Производные 3-оксо-1-циклобутена и фармацевтическая композиция на их основе

Производные 3-оксо-1-циклобутена и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным енамида фенилаланина, к композициям, содержащим эти производные, к способам их получения и к их использованию в медицине.

За последние несколько лет становится все более очевидным, что физическое взаимодействие воспалительных лейкоцитов друг с другом и с другими клетками организма играет важную роль в регуляции иммунного и воспалительного ответов [Springer, T.A., Nature, 346, 425, (1990); Springer T.A. Cell, 76, 301, (1994)]. Специфические молекулы клеточной поверхности в целом называются клеточно-адгезивными молекулами, которые опосредуют множество таких взаимодействий.

По своей структуре адгезивные молекулы подразделяются на различные группы. Одним из семейств адгезивных молекул, которое, очевидно, играет особенно важную роль в регуляции иммунных и воспалительных ответов, является семейство интегринов. Это семейство гликопротеинов клеточной поверхности имеет типичную нековалентно связанную гетеродимерную структуру. Было идентифицировано, по крайней мере, 16 различных альфа-цепей и 8 различных бета-цепей интегрина [Newman, P. et al. Molecular Medicine Today, 304, (1996)]. Члены этого семейства обычно называются в соответствии с их гетеродимерным составом, хотя в этой области широко распространена тривиальная номенклатура. Так, например, интегрин α4β1 состоит из 4 цепей интегрина-альфа, ассоциированных с 1 цепью интегрина-бета, и в более широком смысле он также называется «очень поздним антигеном 4» или «VLA-4». Пока еще не все из возможных пар альфа-цепей и бета-цепей интегрина обнаружены в природе, и семейство интегринов было подразделено на ряд подгрупп на основе тех пар, которые уже были известны до настоящего времени [Sonnenberg, A., Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7 (1993)].

Важность функции интегрина в нормальных физиологических ответах особенно очевидна исходя из существующих двух заболеваний, ассоциированных с его недостаточностью и характеризующихся нарушением функции интегрина. Таким образом, при заболевании, называемом недостаточностью адгезии лейкоцитов (ДАЛ), наблюдается дефицит одного из семейств интегринов, экспрессирующихся на лейкоцитах [Marlin S.D. et al., J. Exp. Med. 164, 855 (1986)]. У пациентов, страдающих этим заболеванием, обнаруживается пониженная способность к рекрутингу лейкоцитов в зону воспаления, а у пациентов, страдающих рецидивирующими инфекциями, это заболевание, в крайнем случае, может оказаться фатальным. У пациентов, страдающих заболеванием, называемым тромбастенией Гланзмана (дефицит члена семейства интегринов бета 3) наблюдается нарушение свертывания крови (Hodivala-Dilke, K.M. J. Clin. Invest. 103, 229 (1999)].

Возможность модификации функции интегринов так, чтобы это приводило к благоприятной модуляции клеточной адгезии, была широко исследована на животных-моделях с использованием специфических антител и пептидов, которые блокируют различные функции этих молекул [например, Issekutz, T.B., J. Immunol. 149, 3394 (1992); Li, Z. et al, Am. J. Physiol. 263, L723 (1992); Mitjans, F. et al, J. Cell Sci. 108, 2825 (1995); Brooks, P. C. et al, J. Clin. Invest. 96, 1815 (1995); Binns, R. M. et al., J. Immunol. 157, 4094 (1996); Hammes, H.-P. et al, Nature Medicine 2, 529 (1996); Srivata, S. et al., Cardiovascular Res. 36, 408 (1997)]. В частности, было продемонстрировано, что анти-α₄β₇ антитело давало как клиническое, так и гистологическое ослабление воспалительной активности и тяжести заболевания у приматов, не относящихся к человеку, с моделью воспалительного заболевания кишечника [Hesterberg, P.E. et al., Gastroenterol, 111, 1373-80 (1996)]. Было проведено исследование ряда моноклональных антител, которые блокируют функцию интегрина, на их терапевтический эффект при лечении заболевания у человека, и одно химерное антитело ReoPro против тромбоцитарного интегрина αIIbβ3 было использовано в качестве сильного антитромботического агента для введения пациенту с сердечно-сосудистыми осложнениями после коронарной ангиопластики.

