Способ получения производных 3-гидроксипиридина

Способ получения производных 3-гидроксипиридина

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к синтезу полупродуктов для получения химико-фармацевтических препаратов, в частности мексидола, эмоксипина, аминостигмина и других.

Уровень техники

Известен общий способ трансформации 2-карбонилпроизводных фуранов в производные 3-гидроксипиридина. Впервые этот процесс разработал Ледичке, который в статье [Borsche W., Leditschke H., Lange К.: Ber., 1938, 71(5), 957-966] описал перегруппировку через линейный интермедиат 2-карбонилпроизводных фурана под действием смеси анилина и его солянокислой соли в производные 3-гидроксипиридина. Дальнейшее развитие метод получил в 1951-1953-х годах, когда были опубликованы как работы Ледичке [Leditschke H.: Chem. Ber., 1952, 85(3), 202-204], так и работы W.Gruber [Gruber W.: Canad. J. Chem., 1953, 31, p.564-568] и японских авторов [Aso K.: Chem. Abstr., 1952, 46, 506 с], значительно расширившие применение этого процесса. В большинстве случаев реакцию реализуют действием на субстрат смеси спиртового раствора аммиака и хлористого аммония при 250°С в течение 4-х часов [Leditschke H.: Chem. Ber., 1952, 85(3), 202-204], при 150°С в течение 15-ти часов [Gruber W.: Canad. J. Chem., 1953, 31, р.564-568], действием сульфата аммония при 160-161°С в течение 2-х часов [Aso K.: Chem. Abstr., 1952, 46, 506 с], действием ацетата аммония при 250°С в течение 10-ти часов [Leditschke H.: Chem. Ber., 1952, 85(3), 202-204]. Достигнут выход продуктов для 2-арилзамещенных до 76% от теории [Leditschke H.: Chem. Ber., 1952, 85(3), 202-204], для 2-алкилпроизводных 3-гидроксипиридинов до 80-81% [Gruber W.: Canad, J. Chem., 1953, 31, p.564-568]. Однако во всех этих методах получают продукт, требующий достаточно сложной многоэтапной очистки, в том числе, перегонки под глубоким вакуумом и переосаждения, экстракции с использованием очень больших объемов растворителей. Это затрудняет реализацию их в промышленных условиях.

Известен пригодный для промышленной реализации метод трансформации 5-метил-2-пропионилфурана в 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин [RU 2211833 С1 (Промоненкое B.K., Рутковский В.П.) опубл. 2003.09.10], характеризующийся тем, что в качестве реагента используют соли аммония (в примерах приведены фторид, хлорид, бромид, карбонат аммония) в стехиометрическом отношении к субстрату, в качестве растворителя - водный или спиртовый раствор аммиака. В примере №4 приведено использование в качестве растворителя диэтиленгликоля (без аммиака), получен наилучший результат - выход продукта 51,9%. Процесс проводят при 150-200°С в течение 2-6 часов. Однако метод имеет ряд недостатков, затрудняющих его промышленную реализацию.

1. Полученный продукт нуждается в сложной очистке через переосаждение из калиевой соли, очень высок расход активированного угля, высок материальный индекс всего процесса.

2. Получаемый в результате процесса очистки продукт содержит большое количество неорганических солей, не укладывающихся в показатель качества (содержание "сульфатной" золы) для синтеза фармацевтических субстанций.

3. Необходимость выгрузки реакционной массы в горячем состоянии технически очень сложно из-за высокого давления в реакторе и высокой летучести целевого продукта в данных условиях приводит к недопустимому загрязнению воздушной среды.

4. Необходимо использовать оборудование из устойчивых к условиям процесса материалов (эмалированное, титановое), значительно более дорогостоящее и труднодоступное по сравнению с оборудованием из легированных сталей. Кроме того, это приводит к увеличению длительности процессов нагрева и охлаждения из-за худших условий теплопередачи.

5. Предложенное в способе проведение процесса при периодическом кратковременном перемешивании затрудняет обслуживание реактора и требует усложнения системы КИПиА.

6. Выход продукта недостаточен (в описании к патенту указан выход до 56% от теории, в приводимых примерах - максимально 51,9%), Использование невступившего в реакцию исходного реагента невозможно.

Наиболее близок к заявленному способ синтеза, предложенный в [WO 92/19597, МКИ C 07 D 213/65, опубл. 12.11.92], включающий обработку карбонильного производного фурана аммиаком в среде растворителя, что позволяет получить продукт с более высоким выходом (до 78% от теории) и более высокого качества, что позволяет упростить процесс очистки. Тем не менее, метод имеет ряд недостатков:

- Большая длительность процесса

- Сложная процедура очистки продукта

- Большое количество используемых растворителей, в т.ч. этанола и диэтилового эфира, что снижает экономическую эффективность процесса и увеличивает взрывоопасность.

