2297409 - Диарильные соединения с мостиковой связью

Диарильные соединения с мостиковой связью

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к диарильным соединениям с мостиковой связью общей формулы Ia или их фармацевтически приемлемым солям

где Х - S(O)_m;

Y означает О;

Z¹ и Z² независимо выбраны из группы, включающей: О, (CR′R′′)n и N(R′′);

Ar¹ и Ar² независимо означают нафтил или фенил, необязательно замещенные алкилом или галогеном;

Ar³ - фенил, замещенный трифторметилом;

R¹ - водород;

R^a и R^b - водород;

каждый R′ и R′′ - водород;

m - целое число от 0 до 2 и n - целое число от 1 до 2. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения нарушений обмена веществ. Описаны также фармацевтическая композиция и способ повышения уровня холестерина HDL. 3 н. и 30 з.п. ф-лы, 2 ил., 9 табл.

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут использоваться для диагностики и лечения нарушений обмена веществ, воспалительных заболеваний и новообразований и вызванных ими осложнений.

ОБОСНОВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Некоторые независимые факторы риска связаны с сердечно-сосудистым заболеванием. Такие факторы включают гипертензию, повышенные уровни фибриногена, высокие уровни триглицеридов, высокое содержание холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL), высокое общее содержание холестерина и низкие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL). Ингибиторы HMG-CoA редуктазы (например, статины) могут использоваться для лечения состояний, характеризующихся высокими уровнями холестерина LDL. Показано, что снижения уровня холестерина LDL не достаточно для снижения риска сердечно-сосудистого заболевания у некоторых пациентов, в особенности у пациентов с нормальными уровнями холестерина LDL. Кровяное депо такой группы характеризуется независимым фактором риска в отношении уровней холестерина HDL. Проблема повышенного риска сердечно-сосудистого заболевания, связанного с низкими уровнями холестерина HDL, еще недостаточно успешно решается с помощью лекарственной терапии (например, в настоящее время отсутствуют в продаже лекарственные средства, подходящие для повышения содержания холестерина HDL). Смотри, например, Bisgaier et al. (1998) Curr. Pharm. Des. 4:53-70.

Объекты направления разработок терапевтических средств для сердечно-сосудистых заболеваний, болезней, вызванных сердечно-сосудистым заболеванием, таких как синдром X (включая метаболический синдром), и других патологий, таких как диабет, ожирение и рак, включают факторы транскрипции, вовлеченные в регуляцию липоидного обмена и гомеостаза.

Активированные пероксисомальными пролифераторами рецепторы (PPAR) являются трансдуцерами белков, принадлежащими к суперсемейству стероидных/тироидных/ретиноидных рецепторов. PPAR были первоначально идентифицированы как orphan-рецепторы, без установленных лигандов, и названы за их способность опосредовать прейотропные эффекты жирной кислоты пероксисомальными пролифераторами.

Выделено три PPAR млекопитающих: PPARγ, PPARα и PPARδ (PPARβ, NUC1). Эти рецепторы действуют как лиганд-регулируемые факторы транскрипции, которые регулируют экспрессию ген-мишеней,связывая чувствительную последовательность ДНКв виде гетеродимеров с RXR. Ген-мишени кодируют ферменты, вовлеченные в липоидный обмен и дифференциацию адипоцитов.

Показано, что экспрессия PPARγ осуществляется специфическим для жировой ткани образом. Такая экспрессия первоначально индуцируется в ходе дифференциации некоторых преадипоцитных клеточных линий. Дополнительными исследованиями продемонстрировано, что PPARγ играет решающую роль в липогенном каскаде сигналов. PPARγ также регулирует ob/leptin ген, который вовлечен в регуляцию энергетического гомеостаза и дифференциацию адипоцитов, что, как показано, представляет решающую ступень для целенаправленного воздействия в целях борьбы с ожирением и диабетом.

