие уже в начале заболевания состояния, связанные с дефицитом, еще до разрыва целостности интестинального кишечного барьера. К тому же обеспечивается возможность использования синергического действия предлагаемых в комбинации субстратов и возможность предотвращения возникающих, кроме того, в случае разового введения отдельных субстратов в крайне высокой дозировке небалансы с последовательным нарушением обмена веществ.

Глутамин для здоровых субъектов не является незаменимой аминокислотой и играет центральную роль в качестве промежуточной стадии в метаболизме азота. Глутамин служит в качестве донора азота при синтезе пуринов, пиримидинов, нуклеотидов, аминосахаров и глутатиона и представляет собой важнейший субстрат для образования аммиака в почках (регуляция кислотно-щелочного равновесия). Глутамин служит, далее, в качестве транспортирующего азот вещества между многочисленными тканями. Глутамин, наконец, является важнейшим поставщиком энергии для метаболизма клеток желудочно-кишечного тракта (энтероциты, колоноциты), а также для быстро пролиферирующих клеток, как таковые иммунной системы.

В случае критических больных, например пациентов после избирательной операции, после более обширных травм, ожогов, инфекций, однако, также в рамках панкреатита, возникают более активные катаболические и метаболические состояния - независимо от непосредственно преобладающего состояния в отношении питания - со значительным снижением концентрации глутамина в мышечных клетках. Далее, периферические накопители глутамина во время катаболической стрессовой ситуации или в случае хозяев-носителей опухоли разрушаются быстрее, причем аминокислота в качестве источника энергии предпочтительно направляется в кишечник, соответственно в опухоли. Ускоренное разрушение приводит затем там к обеднению глутамином, следствием чего является отсутствие глутамина в энтероцитах и иммуноцитах. Поэтому предложено рассматривать глутамин во время катаболических стрессовых ситуаций, как травма или сепсис, в качестве относительно незаменимой аминокислоты (см. заявку на Европейский патент ЕР-А-238553). Поэтому в случае лечения подвергнувшихся стрессу и с неполноценным питанием пациентов предпочтительно осуществлять люминальное (кишечное) питание кишечника глутамином для улучшения функции кишечного барьера и иммунного статуса. Концентрация глутамина при этом должна находиться в области 15-70 г, предпочтительно 20-50 г, в особенности 20-45 г, на суточную дозу. Если раствор добавки готовят незадолго до его намеченного введения, глутамин можно добавлять в свободной форме или в виде ди- или трипептида с Ala и/или Gly. Если, напротив, предусматривается хранение готового раствора добавки и/или стерилизация готового раствора добавки, то глутамин предпочтительно нужно использовать в форме дипептида с Ala или Gly. В этом случае указание количества относится к массовой доле глутамина в соответствующем дипептиде.

Известно, что пациенты с неполноценным питанием или критические, соответственно, хронические больные подвергаются повышенному окислительному стрессу, который, например, можно наблюдать особенно ярко выраженным после повреждений за счет ишемии и/или реперфузии. При этом приходят к дерегуляции системы ферментов, следствием чего является повышенное образование токсичных кислородных радикалов. Для защиты от окислительного стресса организм в нормальных условиях содержит большое количество различных восстановленных соединений (=антиоксиданты), как, например, аскорбиновая кислота, каротиноиды, дигидролипоевая кислота. Однако в качестве антиоксидантов могут действовать также микроэлементы, как селен и цинк. Этих эндогенных антиоксидантов, однако, во время неполноценного питания, а также во время хронических заболеваний или после резко происшедшего стрессового события, которому могут быть подвергнуты критические больные, недостаточно для устранения высокой концентрации образовавшихся свободных радикалов или же для предотвращения их появления. Это вызывает то, что в рамках генерализованного воспаления еще дальше усиливается патологическая картина симптомов системного воспаления. Поэтому осуществление соответствующего ввода антиоксидантов показано тогда, когда нужно противодействовать воздействию свободных радикалов и следующему отсюда окислительному повреждению.

К тому же известно, что антиоксиданты во время устранения свободных радикалов в организме в отношении их регенерации синергическим образом зависимы друг от друга, тем что они образуют антиоксидантную спираль. Так, например, витамин С, витамин Е, глутатион и NADP окисляются и после их восстановления снова достигают возврата своей активности. Такого рода антиоксидантная спираль доказана также для взаимодействия витаминов С и Е, селена и цинка.