Технический результат предлагаемого решения - исключение из процесса синтеза горючих органических растворителей, значительное ускорение процесса (до 30-60 минут вместо 15 часов), получение продукта очень высокой чистоты, что позволяет предельно упростить процесс выделения и очистки. Это достигается тем, что процесс взаимодействия 2-карбонилпроизводного с аммиаком проводят в водной среде, при постоянном перемешивании, в присутствии каталитических количеств поверхностно-активных солей неорганических или (и) органических кислот с pK меньше 2,5. В этом случае реакция протекает при достаточной степени конверсии (больше 85%) за предельно малое время (30-60 минут) при практическом отсутствии образования полимерных продуктов (смол), что позволяет использовать самый простой метод выделения продукта (кристаллизацию) при его хорошем качестве и минимальных потерях при очистке. Метод обеспечивает максимально эффективное использование объема реактора (0,88 кг продукта/л×сутки), обеспечивает отсутствие коррозионного воздействия реакционной массы, позволяет проводить процесс при более низком давлении, нежели в прототипе [WO 92/19597, МКИ C 07 D 213/65, опубл. 12.11.92]. При необходимости в процессе синтеза можно использовать не только водный раствор аммиака, но и водные растворы солей аммония и слабых кислот с pK больше 4,5, в том числе пропионат аммония, являющийся отходом производства при синтезе 5-метил-2-пропионилфурана, что позволяет расширить сырьевую базу (см. примеры 3, 6, 7). В случае использования в процессе в качестве катализатора неорганических солей (фосфатов, пирофосфатов, гексаметафосфатов), их легко выделить из реакционной массы и использовать повторно (см. пример 1). В качестве катализатора в методе могут быть использованы промышленно доступные и недорогие соли фосфорной кислоты, полифосфорных кислот, алкан- и арилсульфоновых кислот.

Получаемый технический продукт после перекристаллизации имеет чистоту, достаточную для синтеза фармакопейных препаратов (мексидол, эмоксипин, аминостигмин и др.). Количество неиспользуемых отходов, получаемых в процессе синтеза предельно мало. Отсутствие коррозионной активности реакционной массы обеспечивает длительную безаварийную эксплуатацию оборудования при использовании доступных традиционных конструкционных материалов - легированных сталей.

Предлагаемое решение иллюстрируют примеры

Пример 1 (промышленный синтез).

В н/ст реактор-автоклав, объемом 63 л, снабженный якорной мешалкой, загружают 26 кг 5-метил-2-пропионилфурана (93,8%; 176,5 моль), 5 кг фосфата аммония двухзамещенного (37,8 моль), 20 л водного раствора аммиака (25%; 264,7 моль). В рубашку реактора подают масло от термостата (термостат установлен на 250°С), нагрев реакционной массы до 80°С ведут с остановленной мешалкой. При достижении 80°С мешалку включают и далее весь процесс проводят при эффективном перемешивании. При достижении 170°С отмечают время начала выдержки, не прекращая нагрев, выдержку проводят в интервале 170-210°С в течение 45 мин, при этом давление в начале выдержки достигает 32-34 атм, к концу 28-30 атм.

Через 45 мин выдержки реакционную массу начинают охлаждать (при помощи водяного теплообменника на линии теплоносителя). При достижении температуры реакционной массы 75°С ее сливают через нижний спуск в реактор Р-2 (объем 200 л). Автоклав промывают 40 л горячего ацетона и сливают его в тот же реактор. Горячую реакционную массу перемешивают и фильтруют через друк-фильтр в кристаллизатор, где охлаждают до температуры, °C: от (-5) до (-10). Затем продукт отфильтровывают, промывают порциями 40 л охлажденного ацетона. Получают при первом синтезе 8,6 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина.

Фосфат аммония, отфильтрованный на друк-фильтре тщательно отжатый и продутый азотом до сухого состояния, в количестве 4,6 кг выгружают и далее используют в следующем синтезе.

Базовый маточный раствор упаривают до 1/5 объема под вакуумом 0,6 атм, кристаллизуют в тех же условиях, что и основную массу, фильтруют на нутч-фильтре без промывки. Получают 15,0 кг пасты технической.

На второй синтез загружают в качестве катализатора фосфат аммония, выделенный в первом синтезе с догрузкой до 5 кг. Синтез проводят аналогично первому, для промывки автоклава используют промывной маточный ацетон и в горячую массу (перед фильтрованием фосфата аммония на друк-фильтре) добавляют техническую пасту от первого синтеза. Получают 18,6 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина.

В течение месяца на синтез используют 2273,95 кг 5-метил-2-пропионилфурана (93,8%), получают 1498,0 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (выход 70,74% от теории).

При регламентной перекристаллизации из изопропилового спирта получают продукт, соответствующий нормативной документации [белый с кремоватым оттенком порошок с t_пл=166-171°C, по ТСХ (ацетон:хлороформ:гексан:25%-ный аммиак - 20:20:0,5:5) отсутствие примесей, сульфатная зола менее 0,1% (норматив - не более 0,3%), сод. осн. вещ-ва 99,5-99,8%].

Общее время процедуры, проводимой в автоклаве, включающее загрузку, нагрев, собственно синтез, охлаждение и промывку, составляет 7,1 часа, что позволяет при круглосуточной работе проводить не менее 3-х синтезов, получая 55,5 кг/сутки, т.е. эффективность использования объема реактора по продукту 0,88 кг/л×сутки.