Для выяснения роли PPARγ некоторые исследователи сосредоточили усилия на идентификации активаторов PPARγ. Было продемонстрировано, что один из классов соединений, тиазолидиндионы, которые, как известно, оказывают липогенные действия на преадипоцитные и мезенхимальные стволовые клетки in vitro ипротиводиабетическое воздействие на модели инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) у животных, также являются PPARγ-селективными лигандами (Lehmann et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:12953-12956). Совсем недавно было показано, что соединения, селективно активирующие PPARγ мышей, обладают противодиабетической активностью in vivo у мышей.

Клинически было показано, что активаторы PPARγ, такие как троглитазон, усиливают действие инсулина, снижают содержание глюкозы в сыворотке и оказывают незначительное, но существенное влияние на снижение уровней триглицеридов в сыворотке у пациентов с NIDDM диабетом. Смотри, например, Kelly et al. (1998) Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes 5(2):90-96, Johnson etal. (1997) Ann. Pharmacother. 32(3):337-348 и Leutenegger et al. (1997) Curr. Ther. Res. 58(7):403-416. Механизм такого снижения уровней триглицеридов, по видимому, состоит, главным образом, в усиленном выведении липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) через индукцию экспрессии липопротеинлипазного (LPL) гена. Смотри, например, B. Staels etal. (1997) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17(9):1756-1764.

Фибраты являются классом лекарственных соединений, которые могут снижать содержание триглицеридов в сыворотке на 20-50%, снижать содержание холестерина LDL на 10-15%, изменять размер частиц LDL, от более атерогенного с малой плотностью до LDL с нормальной плотностью, и повышать содержание холестерина HDL на 10-15%. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что действие фибратов на сывороточные липиды опосредуется через активацию PPARα. Смотри, например, Staels et al. (1997) Pharm. Des. 3(1):1-14. Активация PPARα приводит к транскрипции ферментов, что повышает катаболизм жирных кислот и снижает синтез жирных кислот de novo в печени, вызывая снижение синтеза триглицеридов и продуцирования/секреции VLDL. Вдобавок, активация PPARα снижает продуцирование apoC-III. Снижение количества apoC-III, ингибитора активности LPL, повышает клиренс VLDL. Смотри, например, Auwerx et al. (1996) Atherosclerosis, (Shannon, Irel.) 124(Suppl.):S29-S37.

Данные подтверждают, что PPARδ также регулирует пероксисомальный путь бета-окисления жирных кислот. Установлено, что активаторы PPARδ промотируют обратный транспорт холестерина, что может повышать уровни холестерина HDL. Смотри Oliver et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(9):5306-5311. Также показано, что активаторы PPARδ ингибируют образование индуцируемой медиатором воспаления оксидазотсинтазы(iNOS) и фактора некроза опухоли (TNF). Смотримеждународную патентную заявку № WO 02/28434 to Buchan et al. Кроме того, показано, что PPARδ, в отличие от PPARγ или PPARα, представляет собой β-катенин/Tcf-4 мишень, особо важную для химиопрофилактики (He et al. (1999) Cell. 99:335-345).

Идентификация соединений, модулирующих PPARδ, дает возможность исследования опосредованных PPARδ процессов и открытия новых терапевтических средств в отношении состояний и вызванных ими заболеваний, таких как сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, диабет, ожирение, синдром X и рак.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается соединений, которые могут использоваться при лечении нарушений обмена веществ, сердечно-сосудистых заболеваний, воспалительных состояний и новообразований. Хотя полного понимания механизма действия соединений не требуется для практического применения настоящего изобретения, установлено, что соединения оказывают действие посредством модуляции PPARδ. Изобретение также представляет фармацевтические композиции, включающие указанные соединения, и способы применения рассматриваемых соединений и композиций в целях лечения нарушений обмена веществ, сердечно-сосудистых заболеваний, воспалительных состояний и новообразований.

