Производные мочевины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Производные мочевины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Производные мочевины данного изобретения являются антагонистами α4 интегринов, как α4β1 интегрина (VLA4, "Very Late Antigen-4" или CD49d/CD29) так и/или α4β7 интегрина (LPAM-1 и α4βр), блокируя этим связывание α4β1 с его различными лигандами, такими как VCAM-1, остеопонтин и участки фибронектина, и/или связывание α4β7 с его различными лигандами, такими как MadCAM-1, VCAM-1 и фибронектин.

Через этот механизм действия соединения данного изобретения ингибируют адгезию клеток (например, лейкоцитов), их активацию, миграцию, пролиферацию и дифференциацию и поэтому являются полезными в лечении, предотвращении и подавлении иммунных или воспалительных расстройств и других заболеваний, опосредованных связыванием α4β1 и/или α4β7 и/или клеточной адгезией и активацией, таких как рассеянный склероз, астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, воспаление легких, ревматоидный артрит, септический артрит, диабет типа I, трансплантация органа, рестеноз, аутологичная трансплантация костного мозга, воспаления после вирусных инфекций, атопический дерматит, миокардит, воспалительное заболевание кишечника, включая язвенные колиты и болезнь Крона, определенные типы нефритов, вызванных токсическими и иммунными расстройствами, контактная кожная гиперчувствительность, псориаз, опухолевые метастазы, атеросклероз и церебральная ишемия.

Изобретение также относится к композициям, содержащим такие соединения, к способам их получения и к методам лечения с использованием таких соединений. В соответствии с одним аспектом данного изобретения авторы предлагают особую группу соединений, которые являются сильными ингибиторами связывания α4β1 и/или α4β7 интегринов с их лигандами.

Для многих физиологических процессов необходим тесный контакт клеток с другими клетками и/или внеклеточным матриксом. Такие случаи адгезии могут быть необходимы для клеточной активации, миграции, пролиферации и дифференциации. Взаимодействия клетка-клетка и клетка-матрикс являются опосредованными несколькими семействами молекул клеточной адгезии (Cell Adhesion Molecules (CAM)), включая селектины, интегрины, кадгерины и суперсемейство иммуноглобулинов. CAMs играют значимую роль как в нормальных, так и в патофизиологических процессах. Поэтому целенаправленное действие специфических и релевантных CAM в определенных состояниях заболевания без вмешательства в нормальные клеточные функции является существенным для эффективного и безопасного терапевтического средства, ингибирующего взаимодействия клетка-клетка и клетка-матрикс. Предполагается, что семейство интегринов представляет собой одно из семейств молекул адгезии, которое играет особо важную роль в регулировании иммунного и воспалительного ответов.

Семейство интегринов состоит из структурно и функционально родственных гликопротеинов, состоящих из α и β гетеродимерных, трансмембранных молекул рецепторов, обнаруженных в различных комбинациях почти на каждом типе клеток млекопитающего (для обзора см. E.G. Butcher, Cell, 67, 1033 (1991); T.A. Springer, Cell, 76, 301 (1994); D. Cox et al., "The Pharmacology of Integrins", Medicinal Research Rev., 14, 195 (1995) and V.W. Engleman et al., "Cell Adhesion Integrins as Pharmaceutical Targets" in Ann. Repts. In Medicinal Chemistry, Vol. 31, J.A. Bristol, Ed.; Acad. Press, NY, 1996, p. 191). Были идентифицированы по меньшей мере 14 различных α цепей интегрина и 8 различных β цепей интегрина (А.Sonnenberg, Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7, (1993)). Члены семейства обычно называются в соответствии с их гетеродимерным составом, хотя тривиальная номенклатура широко распространена в этой области. Таким образом, интегрин, названный α4β1, состоит из цепи α4 интегрина, связанной с цепью β1 интегрина, а интегрин, названный α4β7, состоит из цепи α4 интегрина, связанной с цепью β7 интегрина. Еще не все возможные попарные комбинации α и β цепей интегрина обнаружены в природе, и семейство интегринов подразделено, основываясь на попарных комбинациях, которые были распознаны (A. Sonnenberg, ibid; S.A. Mousa et al., Drugs Discovery Today, 2, 187 (1997)).

