Производные пиразина или их соли, фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения, и промежуточные соединения для их получения

Производные пиразина или их соли, фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения, и промежуточные соединения для их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым производным пиразина или их солям, фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к промежуточным соединениям для их получения.

Предпосылки к созданию изобретения

К противовирусным средствам, применяемым в настоящее время в клинической практике, можно отнести ацикловир и видарабин, направленные против вирусов герпеса, ганцикловир и фоскарнет, направленные против вирусов цитомегалии, и интерферон и т.д., направленные против вирусов гепатита. Кроме того, против вируса гриппа проводят широкую профилактику с помощью вакцины, а также для этой цели используют низкомолекулярные соединения, такие как хлоргидрат амантадина и рибавирин. Кроме того, в последнее время также применяют занамивир.

С другой стороны, что касается противовирусной активности аналогов нуклеозида и нуклеотида, имеющих в основе пиразиновое кольцо, например, прежде было сообщено, что соединения общей формулы:

где R⁷ представляет собой атом водорода, метильную группу или С₁₀Н₂₁, обладают противовирусной активностью. Однако указанный тип соединений не проявляет "активности против вируса Висна" [Nucleosides & Nucleotides, Vol.15, Nos.11 and 12, Pages 1849-1861 (1996)]. Кроме того, об аналогах нуклеозида и нуклеотида, имеющих пиразиновое кольцо, замещенное карбамоильной группой, до сих пор еще не сообщалось.

Проблемы, связанные с использованием амантадина, заключаются в том, что он не проявляет активность против вируса гриппа типа В, хотя и является эффективным в отношении вируса гриппа типа А, что связано с его механизмом действия, следствием чего, возможно, является приобретение устойчивости вируса к данному соединению, что приводит к нервному расстройству и т.д. С другой стороны, хотя рибавирин и оказывает ингибирующее действие по отношению к полимеразе и эффективен против вируса гриппа типа А и типа В, он не проявляет достаточного клинического эффекта при пероральном использовании.

Отсюда следует, что необходимо разработать противовирусное средство, обладающее профилактическим действием против различных вирусов и особенно против вируса гриппа и проявляющее терапевтический эффект.

В международной заявке РСТ/JP99/04429 (WO 00/10569) описаны азотсодержащие гетероциклические карбамоильные производные, представленные следующей общей формулой [22]:

где кольцо А представляет собой замещенное или незамещенное пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое или триазиновое кольцо, R²³ представляет собой О или ОН, R²⁴ представляет собой атом водорода, ацильную группу или карбамоилалкильную группу, и прерывистая линия представляет собой простую связь или двойную связь, или их соли, которые используют в качестве противовирусного агента. Хотя в указанной выше патентной заявке авторами упомянут способ получения соединений, представленных общей формулой [22], и промежуточные соединения, используемые для их синтеза, однако в ней не описано применение производных фторпиразина настоящей патентной заявки в качестве промежуточных соединений для синтеза соединений, представленных общей формулой [22]. Наряду с соединениями, представленными общей формулой [22], описаны соединения, в которых заместителем у пиразинового кольца является атом фтора, а именно соединения, представленные следующей общей формулой [23]:

где кольцо А' представляет собой пиразиновое кольцо и R²³, R²⁴ и прерывистая линия имеют те же значения, указанные выше, которые обладают значительной активностью против вируса гриппа и являются превосходными противовирусными агентами.

Описание изобретения

С целью решения упомянутых выше проблем были проведены всесторонние исследования. В результате было обнаружено, что производное пиразина, представленное следующей общей формулой [1]:

где R¹ представляет собой атом водорода или атом галогена; R² представляет собой атом водорода или защищенную или незащищенную группу монофосфорной, дифосфорной или трифосфорной кислоты; R³, R⁴, R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, азидогруппу, замещенную или незамещенную, защищенную или незащищенную гидроксильную или аминогруппу или R⁴ и R⁶, взятые вместе, представляют собой простую связь; А представляет собой атом кислорода или метиленовую группу; n равно 0 или 1; и Y представляет собой атом кислорода, атом серы или NH-группу, или его соль, при условии, что соединения, в которых R¹ представляет водород или атом галогена; R² представляет водород; R³ и R⁵ представляют водород; R⁴ иR⁶ представляют замещенную или незамещенную, защищенную или незащищенную гидроксильную группу; А представляет атом кислорода; n равно 0; и Y представляет атом кислорода, исключены; проявляют превосходную противовирусную активность. На основании полученных данных было выполнено настоящее изобретение.