Интегрины распознают как лиганды клеточной поверхности, так и лиганды внеклеточного матрикса, и их специфичность к лиганду определяется по конкретной комбинации альфа- и бета-субъединиц указанной молекулы [Newman, P., там же]. Одна конкретная представляющая интерес подгруппа интегрина включает цепь α4, которая может образовывать пару с двумя различными β-цепями β1 и β7 [Sonnenberg, A., там же]. Образование пары α4β1 происходит на множестве циркулирующих лейкоцитов (например, лимфоцитах, моноцитах и эозинофилах и базофилах), хотя на циркулирующих нейтрофилах оно не происходит или происходит лишь на низких уровнях. α4β1 связывается с адгезивной молекулой (васкулярной клеточно-адгезивной молекулой 1, также называемой VCAM-1), которая в большинстве случаев позитивно регулируется на эндотелиальных клетках участков воспаления [Osborne, L., Cell, 62, 3 (1990)]. Было также показано, что эта молекула связывается, по крайней мере, с тремя сайтами матриксной молекулы фибронектина [Humphrires, M.J. et al., Ciba Foundation Symposium, 189, 177 (1995)]. Исходя из данных, полученных с использованием моноклональных антител у животных-моделей, очевидно, что взаимодействие между α4β1 и лигандами на других клетках, и с внеклеточным матриксом играет важную роль в миграции и активации лейкоцитов [Yednock, T.A. et al., Nature, 356, 63 (1992); Podolsky, D.K. et al., J. Clin. Invest. 92, 372 (1993); Abraham W.M. et al., J. Clin. Invest. 93, 776 (1994)].

Интегрин, генерированный путем образования пары α4 и β7, был обозначен LPAM-1 [Holzmann B. & Weissmann, I.L. EMBO J. 8, 1735 (1989)]. Комбинация α4β7 экспрессируется на некоторых субпопуляциях Т- и В-лимфоцитов и эозинофилов [Erle, D.J. et al., J. Immunol. 153, 517 (1994)]. Подобно α4β1, α4β7 связывается с VCAM-1 и с фибронектином. Кроме того, α4β7 связывается с адгезивной молекулой, которая, очевидно, участвует в «хоминге» лейкоцитов в ткань слизистой, такой как слизистая желудочно-кишечного тракта, и которая была обозначена MAdCAM-1 [Berlin C. et al, Cell, 74, 185 (1993)]. MAdCAM-1 экспрессируется преимущественно в желудочно-кишечном тракте. Взаимодействие α4β7 с MAdCAM-1 может также играть важную роль на участках воспаления, находящихся вне тканей слизистой [Yang X.-D. et al., PNAS, 91, 12604 (1994)].

Были идентифицированы области пептидной последовательности, распознаваемой α4β1 и α4β7 в том случае, когда они связываются со своими лигандами. α4β1 очевидно распознает пептидные последовательности LDV, IDA или REDV в фибронектине и последовательность QIDSP в VCAM-1 [Humphries, M.J. et al., там же], тогда как α4β7 распознает последовательность LDT в MAdCAM-1 [Birskin M.J. et al., J. Immunol. 156, 719 (1996)]. Имеется несколько сообщений об ингибиторах этих взаимодействий, которые были сконструированы исходя из модификаций этих коротких пептидных последовательностей [Cardarelli, P.M. et al., J. Biol. Chem. 269, 18668 (1994); Shorff H.N. et al., Bioorganic Med. Chem. Lett. 6, 2495 (1996); Vanderslice P. et al., J. Immunol. 158, 1710 (1997)]. Сообщалось также, что короткая пептидная последовательность, происходящая от сайта связывания α4β1 в фибронектине, может ингибировать контактную реакцию гиперчувствительности у мышей, сенсибилизированных тринитрохлорбензолом [Ferguson T.A. et al., PNAS, 88, 8072 (1991)].

Поскольку подгруппа интегринов альфа-4 экспрессируется преимущественно на лейкоцитах, то предполагается, что их ингибирование может оказывать благоприятное воздействие при лечении ряда иммунных или воспалительных патологических состояний. Однако, если принять во внимание повсеместное распространение и широкий диапазон функций, осуществляемых другими членами указанного семейства интегринов, то было бы крайне важно идентифицировать селективные ингибиторы подгруппы альфа-4.

Авторами настоящего изобретения была обнаружена группа соединений, которые являются сильными и селективными ингибиторами интегринов α4. Члены этой группы способны ингибировать интегрины α4, такие как α4β1 и/или α4β7, в концентрациях, при которых они обычно не оказывают ингибирующего действия или оказывают минимальное ингибирующее действие на α-интегрины других подгрупп. Эти соединения обладают другими преимуществами, а именно хорошими фармакокинетическими свойствами, а в частности, низким клиренсом из плазмы и хорошими абсорбционными свойствами, которые делают эти соединения особенно подходящими для перорального введения.