Одна особая подгруппа интегрина, вызывающая интерес, включает в себя α4 цепь, которая может образовывать пары с двумя различными β цепями, β1 и β7. α4β1 (VLA-4, "Very Late Antigen-4" или CD49d/CD29), представляет собой интегрин, экспрессированный на всех лейкоцитах, за исключением тромбоцитов, включая дендритные клетки и макрофаг-подобные клетки, и является ключевым медиатором взаимодействий клетка-клетка и клетка-матрикс этих клеточных типов (см. M.E. "VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and their Role on Leukocytes." Ann. Rev. Immunol., 8, 365 (1990)). Лиганды для α4β1 включают молекулу васкулярной клеточной адгезии-1 (VCAM-1), домен CS-1 фибронектина (FN) и остеопонтин. VCAM-1 является членом супесемейства Ig и экспрессируется in vivo на эндотелиальных клетках в участках воспаления (см. R. Lobb et al., "Vascular Ceil Adhesion Molecule-1" in Cellular and Molecular Mechanisms of Inflammation, C.G. Cochrane and M.A. Gimbrone, Eds.; Acad. Press, San Diego, 1993, p. 151). VCAM-1 продуцируется клетками эндотелия сосудов в ответ на провоспалительные цитокины (см. A.J. H. Gearing and W. Newman, "Circulating adhesion molecules in disease.", Immunol. Today, 14, 506 (1993)). Домен CS-1 представляет собой последовательность 25 аминокислот, возникающую в результате альтернативного сплайсинга на участке фибронектина (для обзора см. R.O. Hynes "Fibronectins", Springer-Verlag, NY, 1990). Было сделано предположение, что взаимодействия α4β1/CS-1 играют роль в воспалительных состояниях (см. M.J. Elices, "The integrin α4β1 (VLA-4) as a therapeutic target" in Cell Adhesion and Human disease, Ciba Found. Symp., John Wiley & Sons, NY, 1995, p. 79). Остеопонтин экспрессируется некоторыми типами клеток, включая остеокласты, остеобласты, макрофаги, активированные Т-клетки, клетки гладких мышц и клетки эпителия (C.M. Giachelli et al., "Molecular and cellular biology of osteopontin: Potential role in cardiovascular disease", Trends Card. Med., 5, 88 (1995)).

α4β7 (также называемый как LPAM-1 и как α4βр) представляет собой интегрин, экспрессированный на лейкоцитах и является ключевым медиатором траффика и хоминга лейкоцитов в желудочно-кишечном тракте (см. C.M. Parker et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 89, 1924 (1992)). Лиганды для α4β7 включают направленную на слизистую молекулу клеточной адгезии-1 (MadCAM-1), и, при активации α4β7, VCAM-1 и фибронектин (Fn). MadCAM-1 является членом суперсемейства Ig и экспрессируется in vivo на эндотелиальных клетках тканей слизистой оболочки тонкой и толстой кишки (Peyer's Patches), связанных с пищеварением, и связанных с лактацией тканей молочной железы. (См. M.J. Briskin et al., Nature, 363, 461 (1993); A. Hammann et al., J. Immunol., 152, 3282 (1994)). MadCAM-1 может быть индуцирован in vitro про-воспалительными раздражителями (См. E.E. Sikarosky et al., J. Immunol., 151, 5239 (1993)). MadCAM-1 селективно экспрессируется на участках экстравазации лимфоцитов и специфически связывается с α4β7 интегрином.