Кроме того, также было обнаружено, что производное фторпиразина, представленное следующей общей формулой [21]:

где R²¹ представляет собой атом водорода, метильную группу, галогенированную метильную группу, метильную группу, замещенную защищенной или незащищенной меркаптогруппой, формильную группу, нитрильную группу, галогенированную карбонильную группу или защищенную или незащищенную гидроксиметильную, аминометильную, карбамоильную или карбоксильную группу; R²² представляет собой атом водорода, атом галогена, защищенную или незащищенную гидроксильную группу или аминогруппу, нитрогруппу, азидогруппу или замещенную или незамещенную фенилсульфанильную, фенилсульфинильную или фенилсульфонильную группу; при условии, что соединение, где R²¹ представляет собой карбамоильную группу или карбамоильную группу, замещенную ацильной группой, и R²² представляет собой гидроксильную группу, а также соединение, где R²¹ представляет собой атом водорода и R²² представляет собой атом водорода, исключены, или его соль является превосходным промежуточным продуктом для промышленного производства производного фторпиразин-карбоксамида, которое является промежуточным соединением для синтеза соединения, представленного общей формулой [1], в которой R¹ представляет собой атом фтора. На основании полученных данных было выполнено настоящее изобретение.

Кроме того, было обнаружено, что производное фторпиразина, представленное общей формулой [21], или его соль является превосходным промежуточным продуктом для промышленного производства производного фторпиразин-карбоксамида, представленного общей формулой [23], обладающего противовирусной активностью. На основании полученных данных было выполнено настоящее изобретение.

Настоящее изобретение подробно описано ниже.

Употребляемые в данном описании термины имеют следующее значение, если не указано иначе. Термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода; "галогенированная метильная группа" означает моно-, ди- или тризамещенную галогенированную метильную группу, такую как фторметил, хлорметил, бромметил, йодметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил и подобные; "галогенированная карбонильная группа" означает фторкарбонильную, хлоркарбонильную, бромкарбонильную или йодкарбонильную группу; "низшая алкильная группа" означает С_1-5 алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и подобные; "низшая алкоксигруппа" означает С_1-5 алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и подобные; "низшая алкоксикарбонильная группа" означает С_1-5 алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и подобные; "низшая алкиламиногруппа" означает моно- или ди-С_1-5 алкиламиногруппу, такую как метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино и подобные; "низшая алкильная группа, содержащая галоген" означает С_1-5 алкильную группу, содержащую галоген, такую как фторметил, хлорметил, бромметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, трихлорэтил, хлорпропил и подобные; "низшая алкенильная группа" означает С_2-5 алкенильную группу, такую как винил, аллил и подобные; "циклоалкильная группа" означает С_3-6 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные; "арильная группа" означает фенильную группу, нафтильную группу или подобные; и "гетероциклическая группа" означает 4-6-членную или конденсированную гетероциклическую группу, содержащую, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота и атома серы, такую как азетидинил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тиатриазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиранил, морфолинил, 1,2,4-триазинил, бензотиенил, нафтотиенил, бензофурил, изобензофурил, хроменил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтилидинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталидинил, изохроманил, хроманил, индолинил, изоиндолинил, бензоксазолил, триазолпиридил, тетразолпиридазинил, тетразолпиримидинил, тиазолпиридазинил, тиадиазолпиридазинил, триазолпиридазинил, бензимидазолил, бензтиазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, имидазо[1,2-b][1,2,4]-триазинил, хинуклидинил и подобные.

В тех случаях, когда соединение согласно настоящему изобретению и промежуточное соединение содержат гидроксильную группу, меркаптогруппу, аминогруппу, карбамоильную группу или карбоксильную группу, то указанные заместители могут быть защищены известными защитными группами.

Термины "группа монофосфорной кислоты", "группа дифосфорной кислоты" и "группа трифосфорной кислоты" означают группы следующей общей формулы:

где k равно 1, 2 и 3 соответственно.

К защитным группам для группы монофосфорной кислоты, дифосфорной кислоты и трифосфорной кислоты можно отнести все группы, обычно применяемые для защиты групп фосфорной кислоты. Примеры таких групп включают низшие алкильные группы, такие как метил, циклопропилметил, трет-бутил, этан-1,2-диил и подобные; низшие алкильные группы, содержащие галоген, такие как 2,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтил, 2,2,2-трибромэтил и подобные; ацил-низшие алкильные группы, такие как 1-ацетилэтил и подобные; циано-низшие алкильные группы, такие как 2-цианоэтил и подобные; низшие алкилсульфонил-низшие алкильные группы, такие как 2-метилсульфонилэтил и подобные; арилсульфонил-низшие алкильные группы, такие как 2-фенилсульфонилэтил и подобные; алкенильные группы, такие как аллил и подобные; арильные группы, такие как фенил, о-гидроксифенил, о-хлорфенил, п-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, п-нитрофенил, 2-диметиламино-4-нитрофенил, 2-трет-бутилфенил, 2-хлорметил-4-нитрофенил, о-фенилен и подобные; арил-низшие алкильные группы, такие как бензил, о-нитробензил, п-нитрофенилэтил и подобные; гетероциклические группы, такие как 8-хинолил, 5-хлор-8-хинолил и подобные, и т.д. Для защиты может быть использован один или более видов вышеупомянутых защитных групп.