Таким образом, в соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения авторами было получено соединение формулы (1):

где R¹ представляет группу Ar¹L²Ar²Alk², в которой:

Ar¹ представляет необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу;

L² представляет ковалентную связь или линкерный атом или линкерную группу;

Ar² представляет необязательно замещенную ариленовую или гетероариленовую группу; и

Alk представляет цепь

в которой R представляет карбоновую кислоту (-СО₂Н) или ее производное или биостер;

Х представляет атом -О- или -S- или группу N(R²), где:

R² представляет атом водорода или С_1-6алкильную группу;

V представляет атом кислорода (О) или серы (S);

R^х, R^у и R^z могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет атом или группу -L¹(Alk¹)_n(R³)_v, где L¹ представляет ковалентную связь или линкерный атом или линкерную группу, Alk¹ представляет необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь, R³ представляет атом водорода или галогена или группу, выбранную из -OR^3а [где R^3а представляет атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С_1-6алкильную группу или С_3-8циклоалкильную группу], -SR^3a, -CN или необязательно замещенной циклоалифатической, гетероциклоалифатической, полициклоалифатической, гетерополициклоалифатической, ароматической или гетероароматической группы, n равно нулю или целому числу 1, а v равно целому числу 1, 2 или 3, при условии, что если n равно нулю, а L¹ представляет ковалентную связь, то v равно целому числу 1;

или R^z представляет атом или группу, определенные выше, а R^х и R^у, взятые вместе, образуют необязательно замещенную спиросвязанную циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую группу;

и его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

Следует отметить, что соединения формулы (1) могут иметь один или несколько хиральных центров и могут существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Следует отметить, что настоящее изобретение относится ко всем таким энантиомерам, диастереомерам и к их смесям, включая рацематы. Соединения формулы (1) и соединения формул, представленных ниже, представляют собой все отдельные изомеры и их смеси, если это не оговорено или не показано особо. Кроме того, соединения формулы (1) могут существовать в виде таутомеров, например, в виде (СН₂С=О)-енола и (СН=СНОН)-кетона. Соединения формулы (1) и соединения формул, представленных ниже, представляют собой все отдельные таутомеры и их смеси, если это не оговорено особо.

Необязательно замещенными ароматическими группами, представленными Ar¹, если они присутствуют в группе R¹, являются, например, необязательно замещенные моноциклические или бициклические конденсированные С_6-12ароматические группы, такие как фенильная, 1- или 2-нафтильная, 1- или 2-тетрагидронафтильная, инданильная или инденильная группы.

Необязательно замещенными гетероароматическими группами, представленными группой Ar¹, если она присутствует в группе R¹, являются, например, необязательно замещенные С_1-9гетероароматические группы, содержащие, например, один, два, три или четыре гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы или азота. В общих чертах, указанными гетероароматическими группами могут быть, например, моноциклические или бициклические конденсированные гетероароматические группы. Моноциклическими гетероароматическими группами являются, например, пяти- или шестичленные гетероароматические группы, содержащие один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы или азота. Бициклическими гетероароматическими группами являются, например, 8-13-членные конденсированные гетероароматические группы, содержащие один, два или более гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы или азота.

Конкретными примерами гетероароматических групп этих типов являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, N-C_1-6алкилимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазол, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, [2,3-дигидро]бензотиенил, бензотиенил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-a]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензопиранил, [3,4-дигидро]бензопиранил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, например, 2,6-нафтиридинил или 2,7-нафтиридинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b]пиридил, пиридо[4,3-b]пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил и имидил, например, сукцинимидил, фталимидил или нафталимидил, такой как 1,8-нафталимидил.