Нейтрализация анти-α4 антител или блокирование пептидов, которые ингибируют взаимодействие между α4β1 и/или α4β7 и их лигандами, оказалась эффективной как для профилактики, так и для лечения воспаления на некоторых моделях воспаления животных и у людей (X.-D. Yang et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA,90, 10494 (1993), P.L. Chisholm et al., Eur. J. Immunol., 23, 682 (1993), T.A. Yednock et al., Nature, 356, 63 (1992), R.R. Lobb et al., J. Clin. Invest., 94, 1722 (1994), J. Relton, Drug News Perspect, 14, 346 (2001), N. Turbridy et al., Neurology, 53, 466 (1999)). Оказалось, что основным механизмом действия таких антител является ингибирование взаимодействий лимфоцитов и моноцитов с CAM, связанных с компонентами внеклеточного матрикса и эндотелия сосудов, и посредством этого ограничение миграции лейкоцитов к внесосудистым участкам поражения или воспаления и/или ограничение примирования и/или активации лейкоцитов. С момента открытия их ключевой роли в опосредовании воспалительной патофизиологии, большое внимание уделялось α4β1 и α4β7 как мишеням при разработке лекарственных средств. Значительное продвижение было достигнуто в идентификации сильных и селективных кандидатов для дальнейшей разработки, четко предполагая, что α4β1 и α4β7 должны быть легко поддающимися обработке небольшими молекулярными мишенями (S.P. Adams et al., "Inhibitors of Integrin Alpha 4 Beta 1 (VLA-4)" in Ann. Repts. In Medicinal Chemistry, Vol. 34, W.K. Hagmann, Ed.; Acad. Press, NY, 1999, p. 179).

Все еще остается потребность в низкомолекулярных, специфических ингибиторах α4β1- и α4β7-зависимой клеточной адгезии, которые имеют улучшенные фармакокинетические и фармакодинамические свойства, такие как пероральная биодоступность и значительная продолжительность действия. Такие соединения могут оказаться полезными в лечении, предотвращении или подавлении различных патологий, опосредованных α4β1 и α4β7 связыванием и клеточной адгезией и активацией.

Соединения с родственными структурами были описаны в качестве миметиков кальцитонина и ингибиторов тирозинфосфотазы белка в двух патентах.

В заявке на патент WO9937604 (US99/01151) описаны производные мочевины, которые представлены следующей общей формулой.

где:

R1 представляет собой замещенный арил или замещенный алкиларил;

n и m могут быть равны 0;

Z и X независимо выбраны из группы NH, O, S или NR.

R3 представляет собой 2,5-дизамещенный арил, у которого заместители представляют собой, независимо, алкил или арил.

Эти соединения явно отличаются от соединений данного изобретения в том, что касается определения групп R3 и R1, а также механизмом действия и заявленными показаниями.

Дополнительно, другая заявка на патент WO9911606 (US98/17327) раскрывает соединения, представленные формулой:

где:

G1 может быть -NR₈R₉,

G2 представляет собой CONHR₃, H, CH₂OH, CH=CHR₃,

R8 представляет собой замещенный фенил, нафтил и гетероциклическое кольцо.

Эти соединения также отличаются от заявленных в настоящем изобретении, поскольку G2 всегда представляет собой амид, водород, первичный спирт или алкен.

WO 00/67746, WO 00/51974, WO 00/43415, WO 00/73260, WO 98/58902, WO 98/04247, WO 99/26921, WO 98/53818 и WO 00/71572 раскрывают соединения, которые ингибируют связывание α4β1 и/или α4β7 интегринов с их рецепторами, и их использование в лечении или предотвращении заболеваний, опосредованных α4β1 и/или α4β7 связыванием и/или клеточной адгезией и активацией, таких как рассеянный склероз, астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, воспаление легких, ревматоидный артрит, септический артрит, диабет типа I, трансплантация органа, рестеноз, аутологичная трансплантация костного мозга, воспаления после вирусных инфекций, атопический дерматит, миокардит, воспалительные заболевания кишечника, включая язвенные колиты и болезнь Крона, определенные типы нефритов, вызванных токсическими и иммунными заболеваниями, контактная кожная гиперчувствительность, псориаз, опухолевые метастазы, атеросклероз и церебральная ишемия.