Пример 2 (лабораторный синтез).

Для синтеза используют н/ст реактор-автоклав (без мешалки), снабженный манометром (измерение давления, атм: от 0 до 100) и ртутным термометром (измерение температуры, °С: от 0 до 300) в термогильзе, опущенной на 4/5 объема реактора. Для обеспечения перемешивания автоклав подвешен стальным тросом к валу электродвигателя (с редуктором и вариатором) и погружен в масляную баню, снабженную ТЭНами мощностью 2,5 кВт с терморегулятором.

В реактор загружают 1,120 кг 5-метил-2-пропионилфурана(92 5%; 7,498 моль) - "реагент 1", 1 л водного раствора аммиака (25%; 13,23 моль) - "реагент 2", 25 г n-толуолсульфокислоты моногидрата (0,25 моль) - "катализатор". Крышку реактора тщательно забалчивают, реактор подвешивают в масляной бане. Включают нагрев (терморегулятор установлен на 250°С) и вращение реактора (60-70 об/мин). Периодически вращение реактора останавливают для снятия показаний манометра и термометра. После достижения температуры массы 170°С процесс ведут еще 30 мин с продолжающимся нагревом. Через 30 мин нагрев бани отключают, процедуру продолжают до достижения температуры массы 170-160°С (из соображений безопасности), после чего автоклав достают из масляной бани и помещают в баню с водой. После охлаждения автоклава до комнатной температуры открывают вентиль на воздушке, затем снимают крышку и выгружают массу в п/эт кристаллизатор (объемом 2 л). Кристаллизатор помещают в холодильный шкаф (температура -15°С) на 16 часов.

Закристаллизовавшуюся массу отжимают на нутч-фильтре от невступившего в реакцию 5-метил-2-пропионилфурана, промывают порциями 2 л охлажденной дистиллированной воды (с замачиванием). Осадок сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 648,0 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (сод. 99,8%) светло-коричневого цвета. После перекристаллизации из изопропилового спирта получают продукт со следующими характеристиками: белый крупнокристаллический порошок, t_пл=169,5-171,5°С. сульфатная зола менее 0,11%.

Маточный раствор переносят в делительную воронку и отделяют нижний органический слой - не вступивший в реакцию 5-метил-2-пропионилфурана (его количество 459,8 г). Этот продукт загружают в автоклав, догружают 1120 г 5-метил-2-пропионилфурана, 1 л 25%-ного раствора аммиака и 25 г n-толуолсульфокислоты моногидрата. Процесс проводят аналогично предыдущему, получают 688,1 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и 425,6 г 5-метил-2-пропионилфурана.

В результате 5-ти кратного повторения процедуры из 5,6 кг 5-метил-2-пропионилфурана (92,5%; 37,5 моль) получают 3,85 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (99,8%; 28,0 моль). Остаток непрореагировавшего 5-метил-2-пропионилфурана 446,9 г, что соответствует 8,53% от общей загрузки реагента.

После перекристаллизации из изопропилового спирта получают продукт со следующими характеристиками: белый с кремоватым оттенком порошок с t_пл=168,5-171,5°С, по ТСХ (ацетон:хлороформ:гексан:25%-ный аммиак - 20:20:0,5:5) отсутствие примесей, сульфатная зола менее 0,06% (норматив - не более 0,3%).

Степень конверсии при синтезе - 91,47%, выход 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на вступивший в реакцию 5-метил-2-пропионилфуран составляет 81,92%.

Пример 3.

Синтез проводят аналогично примеру 2, но в качестве "реагента 2" используют фосфат аммония двузамещенный (2 кг; 13,4 моль) в 0,5 л дистиллированной воды, в качестве "катализатора" - сульфонол (10 г). Процесс проводят при температуре 170-200°С, при этом давление в реакторе в начале выдержки поднимается до 16 атм, к концу выдержки падает до 15 атм.

Процедуру повторяют 5 раз.

После пяти синтезов из 5,6 кг 5-метил-2-пропионилфурана (92,5%; 37,5 моль) получают 3,58 кг технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (99,7%; 26,0 моль). Остаток непрореагировавшего 5-метил-2-пропионилфурана после пятого синтеза 0,568 кг, что соответствует 10,13% от общей загрузки реагента.

После перекристаллизации из изопропилового спирта получают продукт со следующими характеристиками: белый с желтоватым оттенком порошок с t_пл=168,0-171,0°С, по ТСХ (ацетон:хлороформ:гексан:25%-ный аммиак - 20:20:0,5:5) отсутствие примесей, сульфатная зола менее 0,03% (норматив - не более 0,3%).

Степень конверсии при синтезе - 89,07%, выход 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на вступивший в реакцию 5-метил-2-пропионилфуран составляет 77,61%.

Пример 4 (аммиак и алкилсульфонат).