Каждая ароматическая или гетероароматическая группа, представленные группой Ar¹, могут быть, но необязательно, замещены у любого доступного атома углерода, или, если он присутствует, атома азота. Могут также присутствовать один, два, три или более одинаковых или различных заместителей, и каждый заместитель может быть выбран, например, из атома или группы -L³(Alk²)_tL⁴(R⁴)_u, где каждая из L³ и L⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет ковалентную связь или линкерный атом или линкерную группу, t равно нулю или целому числу 1, u равно целому числу 1, 2 или 3, Alk² представляет необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь, а R⁴ представляет атом водорода или галогена или группу, выбранную из необязательно замещенного С_1-6алкила или С_3-8циклоалкила, -OR⁵ [где R⁵ представляет атом водорода, необязательно замещенную С_1-6алкильную или С_3-8циклоалкильную группу], -SR⁵, -NR⁵R⁶ [где R⁶ имеет значения, только что определенные для R⁵ и эти значение могут быть одинаковыми или различными], -NO₂, -CN, -CO₂R⁵, -SO₃H, -SOR⁵, -SO₂R⁵, -SO₃R⁵, -ОСО₂R⁵, -CONR⁵R⁶, -OCONR⁵R⁶, -CSNR⁵R⁶, -COR⁵, -OCOR⁵, -N(R⁵)COR⁶, N(R⁵)CSR⁶, -SO₂N(R⁵)(R⁶), -N(R⁵)SO₂R⁶, N(R⁵)CON(R⁶)(R⁷)[где R⁷ представляет атом водорода, необязательно замещенную С_1-6алкильную или С_3-8циклоалкильную группу], -N(R⁵)CSN(R⁶)(R⁷) или -N(R⁵)SO₂N(R⁶)(R⁷), при условии, что если t равно 0, а каждый из L³ и L⁴ представляет ковалентную связь, то u равно целому числу 1, а R⁴ не является атомом водорода.

Если L³ и/или L⁴ присутствует в этих заместителях в качестве линкерного атома или линкерной группы, то он может представлять любой двухвалентный линкерный атом или любую двухвалентную линкерную группу. Конкретными примерами являются атомы -О- или -S-, или группы -С(О)-, -С(О)О-, -ОС(О)-, С(S), -S(O)-, S(O)₂-, -N(R⁸)- [где R⁸ представляет атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С_1-6алкильную группу], -CON(R⁸) -ОС(О)N(R⁸), -CSN(R⁸)-, -N(R⁸)СО-, -N(R⁸)С(О)О-, -N(R⁸)CS-, -S(O)₂N(R⁸)-, -N(R⁸)S(O)₂-, -N(R⁸)О-, -ON(R⁸)-, -N(R⁸)N(R⁸)-, -N(R⁸)CON(R⁸)-, -N(R⁸)CSN(R⁸)- или N(R⁸)SO₂N(R⁸)-. Если указанная линкерная группа содержит два заместителя R⁸, то они могут быть одинаковыми или различными.

Если R^3а, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и/или R⁸ присутствуют в виде С_1-6алкильной группы, то эта группа может представлять собой прямую или разветвленную С_1-6алкильную группу, например, С_1-3алкильную группу, такую как метильную, этильную или изопропильную группу. С_3-8циклоалкильными группами, представленными R^3а, R⁴, R⁵, R⁶ и/или R⁷, являются С_3-6циклоалкильные группы, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группы. Другими заместителями, которые могут присутствовать на указанных алкильных или циклоалкильных группах, являются, например, один, два или три заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые выбраны из атомов галогена, например, атомов фтора, хлора, брома или йода, или гидрокси- или С_1-6алкоксигрупп, например, метокси- или этоксигрупп.

Если обе группы R⁵ и R⁶ или R⁶ и R⁷ представляют С_1-6алкильные группы, то эти группы, взятые вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо. Такие гетероциклические кольца могут, но необязательно, прерываться другими гетероатомами, выбранными из -О-, -S- или -N(R⁵). Конкретными примерами таких гетероциклических колец являются пиперидинильные, морфолинильные, тиоморфолинильные, пирролидинильные, имидазолидинильные и пиперазинильные кольца.

Если Alk² присутствует в виде необязательно замещенной алифатической или гетероалифатической цепи, то эта цепь может представлять собой необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь, определенную, как описано ниже для Alk¹.

Атомами галогена, представленными R⁴ в необязательных заместителях Ar¹, являются атомы фтора, хлора, брома или йода.

Примерами заместителей, представленных -L³(Alk¹)_tL⁴(R⁴)_u, если они присутствуют в группах Ar¹ в соединениях настоящего изобретения, являются атомы или группы -L³Alk²L⁴R⁴, -L³Alk²R⁴, -L³R⁴, -R⁴ и -Alk²R⁴, где L³, Alk², L⁴ и R⁴ определены выше. Конкретными примерами таких заместителей являются группы -L³СН₂L⁴R⁴, -L³CH(CH₃)L⁴R⁴, -L³(CH₂)₂L⁴R⁴, -L³CH₂R⁴, -L³CH(CH₃)R⁴, -L³(CH₂)₂R⁴, -CH₂R⁴, -СН(СН₃)R⁴, -(СН₂)₂R⁴ и -R⁴.