Представленные здесь соединения имеют формулу (Ia):

где

X выбран из группы, включающей: O, S(O)_m, CR'R" и SO₂NR";

Y означает O или CR'R";

Z¹ и Z² независимо выбраны из группы, включающей: O, S(O)_m, (CR'R")_n, N(R"), C(O)NR" и CR'R"C(O)NR"';

альтернативно, Z¹ и Z² вместе могут образовывать

(C₂-C₄)алкенил;

Ar¹ и Ar² независимо означают ароматическую группу;

Ar³ означает арил;

каждый из R', R" и R'" независимо выбран из группы, включающей: водород, (C₁-C₄)алкил, арил и арил(C₁-C₄)алкил;

R¹ выбран из группы, включающей: водород, (C₁-C₈)алкил и арил(C₁-C₄)алкил;

R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей: водород, (C₁-C₄)алкил, арил и арил(C₁-C₄)алкил;

нижний индекс m означает целое число от 0 до 2,

нижний индекс n означает целое число от 1 до 2;

при условии, что указанным соединением не является

3-амино-4-[4-(фенилметокси)фенокси]феноксилуксусная кислота,

4-[3,5-дийод-4-(фенилметокси)фенокси]-3,5-дийодбензолпропановая кислота или

4-[4-(бензилокси)-3-йодфенокси]-3,5-дийодгидрокоричная кислота.

Также представлены соединения, имеющие формулу (Ib):

где

X выбран из группы, включающей: O, S(O)_m, CR'R" и SO₂NR";

Y означает O или CR'R";

Z¹ и Z² независимо выбраны из группы, включающей: O, S(O)_m, (CR'R")_n, N(R"), C(O)NR" и CR'R"C(O)NR"';

альтернативно, Z¹ и Z² вместе могут образовывать

(C₂-C₄)алкенил;

Ar³ означает арил;

R¹ выбран из группы, включающей: водород, (C₁-C₈)алкил и арил(C₁-C₄)алкил;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группы, включающей: водород, галоген, (C₁-C₄)алкил, (C₅-C₆)циклоалкил, фтор(C₁-C₄)алкил, OR', арил, арил(C₁-C₄)алкил, NO₂, NR'R", C(O)R', CO₂R', C(O)NR'R", N(R")C(O)R', N(R")CO₂R', N(R")C(O)NR'R", S(O)_mNR'R", S(O)_mR', CN и N(R")S(O)_mR';

альтернативно, любые две смежные R группы, выбранные из группы, включающей R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹, могут вместе с атомами углерода, к которым указанные группы присоединены, образовывать конденсированное ароматическое или циклоалкановое кольцо;

каждый из R', R" и R'" независимо выбран из группы, включающей: водород, (C₁-C₄)алкил, арил и арил(C₁-C₄)алкил;

альтернативно, когда R' и R" присоединены к одному и тому же атому азота, R' и R" могут вместе с атомом азота образовывать 5-, 6- или 7-членный цикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S;

R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей: водород, (C₁-C₄)алкил, арил и арил(C₁-C₄)алкил;

нижний индекс m означает целое число от 0 до 2 и

нижний индекс n означает целое число от 1 до 2;

при условии, что, когда X означает O, Z¹ означает O, Z² означает CH₂ и Ar³ означает незамещенный фенил, Y отличен от O или CH₂.

Кроме того, представлены соединения, имеющие формулу (Ib):

где

X выбран из группы, включающей: S(O)_m, CR'R" и SO₂NR";

Y означает O или CR'R";

Z¹ и Z² независимо выбраны из группы, включающей: O, S(O)_m, (CR'R")_n, N(R"), C(O)NR" и CR'R"C(O)NR"';

альтернативно, Z¹ и Z² вместе могут образовывать (C₂-C₄)алкенил;

Ar³ означает арил;

R¹ выбран из группы, включающей: водород, (C₁-C₈)алкил и арил(C₁-C₄)алкил;

каждый из R', R" и R'" независимо выбран из группы, включающей: водород, (C₁-C₄)алкил, арил и арил(C₁-C₄)алкил;

R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей: водород, (C₁-C₄)алкил, арил и арил(C₁-C₄)алкил;

нижний индекс m означает целое число от 0 до 2 и

нижний индекс n означает целое число от 1 до 2.

Подразумевается, что представленные приведенными выше формулами соединения включают все соответствующие фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и пролекарства.