Из-за этого взаимно дополняющего антиокислительного действия различных субстратов поэтому рационально добавлять к предлагаемой согласно изобретению добавке, наряду с обоими другими незаменимыми субстратами (глутамин и жирные кислоты с короткой цепью, соответственно, их предшественники), по меньшей мере два нижеуказанных антиоксиданта, предпочтительно, однако, несколько, в особенности, однако, витамины С и Е, β-каротин, а также микроэлементы селен и цинк, в сочетании друг с другом. Примерами антиоксидантов являются витамины с антиоксидантными свойствами, как витамин С или витамин Е; аминокислоты или производные аминокислот с антиоксидантными свойствами, как S-аденозилметионин, цистеин, цистин или глутатион; аминосульфокислоты, как таурин; микроэлементы с антиоксидантными свойствами, как селен или цинк; полифенолы и каротиноиды, предпочтительно β-каротин.

В случае пациента с неполноценным питанием, хронического или критического больного потребность в витамине С больше, чем у здоровых субъектов. Так, обнаружено, что концентрация аскорбиновой кислоты в плазме пациентов, находящихся в состоянии кризиса болезни и требующих интенсивной терапии, несмотря на введение свыше 200 мг витамина С в сутки составляет величину отчетливо ниже нормального значения в случае здоровых субъектов. У животных с ожогами за счет ранних введений больших количеств аскорбиновой кислоты можно снижать необходимые для лечения при несчастном случае количества жидкости. Так как витамин С играет роль также при синтезе коллагена, при такого рода болезненных состояниях введения высоких количеств аскорбиновой кислоты тем более имеют преимущество, если необходимо заживление раны. Поэтому высокие дозы витамина С в кишечных добавках I и II можно рассматривать как пригодную компенсацию в отношении возникающих в противном случае у пациентов с неполноценным питанием, хронических или критических больных явлений, связанных с дефицитом витамина С. На суточную дозу в предлагаемой согласно изобретению кишечной добавке поэтому витамин С может содержаться в количестве от 0,5 до 4 г, предпочтительно от 1 до 2,5 г. Липидорастворимый витамин Е (токоферол) защищает от окисления кислородными радикалами протеины, нуклеиновые кислоты и прежде всего встроенные в мембраны ненасыщенные жирные кислоты. Критические или хронические больные обладают очень низким уровнем витамина Е. В качестве существенной причины вторичных повреждений после травматически обусловленных повреждений черепа человека предполагают повреждения за счет свободных радикалов. Экпериментально показано, что ранние добавления α-токоферола или α-токоферола в сочетании с аскорбиновой кислотой могут снижать содержание продуктов перокисления липидов в головном мозге, благодаря чему осуществляется защитное действие против распространения повреждения клеток. Предлагаемая согласно изобретению кишечная добавка поэтому на суточную дозу может содержать от 0,2 г до 2 г, предпочтительно от 0,3 г до 1,2 г, витамина Е.

В литературе имеются многочисленные указания на то, что каротиноиды, среди них в особенности β-каротин, кроме его известной способности устранять возбужденные состояния триплетного и синглетного кислорода, могут также улавливать пероксил-радикалы и другие формы активного кислорода. Эти свойства имеют значение в особенности при повреждениях за счет реперфузии. Нужно исходить из того, что пациенты с повреждениями за счет ишемии/реперфузии ткани продуцируют значительные количества синглетного кислорода, причем тогда β-каротин представляет собой специфическое средство для нейтрализации этого особенно реакционноспособного вида кислорода. В суточной дозе предлагаемой согласно изобретению добавки I или II поэтому β-каротин содержится в количестве 5-80 мг, предпочтительно 10-60 мг.

Селен в качестве структурного компонента активного центра глутатион-пероксидазы представляет собой незаменимый компонент системы внутриклеточных антиоксидантов. Этот селензависимый фермент играет главную роль при защите клеток от повреждений за счет перокисления, в особенности от перокисления липидов. По-видимому, поэтому селен играет непосредственную роль при регуляции воспалительных процессов.

При системной воспалительной реакции или сепсисе пациенты подвергаются сильному окислительному стрессу. В случае этих пациентов поэтому наблюдаются сильно понижающиеся уровни селена, которые возникают за счет возрастающих почечных потерь, а также за счет снижения активности пероксидазы и увеличения количества продуктов перокисления липидов. Некоторые пациенты со специфическими картинами заболеваний при этом являются особенно уязвимыми: пациенты с ожогами, травмами, а также подвергаемые гемодиализу пациенты. Поэтому в кишечной добавке предпочтительно предусмотрена суточная доза селена 0,2-1 мг, предпочтительно 0,2-0,6 мг, чтобы в случае больных, связанных с дефицитом, а также хронических или критических больных достигать нормализации различных биологических функций.

Цинк для более чем 100 ферментов представляет собой незаменимый кофактор. Обнаружено, что при дефиците цинка ухудшается функция Т-клеток-хелперов и активность природных клеток-киллеров. Сверх того, установлены также ограничения в отношении как антигенассоциированной и имм