Таким образом, Ar¹ в соединениях настоящего изобретения может быть, но необязательно, замещен, по крайней мере, одним двумя, тремя или более атомами галогена, например, атомами фтора, хлора, брома или йода, и/или группами, такими как С_1-6алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или трет-бутил, С_3-8циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, С_1-6гидроксиалкил, например, гидроксиметил, гидроксиэтил или -С(ОН)(CF₃)₂, карбоксиС_1-6алкил, например, карбоксиэтил, С_1-6алкилтио, например, метилтио или этилтио, карбоксиС_1-6алкилтио, например, карбоксиметилтио, 2-карбоксиэтилтио или 3-карбоксипропилтио, С_1-6алкокси, например, метокси или этокси, гидроксиС_1-6алкокси, например, 2-гидроксиэтокси, галогенС_1-6алкил, например, -CF₃, -CHF₂, -СН₂F, галогенС_1-6алкокси, например, -OCF₃, -OCHF₂, -ОСН₂F, С_1-6алкиламино, например, метиламино или этиламино, амино(-NH₂), аминоС_1-6алкил, например, аминометил или аминоэтил, С_1-6диалкиламино, например, диметиламино или диэтиламино, С_1-6алкиламиноС_1-6алкил, например, этиламиноэтил, С_1-6диалкиламиноС_1-6алкил, например, диэтиламиноэтил, аминоС_1-6алкокси, например, аминоэтокси, С_1-6алкиламиноС_1-6алкокси, например, метиламиноэтокси, С_1-6диалкиламиноС_1-6алкокси, например, диметиламиноэтокси, диэтиламиноэтокси, диизопропиламиноэтокси или диметиламинопропокси, нитро, циано, амидино, гидроксил (-ОН), формил [НС(О)-], карбоксил (-СО₂Н), -СО₂R⁵, например, -СО₂СН₃ или -СО₂С(СН₃)₃, С_1-6алканоил, например, ацетил, тиол (-SH), тиоС_1-6алкил, например, тиометил или тиоэтил, сульфонил (-SO₃Н), -SO₃R⁵, С_1-6алкилсульфинил, например, метилсульфинил, С_1-6алкилсульфонил, например, метилсульфонил, аминосульфонил (-SO₂NH₂), С_1-6алкиламиносульфонил, например, метиламиносульфонил или этиламиносульфонил, С_1-6диалкиламиносульфонил, например, диметиламиносульфонил или диэтиламиносульфонил, фениламиносульфонил, карбоксамидо (-CONH₂), С_1-6алкиламинокарбонил, например, метиламинокарбонил или этиламинокарбонил, С_1-6диалкиламинокарбонил, например, диметиламинокарбонил или диэтиламинокарбонил, аминоС_1-6алкиламинокарбонил, например, аминоэтиламинокарбонил, С_1-6алкиламиноС_1-6алкиламинокарбонил, например, этиламиноэтиламинокарбонил, С_1-6диалкиламиноС_1-6алкиламинокарбонил, например, диэтиламиноэтиламинокарбонил, аминокарбониламино, С_1-6алкиламинокарбониламино, например, метиламинокарбониламино или этиламинокарбониламино, С_1-6диалкиламинокарбониламино, например, диметиламинокарбониламино или диэтиламинокарбониламино, С_1-6алкиламинокарбонилС_1-6алкиламино, например, метиламинокарбонилметиламино, аминотиокарбониламино, С_1-6алкиламинотиокарбониламино, например, метиламинотиокарбониламино или этиламинотиокарбониламино, С_1-6диалкиламинотиокарбониламино, например, диметиламинотиокарбониламино или диэтиламинотиокарбониламино, С_1-6алкиламинотиокарбонилС_1-6алкиламино, например, этиламинотиокарбонилметиламино, С_1-6алкилсульфониламино, например, метилсульфониламино или этилсульфониламино, С_1-6диалкилсульфониламино, например, диметилсульфониламино или диэтилсульфониламино, аминосульфониламино (-NHSO₂NH₂), С_1-6алкиламиносульфониламино, например, метиламиносульфониламино или этиламиносульфониламино, С_1-6диалкиламиносульфониламино, например, диметиламиносульфониламино или диэтиламиносульфониламино, С_1-6алканоиламино, например, ацетиламино, аминоС_1-6алканоиламино, например, аминоацетиламино, С_1-6диалкиламиноС_1-6алканоиламино, например, диметиламиноацетиламино, С_1-6алканоиламиноС_1-6алкил, например, ацетиламинометил, С_1-6алканоиламиноС_1-6алкиламино, например, ацетамидоэтиламино, С_1-6алкоксикарбониламино, например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино или трет-бутоксикарбониламино.