Синтез проводят аналогично примеру 2, но в качестве "реагента 2" используют аммиак водный (25%; 1 л; 13,23 моль), в качестве "катализатора" используют сульфонат (31,1%; 25 г). Процесс проводят при температуре 170-210°С, при этом давление в реакторе в начале выдержки поднимается до 38 атм, к концу выдержки падает до 28 атм.

Процедуру повторяют 5 раз.

После пяти синтезов из 5,6 кг 5-метил-2-пропионилфурана (96,5%; 39,1 моль) получают 4,67 кг технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (99,8%; 34,0 моль). Остаток непрореагировавшего 5-метил-2-пропионилфурана после пятого синтеза 0,278 кг, что соответствует 5,18% от общей загрузки реагента.

После перекристаллизации из изопропилового спирта получают продукт со следующими характеристиками: белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок с t_пл=168,5-170,5°С, по ТСХ (ацетон:хлороформ:гексан:25%-ный аммиак - 20:20:0,5:5) отсутствие примесей, сульфатная зола не обнаруживается (норматив - не более 0,3%). Степень конверсии при синтезе - 94,8%, выход 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на вступивший в реакцию 5-метил-2-пропионилфуран составляет 91,62%.

Пример 5 (аммиак, фосфат аммония и толуолсульфокислота).

Синтез проводят аналогично примеру 2, но в качестве "реагента 2" используют аммиак водный (25%, 0,6 л), в качестве "катализатора" - фосфат аммония двузамещенный (0,5 кг; 3,8 моль) и "сокатализатора" - п-толуолсульфокислоту (25 г, 0,13 моль).

Процедуру повторяют 5 раз

После пяти синтезов из 5,6 кг 5-метил-2-пропионилфурана (96,5%; 39,1 моль) получают 4,81 кг технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (99,9%; 35,0 моль). Остаток непрореагировавшего 5-метил-2-пропионилфурана после пятого синтеза 0,214 кг, что соответствует 3,96% от общей загрузки реагента.

После перекристаллизации из изопропилового спирта получают продукт со следующими характеристиками: белый кристаллический порошок с t_пл=169,0-171,5°С, по ТСХ (ацетон:хлороформ:гексан:25%-ный аммиак - 20:20:0,5:5) отсутствие примесей, сульфатная зола не обнаружена (норматив - не более 0,3%).

Степень конверсии при синтезе - 96,05%, выход 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на вступивший в реакцию 5-метил-2-пропионилфуран составляет 93,18%.

Пример 6 (ацетат аммония и фосфат аммония).

Синтез проводят аналогично примеру 2, но на синтез берут 0,560 кг 5-метил-2-пропионилфурана (92,55%; 3,49 моль), 300 мл воды дистиллированной, в качестве "реагента 2" используют ацетат аммония (0,624 кг; 8,1 моль), в качестве "катализатора" - фосфат аммония двузамещенный (0,3 кг; 2,27 моль). Процесс проводят при температуре 170-200°С, при этом давление в реакторе в начале выдержки поднимается до 16 атм, к концу выдержки падает до 14 атм. При выделении реакционную массу перед кристаллизацией дополнительно разбавляют 1,0 л 25%-ного водного аммиака.

С идентичной загрузкой и возвратом невступившего в реакцию 5-метил-2-пропионилфурана проводят 10 опытов.

После 10 синтезов из 5,6 кг 5-метил-2-пропионилфурана (92,5%; 37,5 моль) получают 3,74 кг технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (99,3%; 27,0 моль). Остаток непрореагировавшего 5-метил-2-пропионилфурана после десяти синтезов 0,616 кг (4,45 моль), что соответствует 11,87% от общей загрузки реагента.

После перекристаллизации из изопропилового спирта получают продукт со следующими характеристиками: белый кристаллический порошок с t_пл=168,5-169,5°С, по ТСХ (ацетон:хлороформ:гексан:25%-ный аммиак - 20:20:0,5:5) отсутствие примесей, сульфатная зола не обнаружена (норматив - не более 0,3%).

Степень конверсии при синтезе - 88,13%, выход 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на вступивший в реакцию 5-метил-2-пропионилфуран составляет 81,69%.

Пример 7 (пропионат аммония, фосфат аммония и бензолсульфокислота).

Синтез проводят аналогично примеру 6, но в качестве "реагента 2" используют пропионат аммония (0,729 кг; 8,1 моль), в качестве "катализатора" - фосфат аммония двузамещенный (0,100 кг; 0,757 моль) и "сокатализатора" - бензолсульфокислоту (25 г, 0,158 моль).

После десяти синтезов из 5,6 кг 5-метил-2-пропионилфурана (92,5%; 37,5 моль) получают 3,61 кг технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (98,3%; 25,9 моль). Остаток непрореагировавшего 5-метил-2-пропионилфурана после десяти синтезов 0,661 кг (4,82 моль), что соответствует 12,84% от общей загрузки реагента.

После перекристаллизации из изопропилового спирта получают продукт со следующими характеристиками: белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок с t_пл=168,0-169,5°С, по ТСХ (ацетон:хлороформ:гексан:25%-ный аммиак - 20:20:0,5:5) отсутствие примесей, сульфатная зола 0,02% (норматив - не более 0,3%).