Данное изобретение представляет соединения формулы I:

I

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

А представляет собой -СН- или атом азота;

R1 представляет собой С_3-10алкил, С_3-10циклоалкил, С_3-10циклоалкил-С_1-10алкил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил-С_1-10алкил, фенил, фенил-C_1-10алкил, 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероарил-C_1-10алкил; где указанные алкильные группы или фрагменты являются незамещенными или имеют от одного до четырех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Ra; и где указанные циклоалкильные, гетероциклильные, фенильные и гетероарильные группы или фрагменты являются незамещенными или имеют от одного до четырех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Rb;

R2 представляет собой водород, C_1-6алкил, С_0-2алкил-С_3-10циклоалкил, С_0-2алкил-фенил, С_3-10циклоалкил-С_0-2алкил или фенил-С_0-2 алкил;

R5 представляет собой C_1-6алкил, С_3-10циклоалкил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил-С_1-4алкил, фенил, фенил-С_1-4алкил, 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероарил-С_1-4алкил; где указанные алкильные группы или фрагменты являются незамещенными или имеют от одного до четырех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Ra; и где указанные циклоалкильные, гетероциклильные, фенильные и гетероарильные группы или фрагменты являются незамещенными или имеют от одного до четырех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Rb;

L1 представляет собой -S-, -S(O)-, -S(O)₂, -С(О)-, -N(Rc)-, -СН₂-, -CON(Rc)-, -N(Rc)CO-, -S(O)₂N(Rc)- или -N(Rc)S(О)₂-;

L2 представляет собой ковалентную связь, -О-, -С(О)-, -ОС (О)-, -N(Rc)-, -CON (Rc)-, -ОС(О)N(Rc), -N(Rc)CO- или -S(O)₂N(Rc)-;

W представляет собой О или S;

Z представляет собой -C(O)ORd;

Ra представляет собой - Ore или галоген;

Rb представляет собой группу, выбранную из -ORe, -NO₂, галогена, -CN, -CF₃, C_1-6алкила;

Rc представляет собой водород или C_1-10алкил;

Rd представляет собой водород или C_1-6алкил;

Re представляет собой водород, или C_1-6алкил; и

р представляет собой целое число от 0 до 4.

Используемый в данном описании термин «алкильная группа или фрагмент» обозначает линейную или разветвленную группу или фрагмент, которая, если не оговорено особо, содержит от 1 до 10 атомов углерода. C_1-10алкильная группа или фрагмент обычно представляет собой C_1-6алкильную группу или фрагмент. C_1-6алкильная группа или фрагмент представляет собой, как правило, С_1-4алкильную группу или фрагмент, такую как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил и трет-бутил. С_3-10алкильная группа или фрагмент обычно представляет собой С_3-6алкильную группу или фрагмент, например, пропил, бутил, пентил или гексил. С_0-2алкильная группа или фрагмент может быть связью, метильной группой или этильной группой. Алкильная группа или фрагмент может быть незамещенной или замещенной одним-четырьмя заместителями, при этом заместители, если не оговорено особо, выбирают из Ra. Когда присутствуют два или более заместителей, они могут быть одинаковыми или различными.

Используемый в данном описании термин «циклоалкильная группа или фрагмент» обычно обозначает 3-10-членную группу или фрагмент, предпочтительно 3-6-членную группу или фрагмент, которая может представлять собой моноциклическое кольцо или которая может состоять из двух или более конденсированных колец. Примеры циклоалкильных групп или фрагментов включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

Используемый в данном описании термин «гетероциклильная группа или фрагмент» обычно обозначает неароматическую, насыщенную или ненасыщенную, 3-10-членную группу или фрагмент, обычно 5- или 6-членную группу или фрагмент, содержащую один или несколько гетероатомов, например, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S. Предпочтительно, она является ненасыщенной. Гетероциклильная группа или фрагмент может представлять собой моноциклическое кольцо или может состоять из двух или более конденсированных колец, по меньшей мере одно из которых содержит гетероатом, выбранный из N, О и S. Примеры гетероциклильных групп и фрагментов включают пиперидил, пиперазинил, азетидинил, азиридил, морфолинил, тиоморфолинил, имидазолидинил, хинуклидинил, тиоксанил, тиазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, 1,3-диоксанил и 1,4-диоксанил. Предпочтительной гетероциклильной группой или фрагментом является пиперазинил.