К защитным группам для карбоксильной группы могут относиться все группы, обычно применяемые для защиты карбоксильной группы. Примеры таких групп включают низшие алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил и подобные; арильные группы, такие как фенил, нафтил и подобные; арил-низшие алкильные группы, такие как бензил, дифенилметил, тритил, п-нитробензил, п-метоксибензил, бис(п-метоксифенил)метил и подобные; ацил-низшие алкильные группы, такие как ацетилметил, бензоилметил, п-нитробензоилметил, п-бромбензоилметил, п-метансульфонилбензоилметил и подобные; кислородсодержащие гетероциклические группы, такие как 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил и подобные; низшие алкильные группы, содержащие галоген, такие как 2,2,2-трихлорэтил и подобные; низшие алкил-силил-алкильные группы, такие как 2-(триметилсилил)этил и подобные; ацилоксиалкильные группы, такие как ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил и подобные; азотсодержащие гетероцикл-низшие алкильные группы, такие как фталимидометил, сукцинимидометил и подобные; циклоалкильные группы, такие как циклогексил и подобные; низшие алкокси-низшие алкильные группы, такие как метоксиметил, метоксиэтоксиэтил, 2-(триметилсилил)этоксиметил и подобные; арил-низшие алкокси-низшие алкильные группы, такие как бензилоксиметил и подобные; низшие алкилтио-низшие алкильные группы, такие как метилтиометил, 2-метилтиоэтил и подобные; арилтио-низшие алкильные группы, такие как фенилтиометил и подобные; низшие алкенильные группы, такие как 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутинил, аллил и подобные, и низшие алкил-замещенные силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил, трет-бутилметоксифенилсилил и подобные.

К защитным группам для аминогрупп и низших алкиламиногрупп могут относиться все группы, обычно применяемые для защиты аминогрупп. Примеры таких групп включают ацильные группы, такие как трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, о-бромбензилоксикарбонил, (моно-, ди- и три-)хлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил и подобные; арил-низшие алкильные группы, такие как бензил, дифенилметил, тритил и подобные; арилтиогруппы, такие как 2-нитрофенилтио, 2,4-динитрофенилтио и подобные; алкан- и алленсульфонильные группы, такие как метансульфонил, п-толуолсульфонил и подобные; ди-низшие алкиламино-низшие алкилиденовые группы, такие как N,N-диметиламинометилен и подобные; арил-низшие алкилиденовые группы, такие как бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтилметилен и подобные; азотсодержащие гетероциклические алкилиденовые группы, такие как 3-гидрокси-4-пиридилметилен и подобные; циклоалкилиденовые группы, такие как циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксициклогексилиден и подобные; ди-арил или ди-арил-низшие алкилфосфорильные группы, такие как дифенилфосфорил, дибензилфосфорил и подобные; кислородсодержащие гетероциклические алкильные группы, такие как 5-метил-2-оксо-2Н-1,3-диоксол-4-илметил и подобные; и низшие алкилзамещенные силильные группы, такие как триметилсисильная группа и подобные.

К защитным группам для гидроксильной группы и меркаптогруппы могут относиться все группы, обычно применяемые для защиты гидроксильной группы. Примеры таких групп включают ацильные группы, такие как бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил и подобные; низшие алкильные группы, такие как метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил и подобные; низшие алкенильные группы, такие как аллил и подобные; арил-низшие алкильные группы, такие как бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, тритил и подобные; кислородсодержащие и серосодержащие гетероциклические группы, такие как тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил и подобные; низшие алкокси- и низшие алкилтио-низшие алкильные группы, такие как метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил и подобные; алкан- и алленсульфонильные группы, такие как метансульфонил, п-толуолсульфонил и подобные; замещенные силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил, трет-бутилметоксифенилсилил и подобные; замещенные арильные группы, такие как гидрохинон, п-метоксифенол и подобные; енол-(простые)эфирные группы, такие как (2-метил-3-оксо-1-циклопентен-1-ил) и подобные.