Некоторые фармацевтические композиции по изобретению содержат фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в комбинации с соединением формулы (Ia):

где

X выбран из группы, включающей: O, S(O)_m, CR'R" и SO₂NR";

Y означает O или CR'R";

Z¹ и Z² независимо выбраны из группы, включающей: O, S(O)_m, (CR'R")_n, N(R"), C(O)NR" и CR'R"C(O)NR"';

альтернативно, Z¹ и Z² вместе могут образовывать (C₂-C₄)алкенил;

Ar¹ и Ar² независимо означают ароматическую группу;

Ar³ означает арил;

каждый из R', R" и R'" независимо выбран из группы, включающей: водород, (C₁-C₄)алкил, арил и арил(C₁-C₄)алкил;

R¹ выбран из группы, включающей: водород, (C₁-C₈)алкил и арил(C₁-C₄)алкил;

R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей: водород, (C₁-C₄)алкил, арил и арил(C₁-C₄)алкил;

нижний индекс m означает целое число от 0 до 2 и

нижний индекс n означает целое число от 1 до 2.

Также представлены фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в комбинации с соединением формулы (Ib):

где

X выбран из группы, включающей: O, S(O)_m, CR'R" и SO₂NR";

Y означает O или CR'R";

Z¹ и Z² независимо выбраны из группы, включающей: O, S(O)_m, (CR'R")_n, N(R"), C(O)NR" и CR'R"C(O)NR"';

альтернативно, Z¹ и Z² вместе могут образовывать (C₂-C₄)алкенил;

Ar³ означает арил;

R¹ выбран из группы, включающей: водород, (C₁-C₈)алкил и арил(C₁-C₄)алкил;

каждый из R', R" и R'" независимо выбран из группы, включающей: водород, (C₁-C₄)алкил, арил и арил(C₁-C₄)алкил;

R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей: водород, (C₁-C₄)алкил, арил и арил(C₁-C₄)алкил;

нижний индекс m означает целое число от 0 до 2 и

нижний индекс n означает целое число от 1 до 2.

Также представлены способы лечения нарушений обмена веществ, сердечно-сосудистого заболевания, воспалительного состояния, новообразований, иммунного нарушения, состояния шока, нарушения желудочно-кишечной моторики или нарушений центральной нервной системы, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одного из вышеуказанных соединений или композиций.

Кроме того, изобретение представляет способы лечения состояния или заболевания, опосредованного PPARδ, и способы лечения состояния или заболевания, восприимчивого к модуляции PPARδ.

Изобретение также представляет способы лечения состояния или заболевания, опосредованного iNOS или TNF, и способы лечения состояния или заболевания, восприимчивого к модуляции iNOS или TNF.

Кроме того, изобретение представляет способы повышения уровней холестерина HDL.

Далее, изобретение представляет способы снижения уровней холестерина LDL.

Кроме того, изобретение представляет способы снижения уровней триглицеридов.

Изобретение также представляет способы лечения диабета, атеросклероза или состояний, связанных с синдромом Х, снижения резистентности к инсулину, понижения кровяного давления и лечения ожирения.

Изобретение также представляет способы модуляции PPARδ.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ. 1a и 1b представляют иллюстративные примеры структур предпочтительных соединений по изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сокращения и определения

За исключением особо оговоренных случаев используемые здесь сокращения являются общепринятыми.

Подразумевается, что термины "лечить", "лечение" и "обработка", как использованы здесь, включают:

(1) облегчение или устранение заболевания и/или сопутствующих симптомов;

(2) защиту субъекта от возникновения заболевания;

(3) снижение у субъекта риска возможного возникновения заболевания;

(4) снижение вероятности или устранение вероятности приобретения заболевания;

(5) предупреждение заболевания, т.е. предупреждение развития клинических симптомов заболевания у млекопитающего, подвергавшегося опасности заражения либо предрасположенного к заболеванию, но до сих пор не испытывающего или не проявляющего симптомов заболевания;

(6) сдерживание заболевания, т.е.задержка или ослабление развития заболевания или клинических симптомов заболевания; или

(7) избавление от заболевания, т.е.обеспечение ремиссии заболевания или ослабления клинических симптомов заболевания.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, вводимого в степени, достаточной для предупреждения развития или смягчения в некоторой степени одного или более симптомов требующего лечения состояния или нарушения, а также для облегчения или устранения самого заболевания.