Фенильная группа или фрагмент содержит 6 атомов углерода, представляет собой моноциклическое кольцо, является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями. Предпочтительные заместители для арильной группы или фрагмента включают в основном нитро, хлор, метил и метокси группы.

Используемый в данном описании термин «гетероарильная группа или фрагмент» обычно обозначает 5-10-членную группу или фрагмент, такую как 5- или 6-членная группа или фрагмент, содержащий один или два, или, если не оговорено особо, возможно содержащий три или более гетероатомов, выбранных из N, О и S. Гетероарильная группа может представлять собой моноциклическое кольцо, например, пиридил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил или триазолил, или, если не оговорено особо, может состоять из двух или более конденсированных колец, по меньшей мере одно из которых содержит гетероатом, выбранный из N, О и S. Примеры конденсированных гетероарильных групп включают бензотиазолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил и циннолил. Предпочтительные гетероарильные группы или фрагменты включают пиридил и тиенил. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещена одним или двумя заместителями. Предпочтительные заместители для гетероарильной группы или фрагмента включают в основном нитро, хлор, метил и метокси группы.

Используемый в данном описании термин «галоген» обычно обозначает фтор, хлор или бром.

Предпочтительно, R1 представляет собой С_3-6алкил, С_3-10циклоалкил, С_3-10циклоалкил-С_1-4алкил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил-С_1-4алкил, фенил, фенил-С_1-4алкил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил-С_1-4алкил; где указанные алкильные группы или фрагменты являются незамещенными. Более предпочтительно, R1 представляет собой циклогексил, циклогексилметил, фенил, бензил, пиперидинил, пиперидинилметил, пиперазинил, пиперазинилметил, тиенил, тиенилметил, трет-бутил или циклопентил, где R1 является либо незамещенным, либо замещен одной или двумя группами Rb, если только R1 не представляет собой трет-бутил, т.к. в этом случае он является незамещенным или замещен одной или двумя группами Ra. Наиболее предпочтительными группами Rb, которые могут представлять заместители на R1, являются С_1-4алкил, нитро, галоген и -ОС_1-4алкил, наиболее предпочтительны метил, нитро, хлор или метокси.

Предпочтительно, L1 представляет собой -СН₂-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂, -С(О)-, -NH-, -CON(Rc)- или -S(О)₂N(Rc)-, в последних двух фрагментах атомы углерода и серы связаны с группой Y. Фрагменты L1 обычно выбирают из -СН₂-, -S(O)-, -S(O)₂-, -С(О)-, -NH-, -CON(Rc)- и -S(О)₂N(Rc)-. Более предпочтительно, L1 представляет собой -СН₂-, -S(O)-, -S(O)₂-, -CON(Rc)- или -S(О)₂N(Rc)-, где Rc предпочтительно представляет собой водород или С_1-4алкил, наиболее предпочтительно водород. Фрагменты L1 обычно выбирают из -S(O)-, -S(O)₂-, -CON (Rc)- и -S(O)₂N(Rc)-, где Rc предпочтительно представляет собой водород или С_1-4алкил, наиболее предпочтительно водород.

Обычно, R2 представляет собой водород, C_1-6алкил, С_3-10циклоалкил-С_0-2алкил или фенил-С_0-2алкил. R2 предпочтительно представляет собой водород, С_1-5алкил, циклогексилметил, бензил или циклопропилметил, более предпочтительно водород, С_1-5алкил или циклопропилметил. Обычно, предпочтительные заместители R2 выбраны из водорода и С_1-4алкила, более предпочтительны водород и метил.

Z представляет собой -C(О)ORd, где Rd предпочтительно представляет собой водород или C_1-6алкил. Наиболее предпочтительные группы Z представляют собой С(О)ОН и -С(О)ОМе.