Степень конверсии при синтезе - 87,16%, выход 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на вступивший в реакцию 5-метил-2-пропионилфуран составляет 79,25%.

Пример 8 (аммиак и пирофосфат аммония).

Синтез проводят аналогично примеру 2, но в качестве "реагента 2" используют аммиак водный (25%, 1,0 л), в качестве "катализатора" - пирофосфат аммония (0,100 кг; 0,47 моль). Процесс проводят при температуре 170-200°С, при этом давление в реакторе в начале выдержки поднимается до 35 атм, к концу выдержки падает до 30 атм. Процедуру повторяют 5 раз.

После пяти синтезов из 5,6 кг 5-метил-2-пропионилфурана (92,5%; 37,5 моль) получают 3,82 кг технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (99,8%; 27,8 моль). Остаток непрореагировавшего 5-метил-2-пропионилфурана после пяти синтезов 0,469 кг (3,4 моль), что соответствует 8,7% от общей загрузки реагента.

Степень конверсии при синтезе - 91,25%, выход 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на вступивший в реакцию 5-метил-2-пропионилфуран составляет 77,87%.

Пример 9.

Синтез проводят аналогично примеру 8, но в качестве "катализатора" используют гексаметафосфат натрия (0,05 кг; 0,16 моль). Процедуру повторяют 5 раз.

После пяти синтезов из 5,6 кг 5-метил-2-пропионилфурана (96,5%; 39,1 моль) получают 3,86 кг технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (98,9%; 27,8 моль). Остаток непрореагировавшего 5-метил-2-пропионилфурана после пяти синтезов 0,511 кг (3,7 моль), что соответствует 9,4% от общей загрузки реагента.

После перекристаллизации из изопропилового спирта получают продукт со следующими характеристиками: белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок с t_пл=168,0-171,0°С, по ТСХ (ацетон:хлороформ:гексан:25%-ный аммиак - 20:20:0,5:5) отсутствие примесей, сульфатная зола 0,28 (норматив - не более 0,3%).

Степень конверсии при синтезе - 90,5%, выход 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на вступивший в реакцию 5-метил-2-пропионилфуран составляет 78,5%.

Пример 10 (влияние катализатора на процесс).

В автоклав загружают 1,120 кг 5-метил-2-пропионилфурана (96,6%; 7,83 моль) - "реагент 1" и 0,600 л водного раствора аммиака (25%; 7,94 моль) - "реагент 2" (мольное отношение к субстрату 1:1,01). Крышку реактора тщательно забалчивают и проводят синтез согласно описанному примеру 2. Автоклав охлаждают в воде и затем в холодильной камере до -15°С. После чего разбирают. В реакторе обнаруживают некристаллизующуюся массу, выделить из которой продукт невозможно.

В реакционную массу добавляют 0,5 кг фосфата аммония двузамещенного (3,78 моль) - "катализатор" (мольное отношение к субстрату 0,48:1). Крышку реактора тщательно забалчивают и проводят синтез согласно примеру 2.

В результате синтеза получают 0,689 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (сод. 99,8%) и 0,416 кг 5-метил-2-пропионилфурана. Выход продукта составляет 64,0% от теории.

Таким образом, реакция с водным аммиаком в отсутствии поверхностно-активных солей практически не идет, а при их введении проходит с приемлемой скоростью и высокой селективностью.

Пример 11.

Синтез проводят в лабораторном автоклаве, объемом 200 мл, закрепленном через штангу на встряхиватель ("качалку") и помещенный в масляную баню с терморегулятором.

В автоклав загружают 100 г 5-метил-2-ацетилфурана (98,6%; 0,78 моль) 60 мл водного раствора аммиака (25%; 0,79 моль) и 50 г фосфата аммония двузамещенного (0,38 моль). Крышку автоклава тщательно забалчивают, помещают в баню, включают нагрев и "качалку". Начало выдержки считают от момента достижения температуры в бане 170°С. Выдержку ведут в течение 1 часа, температура к концу выдержки достигает 230°С. Автоклав достают, помещают в холодную воду, после охлаждения разбирают и реакционную массу выгружают в стакан емкостью 1 л. Автоклав промывают 100 мл дистиллированной воды и промывку присоединяют к основной реакционной массе. Содержимое стакана охлаждают при температуре -15°С в течение 16 часов и затем отфильтровывают на фильтре с пористой стеклянной пластиной. Осадок промывают 100 мл дистиллированной воды, сушат на фильтре до постоянного веса. Получают 71,5 г 2,6-диметил-3-гидроксипиридина (светло-кремовый кристаллический порошок, содержание основного вещества 99,8%, t_пл=165-168°С). Выход 73,3% от теории.

Вычислено: С 68,19%, Н 7,31%, N 11,37%

Найдено: С 67,9%, Н 7,35%, N 11,32%

Пример 12.