Термин "модулировать" означает способность соединения усиливать или снижать функцию и/или экспрессию PPARδ, где функция PPARδ может включать транскрипцию регуляторной активности и/или связывание с белком. Модуляция может осуществляться in vitro или in vivo. Указанная модуляция включает антагонизм, сродство к рецептору, частичный антагонизм и/или частичный агонизм функции или характеристики, связанной с PPARδ, либо прямо, либо опосредованно, и/или повышающую регуляцию или понижающую регуляцию экспрессии PPARδ, либо прямо, либо опосредованно. Агонистами являются соединения, которые, например,при связывании стимулируют, увеличивают, начинают, возбуждают, облегчают, усиливают активацию, активируют, повышают чувствительность или повышают регуляцию трансдукции сигнала. Антагонистами являются соединения, которые, например, при связывании частично или полностью блокируют стимуляцию, снижают, предотвращают, ингибируют, замедляют активацию, инактивируют, десенсибилизируют или понижают регуляцию трансдукции сигнала. Модулятор предпочтительно ингибирует функцию PPARδ и/или понижает регуляцию экспрессии PPARδ. Более предпочтительно, модулятор ингибирует или активирует функцию PPARδ и/или понижает регуляцию или повышает регуляцию экспрессии PPARδ. Наиболее предпочтительно, модулятор активирует функцию PPARδ и/или повышает регуляцию экспрессии PPARδ. Кроме того, в предпочтительном варианте выполнения модуляция является прямой. Способность соединения ингибировать функцию PPARδ может быть продемонстрирована путем испытания на связывание или испытанием на клеточной основе, например,транзиторным трансфекционным анализом.

Как использовано здесь, "диабет" означает сахарный диабет типа I (ювенильный диабет, инсулинзависимый сахарный диабет или IDDM) или сахарный диабет типа II (инсулиннезависимый сахарный диабет или NIDDM), предпочтительно, NIDDM.

Как использовано здесь, "синдром X" означает совокупность аномальных состояний, включающих гиперинсулинемию, ожирение, повышенные уровни триглицеридов, мочевой кислоты, фибриногена, частиц LDL низкой плотности и ингибитора активатора плазмогена 1 (PAI-1) и пониженные уровни холестерина HDL. Кроме того, подразумевается, что синдром X включает метаболический синдром.

Как использовано здесь, термин "нарушение, касающееся питания" означает эмоциональное и/или поведенческое патологическое отклонение, связанное с избыточным снижением массы тела и/или неадекватными попытками избежать нарастания массы, напримерголодание, самопроизвольную рвоту, неправильное употребление слабительных или мочегонных средств. Характерные примеры нарушений, касающихся питания, включают нервную анорексию и булимию.

Как использовано здесь, термин "ожирение" означает избыточное накопление телесного жира. Ожирение может иметь генетическую, экзогенную (например, расходование меньшей энергии, чем потребляется) и регуляторную детерминанты. Ожирение включает экзогенное, гиперинсулинарное, гиперплазматическое, гипотиреоидное, гипоталамическое, симптоматическое, детское, относящееся к верхней части тела, алиментарное, гипогонадное, простое и общее ожирение, гипофизарное ожирение и гиперфагию. Сердечно-сосудистые нарушения, такие как гипертензия и болезнь коронарных артерий, и нарушения обмена веществ, такие как гиперлипидемия и диабет, обычно сопутствуютожирению.