К защитным группам для карбамоильной группы могут относиться все группы, обычно применяемые для защиты карбамоильной группы. Примеры таких групп включают арил-низшие алкильные группы, такие как бензил, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил и подобные; низшие алкоксиалкильные группы, такие как метоксиметил и подобные; арил-низшие алкоксигруппы, такие как бензилоксиметил и подобные; замещенные силильные низшие алкокси-низшие алкильные группы, такие как трет-бутилдиметилсилоксиметил и подобные; низшие алкоксигруппы, такие как метокси и подобные; арил-низшие алкоксигруппы, такие как бензилокси и подобные; низшие алкилтиогруппы, такие как метилтио, трифенилметилтио и подобные; арил-низшие алкилтиогруппы, такие как бензилтио и подобные; замещенные силильные группы, такие как трет-бутилдиметилсилил и подобные; арильные группы, такие как 4-метоксифенил, 4-метоксиметилфенил, 2-метокси-1-нафтил и подобные; ацильные группы, такие как трихлорэтоксикарбонил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил и подобные, и т.д.

Заместители гидроксильной группы, представленной R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵, которая может быть замещена, могут включать защищенную или незащищенную карбоксильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, арильную группу, циклоалкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкильную группу, содержащую галоген, и гетероциклическую группу. Для замещения могут быть использованы один или более типов заместителей, выбранных из указанных выше заместителей.

Заместители аминогруппы, представленной R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵, которая может быть замещена, могут включать замещенные, защищенные или незащищенные карбоксильные, гидроксильные, амино- и низшие алкиламиногруппы, низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, низшая алкоксикарбонильная группа, арильная группа, циклоалкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкильная группа, содержащая галоген, и гетероциклическая группа. Для замещения могут быть использованы один или более заместителей, выбранных из вышеупомянутых групп.

Заместители фенилсульфанильной группы, фенилсульфинильной группы и фенилсульфонильной группы, представленной R²², могут включать низшие алкильные группы, такие как метил, этил и подобные.

Соли соединений общих формул [1] и [21] обычно могут включать известные соли, образуемые основной группой, такой как аминогруппа и т.д., и соли, образуемые кислотной группой, такой как гидроксильная группа, фосфорильная группа, карбоксильная группа и т.д. Соли, образуемые основной группой, включают, например, соли неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и подобные; соли органической кислоты, такой как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и подобные, и соли сульфоновой кислоты, такой как метансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, мезитиленсульфокислота, нафталинсульфокислота и подобные. Соли, образуемые кислотной группой, включают соли со щелочным металлом, таким как натрий, калий и подобные; соли со щелочноземельным металлом, таким как кальций, магний и подобные; аммониевые соли; и соли с азотсодержащими органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, дмэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин, 1-эфенамин, N,N'-дибензилэтилендиамин и подобные.

Из солей, упомянутых выше, предпочтительными являются фармакологически приемлемые соли.

В некоторых случаях соединения общих формул [1] и [21] и их соли имеют изомеры, такие как оптические изомеры, геометрические изомеры и таутомеры. В таких случаях настоящее изобретение включает указанные изомеры и, кроме того, включает сольватированные продукты, гидраты, а также различные кристаллические формы.

Из фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению предпочтительными фармацевтическими композициями являются противовирусные агенты, и, кроме того, предпочтительными противовирусными композициями являются агенты против вируса гриппа, вируса RS (саркомы Рауса), вируса СПИДа, вируса папилломы, аденовируса, вируса гепатита А, вируса гепатита В, вируса гепатита С, вируса полиомиелита, ЕСНО-вируса, вируса Коксаки, энтеровируса, риновируса, ротавируса, вируса ньюкаслской болезни, вируса паротита, вируса везикулярного стоматита и вируса японского энцефалита. Еще более предпочтительными противовирусными агентами являются такие, которые направлены против ротавируса, вируса RS и вируса гриппа. Наиболее предпочтительным противовирусным агентом является средство против вируса гриппа.

Из соединений согласно настоящему изобретению предпочтительными соединениями являются такие соединения, у которых R³, R⁴, R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена или замещенную или незамещенную, защищенную или незащищенную гидроксильную группу или R⁴ и R⁶ вместе взятые образуют простую связь, и соли таких соединений, и, кроме того, предпочтительными соединениями являются такие соединения, у которых R² представляет собой атом водорода или защищенную или незащищенную группу монофосфорной кислоты или трифосфорной кислоты; и наиболее предпочтительными соединениями являются такие соединения, у которых R² представляет собой атом водорода или защищенную или незащищенную группу монофосфорной кислоты R³, R⁴, R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или защищенную или незащищенную гидроксильную группу, А означает атом кислорода, и n равно 0, а также соли соединений; и, кроме того, более предпочтительными соединениями являются такие соединения, у которых R² представляет собой атом водорода, а также соли указанных соединений.