L2 предпочтительно представляет собой ковалентную связь или группу -N(Rc)CO-, -ОС(O)N(Rc)-, -N(Rc)- или -О-, при этом в первых двух фрагментах атомы азота и кислорода связаны с группой X. Предпочтительные определения L2 обычно включают ковалентную связь и -N(Rc)CO-, -ОС(О)N(Rc)- и -О-, где Rc обычно представляет собой водород или С_1-4алкил. В частности, более предпочтительно, когда L2 представляет собой группу -N(Rc)CO- или -ОС (О)N (Rc) -, -N(Rc)- или -О-, где Rc предпочтительно представляет собой водород или С_1-4алкил, наиболее предпочтительно водород. R5 представляет собой предпочтительно фенил, фенил-С_1-4алкил, 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероарил-С_1-4алкил, более предпочтительно фенил или 5-10-членный гетероарил, такой как пиридил или нафтиридинил, где фенил или гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями Rb. Обычно фенил или гетероарил замещен двумя заместителями Rb, которые могут быть в любом положении на кольце, таком как 2- и 6-положения. Заместителем Rb, связанным с R5, предпочтительно является галоген, C_1-6алкил, -ОН, -CF₃ или -ORe, более предпочтительно хлор, бром, метил или -ОМе. Наиболее предпочтительные группы R5 включают 2,6-дихлорфенил, 2,6-диметоксифенил, 3,5-дихлорпиридил, метил, 4-метилпиперазин, 2-цианофенил, 2-метоксифенил, [2,6]нафтиридинил, [2,7]нафтиридинил, 3-циано [1,6]нафтиридинил. Обычно, наиболее предпочтительные группы R5 выбраны из 2,6-дихлорфенила, 2,6-диметоксифенила и 3,5-дихлорпиридила.

Предпочтительные примеры группы -L2-R5 включают

2,6-дихлорфенил, 2,6-диметоксифенил, 3,5-дихлорпиридил,

2,6-дихлорфенокси, 2,6-диметоксифенокси, 3,5-дихлорпиридилокси, 2, 6-дихлорбензоиламино, 2,6-диметоксибензоиламино, 3,5-дихлорпиридин-4-карбониламино, N,N-диметилкарбамоил, 4-метилпиперазинкарбамоил, 2,6-дихлорбензиламино, 3,5-дихлорпиридин-4-метиленамино, 2-цианофенил, 2-метоксифенил, [2,6]нафтиридинилокси, [2,6] нафтиридиниламино, [2,7]нафтиридинилокси, [2,7]нафтиридиниламино и 3-циано[1,6]нафтиридиниламино, в частности 2,6-дихлорбензоиламино, 2,6-диметоксибензоиламино, 3,5-дихлорпиридин-4-карбониламино, 2,6-дихлорбензиламино, 3,5-дихлорпиридин-4-метиленамино, [2,6]нафтиридинилокси, [2,6]нафтиридиниламино, [2,7]нафтиридинилокси и [2,7]нафтиридиниламино. Предпочтительные примеры обычно выбирают из 2,6-дихлорфенила, 2,6-диметоксифенила, 3,5-дихлорпиридила, 2,6-дихлорфенокси, 2,6-диметоксифенокси, 3,5-дихлорпиридилокси, 2,6-дихлорбензоиламино, 2,6-диметоксибензоиламино и 3,5-дихлорпиридин-4-карбониламино, в частности 2,6-дихлорбензоиламино, 2,6-диметоксибензоиламино и 3,5-дихлорпиридин-4-карбониламино.

Соединения формулы I данного изобретения могут включать энантиомеры, зависящие от их асимметрии, или диастереомеры. В объем данного изобретения входят отдельные изомеры и смеси изомеров.

Предпочтительные соединения формулы I имеют S-конфигурацию при атоме углерода в альфа-положении по отношению к группе Z.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются:

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты.