L², если он присутствует как часть группы R¹ в соединениях настоящего изобретения, может представлять линкерный атом или линкерную группу L^2а, или линкер -(Alk³)L^2а-, где Alk³ означает необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь, которая может представлять собой любую цепь, определенную ниже для Alk¹, а L^2а может означать любой линкерный атом или линкерную группу, определенную ниже для L³.

Необязательно замещенными ариленовыми группами, представленными Ar², если они присутствуют как часть группы R¹, являются ароматические группы, описанные выше для Ar¹.

Необязательно замещенными гетероариленовыми группами, представленными Ar², если они присутствуют как часть группы R¹, являются гетероароматические группы, описанные выше для Ar¹.

Каждая двухвалентная ариленовая или гетероариленовая группа, представленная Ar², может быть присоединена к остальной части молекулы посредством любого доступного атома углерода или азота на кольце.

Ариленовые и гетероариленовые группы, представленные Ar², могут быть, но необязательно, замещены одним, двумя или более заместителями, выбранными из описанных здесь атомов или групп -L³(Alk²)_tL⁴(R⁴)_u. Два этих атома или две эти группы, если они присутствуют, могут быть одинаковыми или различными.

Если группа R² присутствует в соединениях настоящего изобретения в виде С_1-6алкильной группы, то она может, например, представлять собой прямую или разветвленную С_1-6алкильную группу, например, С_1-3алкильную группу, такую как метильная или этильная группа.

Если группа R присутствует в R¹ в соединениях настоящего изобретения в виде производного карбоновой кислоты, то она может представлять собой, например, ациклический или циклический эфир или амид карбоновой кислоты. Конкретными ациклическими сложными эфирами и амидами являются определенные здесь группы -СО₂Alk⁷ и -CONR⁵R⁶. Если R представляет биостер карбоновой кислоты, то он может представлять, например, тетразол или другую кислоту, такую как фосфорная кислота, фосфиновая кислота, сульфоновая кислота, сульфиновая кислота или бороновая кислота, или ацилсульфонамидную группу.

Сложноэфирные (-СО₂Alk⁷) и амидные (-CONR⁵R⁶) производные карбоновой кислоты группы (-СО₂Н) в соединениях формулы (1) преимущественно могут быть использованы в качестве пролекарств активного соединения. Такими пролекарствами являются соединения, которые перед их фармакологическим воздействием подвергаются биологическому превращению в соответствующую карбоновую кислоту, а поэтому настоящее изобретение, в частности, относится к пролекарствам кислот формулы (1). Такие пролекарства хорошо известны специалистам, см., например, международную патентную заявку №WO 00/23419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156-177), Singh, G. et al. (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497-510) and Bundgaard, H. (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam).