Синтез проводят аналогично примеру 11, но в автоклав загружают 135 г 5-метил-2-пивалоилфурана (97,24%; 0,79 моль), 60 мл водного раствора аммиака (25%; 0,79 моль) и 50 г фосфата аммония двузамещенного (0,38 моль).

Получают в результате синтеза 88,6 г 2-трет-бутил-6-метил-3-гидроксипиридина (светло-кремовый кристаллический порошок, содержание основного вещества 98,7%, t_пл=198,5-201,5°С). Выход 67,0% от теории.

Вычислено: С 72,65%, Н 5,26%, N 8,19%

Найдено: С 71,98%, Н 5,29%, N 8,15%

Пример 13.

Синтез проводят аналогично примеру 11, но в автоклав загружают 140 г 2-бензоилфурана (97,06%; 0,79 моль) 70 мл водного раствора аммиака (25%; 0,926 моль) и 0,5 г сульфонола (40%). Получают в результате синтеза 99,8 г 2-фенил-3-гидроксипи-ридина (коричневый кристаллический порошок, содержание основного вещества 97,8%, t_пл=199,0-201,5°С). Выход 72,25% от теории.

Вычислено: С 77,19%, Н 5,26%, N 8,19%

Найдено: С 77,8%, Н 5,31%, N 8,11%

Пример 14 (использование в качестве реагента соли с pK меньше 4,5).

Синтез проводят аналогично примеру 11, но в автоклав загружают 118 г 5-метил-2-пропионилфурана (92,5%; 0,79 моль), 52,3 г хлористого аммония (0,926 моль) и 0,5 г n-толуолсульфокислоты (0,0046 моль) и 70 мл воды.

Получают в результате синтеза смолообразную твердую некристаллизующуюся массу, содержащую 2,6% солей железа, соли никеля и по ТСХ обнаруживается присутствие 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (на фоне "хвоста" от старта до фронта растворителя). На внутренней поверхности реактора визуально видно воздействие коррозии (поверхность пористая).

В этот же реактор загружают то же количество 5-метил-2-пропионилфурана и n-толуолсульфокислоты, но вместо хлористого аммония и воды загружают 70 мл водного раствора аммиака (25%; 0,926 моль). Синтез проводят аналогично примеру 11. В результате получают 79,76 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (светло-кремовый кристаллический порошок, содержание основного вещества 99,6%). Выход 73,3% от теории.

Пример 15 (использование в качестве катализатора соли кислоты, обладающей поверхностной активностью, но с pK больше 2,5).

Синтез проводят аналогично примеру 11, но в автоклав загружают 118 г 5-метил-2-пропионилфурана (92,5%; 0,79 моль) 70 мл водного раствора аммиака (25%; 0,926 моль) и 0,5 г стеариновой кислоты (0,0018 моль). После проведения процесса в указанных условиях получают некристаллизующуюся массу, из которой выделить целевой продукт не удается.

Пример 16 (по прототипу).

В автоклав (см. пример 2), охлажденный до -15°С, загружают 650 мл абсолютного этанола, насыщенного при охлаждении аммиаком (содержание аммиака 12,8%, 4.40 моль), и затем 600 г 5-метил-2-пропионилфурана (98,5%; 4,277 моль). Автоклав тщательно забалчивают, помещают в масляную баню и нагревают до 170°С. Давление в начале процесса достигает 86 атм, в течение процесса происходит медленное снижение давления. Через 15 часов падение давления практически прекращается, оно достигает уровня 16 атм. Это признано окончанием реакции. Автоклав вынимают из масляной бани и охлаждают в холодной воде. В охлажденном автоклаве снимают избыточное давление и реактор разбирают. Реакционная масса - темная смолистая вязкая жидкость с кристаллическими включениями. На роторно-пленочном испарителе отгоняют этанол (вакуум 0,6 атм). Остаток сублимируют, получают 618,0 г светло-кристаллической массы с характерным запахом 5-метил-2-пропионилфурана, быстро темнеющей на воздухе.

Продукт растворяют в избытке 2 N раствора гидроксида натрия, щелочной раствор декантируют со смолистой жидкости, экстрагируют 200 мл хлороформа. Очищенный щелочной раствор для нейтрализации насыщают углекислым газом, при этом выпадает обильный белый осадок. Слабощелочной раствор экстрагируют хлороформом (по 200 мл) до отсутствия целевого продукта в экстракте (всего 2,4 л). Экстракты объединяют и отгоняют на роторно-пленочном испарителе. Получают 416,8 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (сод. 98,9%), содержащего по ТСХ около 0,5% примеси исходного продукта.

После перекристаллизации из изопропилового спирта получают 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин со следующими характеристиками: белый кристаллический порошок, по ТСХ - отсутствие примесей, t_пл=171-172°C, сульфатная зола не обнаруживается. Выход продукта 70,14% от теории.

Общее время синтеза, включая нагрев и охлаждение - 21,1 час, эффективность использования объема реактора 0,232 кг/л×сутки.

В случае замены экстракции продукта фильтрованием, охлажденной до -2°С суспензии после нейтрализации, получают в идентичных условиях 558,5 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, содержащего, однако, значительное количество минеральных солей (2,8%), избавиться от которых перекристаллизацией не удается (после перекристаллизации из изопропилового спирта содержание золы в продукте 0,86%, что неприемлемо).