(S)-2-{3-[2-{Циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)-6-метоксифенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)-6-метоксифенил]уреидо}-3-[4-{2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(метилфенилкарбамоил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(метилфенилкарбамоил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2- (пиперидин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-[2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[5-метокси-2-(пиперидин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[5-метокси-2-(пиперидин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилизопропилкарбамоил)-5-метоксифенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилизопропилкарбамоил)-5-метоксифенил] уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фениламинофенил)уреидо]пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фениламинофенил)уреидо]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(4-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(4-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[4-(4-нитробензолсульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[4-(4-нитробензолсульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(S)-2-{3-[2-(Бутилтиофен-2-илметилсульфамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-(3-{2-[(тиофен-2-илметил)сульфамоил]фенил}уреидо)пропионовая кислота;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фенилсульфамоилфенил)уреидо}пропионовая кислота;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(S)-2-[3-(2-Бензилкарбамоилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(S)-2-[3-(2-Циклогексилкарбамоилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фенилкарбамоилфенил)уреидо]пропионовая кислота;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(S)-2-[3-(2-трет-Бутилкарбамоилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2,4-дихлор-6-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)-6-метилфенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-метилуреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-метилуреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2- (пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-{циклогексилметилсульфамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилсульфамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фенилсульфанилфенил)уреидо]пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фенилсульфанилфенил)уреидо]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[5-Хлор-2-(4-хлорбензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[5-Хлор-2-(4-хлорбензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонил-5-хлорфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонил-5-хлорфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2,4-Дибром-6-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2,4-Дибром-6-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(толуол-4-сульфонил)-5-трифторметилфенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(толуол-4-сульфонил)-5-трифторметилфенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-хлор-5-(толуол-4-сульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил] пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2-Хлор-5-(толуол-4-сульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[5-хлор-2-(2,5-диметоксибензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил] пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[5-Хлор-2-(2,5-диметоксибензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилпиридин-3-ил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилпиридин-3-ил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(2',6'-диметоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(2',6'-диметоксибифенил-4-ил)пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-{4-[(3,5-Дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[5-хлор-2-(2,5-диметоксибензолсульфонил) фенил]уреидо}-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[5-Хлор-2-(2,5-диметоксибензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилсульфамоил)фенил]уреидо}-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилсульфамоил)фенил]уреидо}-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонил-5-хлорфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонил-5-хлорфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(толуол-4-сульфонил)пиридин-3-ил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(толуол-4-сульфонил)пиридин-3-ил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(4-хлорбензолсульфонил)пиридин-3-ил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2-(4-Хлорбензолсульфонил)пиридин-3-ил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино) фенил]-2-{3-метил-3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-метил-3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[3-(1-фенилметаноил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-метилуреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-пропилуреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-циклопропилметилуреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-пентилуреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-{3-Бензил-3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-{3-Циклогексилметил-3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-метил-3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-метил-3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-циклопентансульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Циклопентансульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(7-метилтиено[2,3-b]пиразин-3-илсульфанил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(7-метилтиено[2,3-b]пиразин-3-илсульфанил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-илсульфанил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-(3-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-илсульфанил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-{пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-{4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-метил-3-[2-(пиперазин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-метил-3-[2-(пиперазин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)-метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-{3,5-диметоксипиридин-4-ил)-метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-{3,5-дибромпиридин-4-ил)-метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)амино]фенил}пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-диметилкарбамоилоксифенил)пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-диметилкарбамоилоксифенил)пропионовая кислота;

4-{(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-2-метоксикарбонилэтил}фениловый эфир 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

4-{(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-2-карбоксиэтил}фениловый эфир 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

4-{(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-2-метоксикарбонилэтил}фениловый эфир 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты;

4-{(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-2-карбоксиэтил}фениловый эфир 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты;

Метиловый эфир (S)-3-(2'-цианобифенил-4-ил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(2'-Цианобифенил-4-ил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-(2'-метоксибифенил-4-ил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(2'-Метоксибифенил-4-ил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил) уреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил}пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-([2,6]Нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил) фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино) фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фени