Этерифицированными карбоксильными группами, представленными группой -СО₂Alk⁷, являются группы, где Alk⁷ представляет прямую или разветвленную, необязательно замещенную С_1-8алкильную группу, такую как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная или неопентильная группа; необязательно замещенную С_2-8алкенильную группу, такую как пропенильная группа, например, 2-пропенильная группа; или бутенильную группу, например, 2-бутенильную или 3-бутенильную группу; необязательно замещенную С_2-8алкинильную группу, такую как этинильная, пропинильная группа, например, 2-пропинильная группа, или бутинильная группа, например, 2-бутинильная или 3-бутинильная группа; необязательно замещенную С_3-8циклоалкильную группу, такую как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная или циклогептильная группа; необязательно замещенную С_3-8гетероциклоалкильную группу, такую как тетрагидрофуранильная группа, например, тетрагидрофуран-3-ильная группа, пирролидинильная группа, например, 1-метилпирролидинильная группа, такая как 1-метилпирролидин-3-ильная группа, пиперидинильная группа, например, 1-метилпиперидинильная группа, такая как 1-метилпиперидин-4-ильная группа, тетрагидропиранильная группа, например, тетрагидропиран-4-ильная группа или 2-оксо[1,3]диоксол-4-ильная группа, например, 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-ильная группа; необязательно замещенную С_3-8циклоалкилС_1-8алкильную группу, такую как циклопентилметильная, циклогексилметильная или циклогексилэтильная группа; необязательно замещенную С_3-8гетероциклоалкилС_1-8алкильную группу, такую как морфолинил-N-этильная группа, тиоморфолинил-N-метильная группа, пирролидинил-N-этильная группа, пирролидинил-N-пропильная группа, пиперидинил-N-этильная группа, пиразолидинил-N-метильная группа или пиперазинил-N-этильная группа; необязательно замещенную С_1-6алкилоксиС_1-6алкильную группу, такую как метилоксиэтильная или пропилоксиэтильная группа; необязательно замещенную гидроксиС_1-6алкильную группу, такую как гидроксиэтильная группа, например, 2-гидроксиэтильная или гидроксипропильная группа, например, 2-гидроксипропильная, 3-гидроксипропильная или 2,3-дигидроксипропильная группа; необязательно замещенную С_1-6алкилтиоС_1-6алкильную группу, такую как этилтиоэтильная группа; необязательно замещенную С_1-6алкилсульфинилС_1-6алкильную группу, такую как метилсульфинилэтильная группа; необязательно замещенную С_1-6алкилсульфонилС_1-6алкильную группу, такую как метилсульфонилметильная группа; необязательно замещенную С_3-8циклоалкилоксиС_1-6алкильную группу, такую как циклогексилоксиметильная группа; необязательно замещенную С_3-8циклоалкилтиоС_1-6алкильную группу, такую как циклопентилтиометильная группа; необязательно замещенную С_3-8циклоалкилсульфинилС_1-6алкильную группу, такую как циклопентилсульфинилметильная группа; необязательно замещенную С_3-8циклоалкилсульфонилС_1-6алкильную группу, такую как циклопентилсульфонилметильная группа; необязательно замещенную С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкильную группу, такую как изобутоксикарбонилпропильная группа; необязательно замещенную С_1-6алкоксикарбонилС_1-6алкенильную группу, такую как изобутоксикарбонилпентенильная группа; необязательно замещенную С_1-6алкилоксикарбонилоксиС_1-6алкильную группу, такую как этилоксикарбонилоксиметильная группа или изопропоксикарбонилоксиэтильная группа, например, 1-(изопропоксикарбонилокси)этильная или 2-(изопропоксикарбонилокси)этильная группа; необязательно замещенную С_1-6алкилоксикарбонилоксиС_1-6алкенильную группу, такую как изопропоксикарбонилоксибутенильная группа; необязательно замещенную С_3-8циклоалкилоксикарбонилоксиС_1-6алкильную группу, такую как циклогексилоксикарбонилоксиэтильная группа, например, 2-(циклогексилоксикарбонилокси)этильная группа; необязательно замещенную N-ди-С_1-8алкиламиноС_1-8алкильную группу, такую как N-диметиламиноэтильная или N-диэтиламиноэтильная группа; необязательно замещенную N-С_6-12арил-N-С_1-6алкиламино-С_1-6алкильную группу, такую как N-фенил-N-метиламинометильная группа; необязательно замещенную N-ди-С_1-8алкилкарбамоилС_1-8алкильную группу, такую как N-диэтилкарбамоилметильная группа; необязательно замещенную С_6-12арилС_1-6алкильную группу, такую как необязательно замещенная бензильная, фенилэтильная, фенилпропильная, 1-нафтилметильная или 2-нафтилметильная группа; необязательно замещенную гетероС_6-10арилС_1-6алкильную группу, такую как пиридинилметильная группа, например, пиридин-4-илметильная или имидазолилэтильная группа, например, 2-имидазол-1-илэтильная группа; С_6-12арильную группу, такую как необязательно замещенная фенильная, 1-нафтильная или 2-нафтильная группа; С_6-12арилоксиС_1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилоксиметильная, фенилоксиэтильная, 1-нафтилоксиметильная или 2-нафтилоксиметильная группа; С_6-12арилтиоС_1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилтиоэтильная группа; С_6-12арилсульфинилС_1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилсульфинилметильная группа; С_6-12арилсульфонилС_1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилсульфонилметильная группа; необязательно замещенную С_1-8алканоилоксиС_1-8алкильную группу, такую как ацетоксиметильная, этоксикарбонилоксиэтильная, пивалоилоксиметильная, пропионилоксиэтильная или пропионилоксипропильная группа; необязательно замещенную С_4-8имидоС_1-8алкильную группу, такую как сукцинимидометильная или фталамидоэтильная группа; С_6-12ароилоксиС_1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная бензоилоксиэтильная или бензоилоксипропильная группа, или триглицеридную группу, такую как 2-замещенная триглицеридная группа, например, 1,3-ди-С_1-8алкилглицерил-2-ильная группа, такая как 1,3-дигептилглицерил-2-ильная группа. Необязательными заместителями, присутствующими на группе Alk⁷, являются заместители R^13а, описанные ниже.