Как использовано здесь, термин "PPARδ-восприимчивое состояние или нарушение" означает состояние или нарушение, которое благоприятно отзывается на модуляцию активности PPARδ. Благоприятный отклик на модуляцию PPARδ включает облегчение или устранение заболевания и/или сопутствующих симптомов, сдерживание заболевания, т.е.задержку или ослабление развития заболевания или клинических симптомов заболевания и регрессию заболевания или клинических симптомов заболевания. PPARδ-восприимчивое состояние или заболевание может полностью или частично отзываться на PPARδ-модуляцию. PPARδ-восприимчивое состояние или нарушение может быть связано с неадекватной, напримерболее низкой или более высокой, чем нормальная, PPARδ-активностью. Неадекватная функциональная активность PPARδ может возникать в результате экспрессии PPARδ в клетках, которые в нормальном состоянии не осуществляют экспрессии PPARδ, пониженной экспрессии PPARδ (приводящей, например, к липоидным и метаболическим нарушениям и заболеваниям) или пониженной экспрессии PPARδ. PPARδ-восприимчивое состояние или заболевание может включать PPARδ-опосредованное состояние или заболевание.

Как использовано здесь, термин "PPARδ-опосредованное состояние или нарушение" и схожие термины и фразы означают состояние или нарушение, характеризующееся неадекватной, напримерболее низкой или более высокой, чем нормальная, PPARδ-активностью. Неадекватная функциональная активность PPARδ может возникать в результате экспрессии PPARδ в клетках, которые в нормальном состоянии не осуществляют экспрессии PPARδ, пониженной экспрессии PPARδ (приводящей, например, к метаболическим и воспалительным нарушениям и заболеваниям) или повышенной экспрессии PPARδ. PPARδ-опосредованное состояние или заболевание может быть полностью или частично опосредовано неадекватной функциональной активностью PPARδ. Тем не менее, PPARδ-опосредованное состояние или заболевание - это такое, при котором модуляция PPARδ приводит к некоторому воздействию на лежащее в основе состояние или нарушение (например, агонист PPARδ приводит к некоторому улучшению здоровья пациента, по крайней мере, у некоторых пациентов).

Как использовано здесь, термины "iNOS-восприимчивое состояние или нарушение", "TNF-восприимчивое состояние или нарушение" и схожие термины и фразы означают состояние или нарушение, которое благоприятно отзывается на модуляцию активности iNOS или TNF, соответственно. Благоприятный отклик на модуляцию iNOS или TNF включает облегчение или устранение заболевания и/или сопутствующих симптомов, сдерживание заболевания, т.е.задержку или ослабление развития заболевания или клинических симптомов заболевания и регрессию заболевания или клинических симптомов заболевания. iNOS- или TNF-восприимчивое состояние или заболевание может полностью или частично отзываться на модуляцию iNOS или TNF. iNOS- или TNF-восприимчивое состояние или нарушение может быть связано с неадекватной, напримерболее низкой или более высокой, чем нормальная, активностью iNOS или TNF. Неадекватная функциональная активность iNOS или TNF может возникать как результат сверхсинтезаоксида азота (NO), экспрессии iNOS или TNF в клетках, которые в нормальном состоянии не осуществляют экспрессии iNOS или TNF, пониженной экспрессии iNOS или TNF (приводящей, например, к липоидным и метаболическим нарушениям и заболеваниям) или повышенной экспрессии iNOS или TNF. iNOS- или TNF-восприимчивое состояние или заболевание может включать iNOS- или TNF-опосредованное состояние или заболевание.

Как использовано здесь, термины "iNOS-опосредованное состояние или нарушение", "TNF-опосредованное состояние или нарушение" и схожие термины и фразы означают состояние или нарушение, характеризующееся неадекватной, напримерболее низкой или более высокой, чем нормальная, активностью iNOS или TNF, соответственно. Неадекватная функциональная активность iNOS или TNF может возникать как результат сверхсинтезаNO посредством iNOS, экспрессии iNOS или TNF в клетках, которые в нормальном состоянии не осуществляют экспрессии iNOS или TNF, пониженной экспрессии iNOS или TNF или повышенной экспрессии iNOS или TNF. iNOS- или TNF-опосредованное состояние или заболевание может быть полностью или частично опосредовано неадекватной функциональной активностью iNOS или TNF. Тем не менее, iNOS- или TNF-опосредованное состояние или заболевание - это такое, при котором модуляция iNOS или TNF приводит к некоторому воздействию на лежащее в основе состояние или нарушение (например, ингибитор iNOS или TNF приводит к некоторому улучшению здоровья пациента, по крайней мере, у некоторых пациентов).