Пример 17 (по RU 2211833 C1, опубл. 2003.09.10).

В автоклав, объемом 63 л, загружают 22 кг свежеперегнанного под глубоким вакуумом 5-метил-2-пропионилфурана (99,8%; 158,3 моль), 24 кг хлористого аммония (448,68 моль), суспендированного в 28 л водного раствора аммиака (25%; 448,7 моль). Автоклав забалчивают, включают мешалку и обогрев (температура теплоносителя 250°С). Перемешивание реакционной массы проводят каждые 30 мин в течение 1 мин. После достижения температуры реакционной массы 200°С дают выдержку при этой температуре в течение 4 часов. Давление в начале выдержки 64 атм, к концу выдержки падает до 45 атм.

Т.к. рекомендованная в RU 2211833 C1 выгрузка массы при высокой температуре связана с очень большими техническими трудностями, массу в автоклаве при перемешивании охлаждают до 75°С и при этой температуре выгружают через нижний спуск. Получают 70,8 кг суспензии (конгломераты смолистой черной массы). Суспензию охлаждают до 5°С и выдерживают 3 часа, при этом смолистая масса плотным конгломератом оседает на дно кристаллизатора.

Водный раствор декантируют, смолистый конгломерат промывают водой, получают 4,86 кг продукта. К нему в ту же емкость добавляют 10 л ацетона, оставляют при комнатной температуре при периодическом перемешивании на сутки. За это время конгломерат разрушается и образуется суспензия. Суспензию охлаждают до -15°С, выдерживают 16 часов, фильтруют, промывают 4 раза по 5 л ацетона (охлажденного до -15°С). Получают 4,5 кг темно-коричневого кристаллического порошка, который очищают переосаждением.

К продукту приливают 14 л водного раствора едкого кали (сод. 20%). Массу перемешивают фторопластовым штоком, кристаллизатор при этом помещен в водяную баню с температурой 55°С. После разогрева массы и растворения смолистого осадка к массе добавляют 5 кг активированного угля, тщательно перемешивают 40 мин, добавляют 5 л дистиллированной воды. Горячий раствор фильтруют от угля, уголь промывают порциями по 1 л горячей (60°С) дистиллированной воды, фильтрат охлаждают до 10°С и прибавляют небольшими порциями соляную кислоту до pH, равной 7, не допуская повышения температуры реакционной массы более 10°С. Массу перемешивают 30 минут при pH, равной 7.

Затем к фильтрату порциями добавляют 50%-ный водный раствор карбоната калия (осторожно! Масса пенится) до pH, равной 10. Полученную суспензию охлаждают до 5°С, проверяя pH, выдерживают при этой температуре 3 часа. Суспензию фильтруют, промывают порциями по 2-3 л холодной (10°С) дистиллированной воды до нейтрального промывного фильтрата (pH равно 7-7,5), тщательно отжимают сушат в вакуумном шкафу при 60°С и остаточном давлении 0,4 атм до влаги менее 0,5%.

Получают 2,5 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (97,6%; 17,786 моль) со следующими характеристиками: кремовый аморфный порошок, по ТСХ - примесь менее 0,5%, t_пл=158-175°C (чернеет), сульфатная зола 2,35%.

После перекристаллизации из изопропилового спирта получают 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин со следующими характеристиками: белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, по ТСХ - отсутствие примесей, t_пл=169,0-171,5°C, сульфатная зола 0,56%, содержание основного вещества 100,5%.

Исследование причин повышенного смолообразования выявило присутствие в реакционной массе после синтеза большого количества солей железа (0,6%), тогда как в реакционной массе по примеру 1 после синтеза соединения железа не обнаруживаются. Соли железа могут приводить к полимеризации промежуточно образующегося непредельного линейного интермедиата, поэтому необходимо синтез по RU 2211833 C1 проводить в оборудовании из специальных материалов, не подвергающихся коррозии в условиях процесса (титан и др. материалы).

Общее время синтеза 10,5 часов, эффективность использования объема реактора 0,09 кг/л×сутки.

Пример 18 (фосфат аммония трехзамещенный и сульфанол).

Синтез проводят аналогично примеру 2, но в качестве "реагента 2" используют фосфат аммония трехзамещенный в количестве 1.34 кг (9 моль) в 0,5 л дист. воды, в качестве «катализатора» - сульфанол (10 г). Процесс проводят при температуре 170-200°С, при этом давление в реакторе вначале выдержки поднимается до 24 атм, к концу выдержки падает до 14 атм. Процедуру повторяют 5 раз. После 5-ти синтезов из 5,6 кг 5-метил-2-пропионилфурана (92,5%; 37,5 моль) получают 3,69 кг техн. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (99,5%, 26,76 моль). Остаток непрореагировавшего 5-метил-2-пропионилфурана после 5-ти синтезов 0,561 кг или 10% от общей загрузки реагента.