Следует отметить, что в вышеуказанном списке групп Alk⁷ присоединение к остальной части соединения формулы (1) осуществляется посредством только что описанной части группы Alk⁷. Так, например, метоксиэтильная группа может быть присоединена посредством этильной группы, а морфолинил-N-этильная группа может быть присоединена посредством N-этильной группы.

Кроме того, следует отметить, что в вышеуказанном списке групп Alk⁷, если это не оговорено особо, алкильные группы могут быть заменены алкенильными или алкинильными группами, где указанные группы определены выше для Alk¹. Кроме того, эти алкильные, алкенильные или алкинильные группы могут, но необязательно прерываться одним двумя или тремя линкерными атомами или группами, где такие линкерные атомы или линкерные группы были описаны выше для L³.

Другими пролекарственными предшественниками соединений формулы (1) являются циклические сложные эфиры, где Х представляет группу -N(R²)-, в которой R² означает присоединенную к С_1-6алкилу цепь, а в частности, цепь -СН₂- или -СН₂СН₂-, которая также присоединена к кислотной группе R с образованием циклического сложного эфира формулы (1а):

Если линкерный атом или линкерная группа присутствует в группе R^х, R^у и/или R^z в соединениях формулы (1), то линкерный атом или линкерная группа, представленные L¹, могут быть любым линкерным атомом или линкерной группой, описанными выше для линкерного атома или линкерной группы, представленной L³. Кроме того, L¹ может также представлять атом -Se-.

Если Alk¹ присутствует в группах R^х, R^у и/или R^z в соединениях формулы (1) в виде необязательно замещенной алифатической цепи, то он может представлять необязательно замещенную С_1-10алифатическую цепь. Конкретными примерами являются необязательно замещенные прямые или разветвленные С_1-6алкиленовая, С_2-6алкениленовая или С_2-6алкиниленовая цепи.

Конкретными примерами алифатических цепей, представленных Alk¹, являются необязательно замещенные цепи: -СН₂-, -(СН₂)₂-, -СН(СН₃)СН₂-, -(СН₂)₂СН₂-, -(СН₂)₃СН₂-, -СН(СН₃)(СН₂)₂-, -СН₂СН(СН₃)СН₂-, -С(СН₃)₂СН₂-, -СН₂С(СН₃)₂СН₂-, -(СН₂)₂С(СН₃)₂СН₂-, -(СН₂)₄СН₂-, -(СН₂)₅СН₂-, -СНСН-, -СНСНСН₂-, СН₂СНСН-, -СНСНСН₂СН₂-, -СН₂СНСНСН₂-, -(СН₂)₂СНСН-, -СС-, СССН₂-, -СН₂СС-, -СССН₂СН₂-, -СН₂СССН₂- или -(СН₂)₂СС-.

Гетероалифатическими цепями, представленными Alk¹, если они присутствуют в группах R^х, R^у и/или R^z в соединениях формулы (1), являются алифатические цепи, непосредственно описанные выше для Alk¹, где каждая из них, кроме того, содержит один, два, три или четыре гетероатома или содержащих гетероатом групп. Конкретными гетероатомами или группами являются атомы или группы L⁵, где L⁵ определен выше для L³, если L³ представляет линкерный атом или линкерную группу. Каждый атом или группа L⁵ может прерывать алифатическую цепь, либо она может быть расположена у ее концевого атома углерода, связывая эту цепь со смежным атомом или со смежной группой. Конкретными примерами являются необязательно замещенные цепи -СН₂L⁵-, -CH₂CH₂L⁵-, -L⁵CH₂-, -L⁵CH₂CH₂-, -L⁵CH(CH₃)CH₂-, -L⁵CH₂CH(CH₃)CH₂-, -L⁵CH₂CH₂CH(CH₃)-, -L⁵C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂L⁵CH₂CH₂-, -(CH₂)₂L⁵CH₂-, -(CH₂)₃L⁵CH₂-, -L⁵(CH₂)₃-, -L⁵(CH₂)₄-, -CH₂L⁵CH₂CHL⁵CH₂- и -(CH₂)₂L⁵CH₂CH₂-.

Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на алифатических или гетероалифатических цепях, представленных Alk¹, являются один, два, три или несколько заместителей, где указанные заместители могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из атомов галогена, например, атомов фтора, хлора, брома или йода, или -ОН, -СО₂Н, -СО₂R⁹, где R⁹ представляет необязательно замещенную прямую или разветвленную С_1-6алкильную группу, определенную выше для R⁴, -CONHR⁹, -CON(R⁹)₂, -COR⁹, например, -COCH₃, С_1-6алкоксигруппу, например, метокси- или этоксигруппу, тиолов