Термин "алкил", как самостоятельный или как часть другого заместителя, означает, если не оговорено особо, линейный или разветвленный, либо циклический углеводородный радикал, или комбинацию указанных радикалов, которые могут быть полностью насыщенными, моно- или поли-ненасыщенными и могут включать ди- или поли-валентные радикалы с указанным числом углеродных атомов (например,C₁-C₁₀ соответствует числу атомов углерода от 1 до 10). Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, гомологи и изомеры, например, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и тому подобное. Ненасыщенная алкильная группа означает группу с одной или более двойными связями или тройными связями. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(l,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Подразумевается, что термин "алкил", если не оговорено особо, также включает производные алкила, описанные более подробно ниже, такие как "гетероалкил," "циклоалкил" и "алкилен." Термин "алкилен", как самостоятельный или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, образованный из алкана, примером которого является -CH₂CH₂CH₂CH₂-. Типичная алкильная группа содержит от 1 до 24 атомов углерода, при этом группы с 10 или менее атомами углерода по настоящему изобретению являются предпочтительными. "Низший алкил" или "низший алкилен" означает более короткую алкильную или алкиленовую группу, обычно содержащую восемь или менее углеродных атомов.

Термин "гетероалкил", как самостоятельный или в сочетании с другим термином, означает, если не оговорено особо, стабильный линейный или разветвленный, либо циклический углеводородный радикал, или комбинации указанных радикалов, содержащих указанное числа углеродных атомов и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, включающей O, N, Si и S, и где атомы азота или серы могут необязательно быть окислены и гетероатом азота необязательно может быть кватернизованным. Гетероатом(ы) O, N и S могут быть размещены в любой внутренней позиции гетероалкильной группы. Гетероатом Si может быть размещен в любой позиции гетероалкильной группы, включая положение, по которому алкильная группа соединяется с остатком молекулы. Примеры включают -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=Н-OCH₃ и -CH=CH-N(CH₃)-CH₃. Может быть до двух гетероатомов подряд, как, например, в -CH₂-NH-OCH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃. Также в термин "гетероалкил" включены такие, описанные более подробно ниже, радикалы, как "гетероалкилен" и "гетероциклоалкил." Термин "гетероалкилен", как самостоятельный или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, образованный из гетероалкила, примером которого являются -CH₂-CH₂-S-CH₂CH₂- и -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-. Что касается гетероалкиленовых групп, гетероатомы могут также занимать одно из двух либо оба концевых положения цепи. Кроме того, для алкиленовых и гетероалкиленовых мостиковых групп предполагается отсутствие ориентации связующей группы.

Термины "циклоалкил" и "гетероциклоалкил", как самостоятельные или в сочетании с другими терминами, означают, если не оговорено особо, циклические варианты "алкила" и "гетероалкила", соответственно. Таким образом, подразумевается, что термины "циклоалкил" и "гетероциклоалкил" включены в термины "алкил" и "гетероалкил", соответственно. Вдобавок, что касается гетероциклоалкила, гетероатом может занимать позицию, по которой гетероцикл соединен с остатком молекулы. Примеры циклоалкила включают циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и тому подобное. Примеры гетероциклоалкила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и тому подобное.

Термины "гало" или "галоген", как самостоятельные или как часть другого заместителя, означают, если не оговорено особо, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, подразумевается, что термины, такие как "галогеналкил", включают алкил, замещенный атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, в количестве, изменяющемся в пределах от одного до (2m'+1), где m' означает общее число атомов углерода в алкильной группе. Например, подразумевается, что термин "галоген(C₁-C₄)алкил" включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и тому подобное. Таким образом, термин "галогеналкил" включает моногалогеналкил (алкил, замещенный одним атомом галогена) и полигалогеналкил (алкил, замещенный атомами галогена, в количестве, изменяющемся в пределах от двух до (2m'+1) атомов галогена, где m' означает общее число атомов углерода в алкильной группе). Подразумевается, что термин "пергалогеналкил" означает, если не оговорено особо, алкил, замещенный (2m'+1) атомами галогена, где m' означает общее число атомов углерода в алкильной группе. Например, подразумевается, что термин "пергалоген(C₁-C₄)алкил" включает трифторметил, пентахлорэтил, 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтил и тому подобное.