Продукт анализируют методом ВЭЖХ в следующих условиях.

Колонка Reprosil-Pur Basic C18 250×4,6 мм, зернение 5 мкм

Подвижная фаза - 750 мл 0,01 М водного раствора дигидрофосфата натрия с pH=3,0+50 мг додецилсульфата натрия + 250 мл ацетонитрила

Температура колонки 60°С

Скорость подвижной фазы 1,5 мл/мин

Детекция на длине волны 296 нм

Содержание основного вещества в продукте синтеза (в сухом веществе) 99,9275%.

Наибольшая примесь - 2,6-диметилпиридин-3-ол (содержание 0,0507%).

Определяют также температуру плавления (она равна 169,0-170,5°С) и содержание сульфатной золы (она составляет 0,06%).

Степень конверсии при синтезе 89,0%, выход 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на вступивший в реакцию 5-метил-2-пропионилфуран - 80,04%.

Пример 19 (аммиак и полифосфат калия).

Синтез проводят аналогично примеру 8, но в качестве «катализатора» используют полифосфат калия, полученный нейтрализацией полифосфорной кислоты поташом при охлаждении, с последующей сушкой в вакуумном эксикаторе над гранулированным едким кали. На синтез берут 55 г указанного продукта.

После пяти синтезов из 5,6 кг 5-метил-2-пропионилфурана (96,5%; 39,1 моль) получают 3,84 кг техн. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с содержанием (ВЭЖХ) основного вещества 99,91% (27,97 моль), температура плавления 168,5-169,5, сульфатная зола 0,09%. Выход продукта на загруженный 5-метил-2-пропионилфуран 71,5%.

Пример 20 (влияние солей на стабильность эмульсий 5-метил-2-пропионилфурана в воде).

В трехгорлой колбе объемом 1 л, снабженной термометром и фторопластовой мешалкой, смешивают при 20°С (термостатируемая баня) и интенсивном перемешивании (3000 об/мин) 300 мл 5-метил-2-пропионилфурана и 300 мл водного раствора соли. Перемешивание ведут 15 мин, после чего полученную эмульсию переливают в мерный цилиндр объемом 1 л и отмечают время полного расслоения. В качестве водной фазы используют воду (сравнительный опыт), растворы хлорида натрия, хлорида аммония, бромида аммония, фосфата аммония двузамещенного, фосфата аммония трехзамещенного, пирофосфата аммония, гексаметафосфата натрия. Результаты опытов приведены в таблице 1.

Из полученных результатов видно, что соли хлористоводородной и бромистоводородной кислоты препятствуют эмульгированию реагента, а соли фосфорных и полифосфорных кислот стабилизируют эмульсию реагента, причем эффект очень выражен.

Пример 21 (определение коэффициента распределения солей аммония в системе: водный раствор соли - 5-метил-2-пропионилфуран).

В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную лопастной низкооборотной мешалкой и термометром, помещают 100 мл 5%-ного раствора соответствующей соли аммония и 1000 мл свежеперегнанного под вакуумом 5-метил-2-пропионилфурана. Включают мешалку, устанавливают скорость вращения 10 об/мин и ведут процесс 30 мин, не допуская эмульгирования слоев. Затем реакционную массу осторожно переносят в делительную воронку, тщательно отделяют нижний слой, не допуская попадания водной фазы, в одногорлую колбу объемом 1 л 5-метил-2-пропионилфуран отгоняют под вакуумом на роторно-пленочном испарителе досуха. К остатку в колбе приливают 100 мл 20%-ной азотной кислоты и проводят качественную реакцию соответственно на анион хлора для 5%-ного раствора хлорида аммония, и фосфат-ион для 5%-ного раствора фосфата аммония дву- и трехзамещенного (ГФ XI, стр.164). Хлорид-ион обнаруживается качественной реакцией, поэтому пробу титруют по Фольгарду. Получают равновесную концентрацию хлорида аммония в органической фазе в указанных условиях 0,28%.

Фосфат-ион в органической фазе обнаружить качественной реакцией не удается, т.е. его концентрация не превышает 0,01 моль/л.

Таким образом, хлорид аммония обладает достаточной растворимостью в реагенте для прохождения реакции, фосфаты аммония практически нерастворимы в реагенте и не могут участвовать непосредственно в реакции с ацилфураном.

Пример 22 (влияние солей железа на процесс).

Синтез проводят по примеру 11, но в автоклав помещают фторопластовый стакан с крышкой, что исключает попадание в массу солей железа вследствие коррозии стенок автоклава. Всего на установке проводят 4 опыта. Из которых два синтеза проводят по предлагаемому процессу, два в соответствии с процессом-аналогом по RU 2211833. Из этих опытов один проводят в качестве контрольного, второй - с добавкой 1 г хлорида железа III безводного. В качестве исходного реагента используют 5-метил-2-пропионилфуран. Количество загружаемых реагентов и результаты синтезов приведены в таблице 2.

Из полученных результатов видно, что заявляемый процесс нечувствителен к солям железа, тогда как попадание солей железа в реакционную массу при осуществлении проце