Термин "арил", используемый в отдельности или в сочетании с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил), означает, если не оговорено особо, ароматический заместитель, который может представлять собой отдельный цикл или многократные циклы (до трех циклов), которые конденсированы вместе или соединены ковалентной мостиковой связью. Каждый из циклов может содержать от нуля до четырех гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S, где атомы азота и серы необязательно окислены и атом(ы) азота необязательно кватернизованы. Арильная группа, которая содержит гетероатомы, может называться "гетероарил" и быть присоединена к остатку молекулы через гетероатом. Нелимитирующие примеры арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-дифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-прролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-иоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-придил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хнолил и 6-хинолил. Заместители для каждой из вышеуказанных арильных циклических систем выбраны из указанной ниже группы приемлемых заместителей.

Подразумевается, что термин "арилалкил" включает те радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенетил, пиридилметил и тому подобное) или гетероалкильной группе (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(l-нафтилокси)пропил и тому подобное).

Подразумевается, что каждый из вышеуказанных терминов (например, "алкил," "гетероалкил" и "арил") включает как замещенную, так и незамещенную форму указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала приведены ниже.

Заместители для алкильного и гетероалкильного радикалов (включающие такие часто упоминаемые группы, как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) могут быть выбраны из группы, включающей: -OR', =О, =NR', =NOR', -NR'R", -SR', -галоген, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R''', -NR"C(O)₂R', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -CN и -NO₂, - в количестве, изменяющемся в пределах от нуля до (2N+1), где N означает общее число атомов углерода в таком радикале. Каждый из R', R" и R'" независимо означает водород, незамещенный (C₁-C₈)алкил и гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 галогенами, незамещенный алкил, алкокси- или тиоалкокси- группы или арил-(C₁-C₄)алкильные группы. Когда R' и R" присоединены к одному и тому же атому азота, указанные группы вместе с атомами углерода, через которые эти группы соединены с атомом азота, образуют 5-, 6- или 7-членный цикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S. Например, подразумевается, что -NR'R" включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из приведенного выше описания заместителей для каждого специалиста в данной области очевидно, что термин "алкил", как подразумевается, включает группы, такие как галогеналкил (например, -CF₃ и -CH₂CF₃) и ацил (например, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃ и тому подобное).

Так же, заместители для арильных групп варьируются и могут быть выбраны из группы, включающей: -галоген, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)₂R', -NR'-C(O)NR"R'", -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -N₃, -CH(Ph)₂, фтор(C₁-C₄)алкокси и фтор(C₁-C₄)алкил, - в количестве, изменяющемся в пределах от нуля до общего числа открытых валентностей на ароматической циклической системе; и где каждый из R', R" и R'" независимо выбран из группы, включающей: водород, (C₁-C₈)алкил и гетероалкил, незамещенный арил, (незамещенный арил)-(C₁-C₄)алкил и (незамещенный арил)окси-(C₁-C₄)алкил.

Два заместителя на смежных атомах арильного цикла, необязательно, могут быть заменены заместителем формулы

-T-C(O)-(CH₂)_q-U-, где T и U независимо означают -NH-, -O-, -CH₂- или простую связь, и q означает целое число от 0 до 2. Альтернативно, два заместителя на смежных атомах арильного цикла, необязательно, могут быть заменены заместителем формулы

-A-(CH₂)_r-B-, где A и B независимо означают -CH₂-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- или простую связь, и r означает целое число от 1 до 3. Одна из простых связей нового образованного таким образом цикла может

Диарильные соединения с мостиковой связью

Патент 2297409