К еще более предпочтительным соединениям относятся соединения, у которых R¹ означает атом водорода, атом хлора или атом фтора, а также соли указанных соединений; и к предпочтительным соединениям также относятся такие соединения, у которых R¹ означает атом водорода или атом фтора, а также соли указанных соединений.

Из промежуточных соединений согласно настоящему изобретению предпочтительными являются такие соединения, у которых R²¹ означает атом водорода, метильную группу, галогенированную метильную группу, формильную группу, нитрильную группу, галогенированную карбонильную группу или защищенную или незащищенную гидроксиметильную, карбамоильную или карбоксильную группу, а также соли указанных соединений; и, кроме того, предпочтительными являются такие соединения, у которых R²² означает защищенную или незащищенную гидроксильную группу или аминогруппу, атом галогена, нитрогруппу или азидогруппу, а также соли указанных соединений; и еще предпочтительными являются такие соединения, у которых R²¹ означает метильную группу, галогенированную метильную группу, формильную группу, карбамоильную группу, нитрильную группу, галогенированную карбонильную группу или защищенную или незащищенную гидроксиметильную или карбоксильную группу, а также соли указанных соединений; и более предпочтительными являются такие соединения, у которых R²¹ означает галогенированную метильную группу, формильную группу, карбамоильную группу, нитрильную группу, галогенированную карбонильную группу или защищенную или незащищенную гидроксиметильную или карбоксильную группу, а также соли указанных соединений; и еще более предпочтительными являются такие соединения, у которых R²¹ означает карбамоильную группу, защищенную или незащищенную карбоксильную группу, нитрильную группу или галогенированную карбонильную группу, а также соли указанных соединений. Однако среди упомянутых выше соединений исключаются такие соединения, где R²¹ означает карбамоильную группу или карбамоильную группу, замещенную ацильной группой, и R²² означает гидроксильную группу, а также такие соединения, где R²¹ означает атом водорода и R²² означает атом водорода.

Среди соединений согласно настоящему изобретению типичными являются, например, такие соединения, которые приведены в таблице I-1, где "Bn" представляет собой бензильную группу и "-" представляет собой простую связь.

Таблица I-1
R1	R2	R3	R4	R5	R6	A	n	Y
H	H	H	OH	H	OH	O	0	NH
H	H	H	OH	H	OH	O	0	S
6-F	H	H	OH	H	OH	O	0	NH
6-F	H	H	OH	H	H	O	0	O
H	H	H	OH	H	H	O	0	O
H	H	H	OH	H	F	O	0	O
6-F	H	H	OH	H	NH2	O	0	O
6-F	H	H	NH2	H	OH	O	0	O
6-F	H	H	OH	OH	H	O	0	O
H	H	H	OH	H	NH2	O	0	O
H	H	H	NH2	H	OH	O	0	O
H	H	H	OH	OH	H	O	0	O
H	H	H	OH	F	H	O	0	O
H	H	H	OH	N3	H	O	0	O
6-F	H	H	N3	H	H	O	0	O
6-F	H	H	H	H	H	O	0	O
6-F	(HO)2PO	H	OH	H	OH	O	0	O
H	H	H	N3	H	H	O	0	O
H	H	H	H	H	H	O	0	O
H	(HO)2PO	H	OH	H	OH	O	0	O
H	(BnO)2PO	H	OH	H	OH	O	0	O
6-F	H	H	OH	H	OH	CH2	0	O
H	H	H	OH	H	OH	CH2	0	O
H	H	H	OH	OH	H	CH2	0	O
H	H	H	H	H	H	CH2	0	O
H	H	H	-	H	-	CH2	0	O
H	H	H	OH	H	H	O	1	O
H	H	H	OH	H	OH	O	1	O
6-F	H[OP(O)OH]3	H	OH	H	OH	O	0	O
H	H[OP(O)OH]3	H	OH	H	OH	O	0	O
6-F	[CH2=CHCH2O]P(O)	H	OH	H	OH	O	0	O
H	[CH2=CHCH2O]P(O)	H	OH	H	OH	O	0	O

Типичные промежуточные соединения для соединений настоящего изобретения приведены в следующих таблицах от II-1 до II-5, где "Et" представляет собой этильную группу, "Ac" представляет собой ацетильную группу, "Ph" представляет собой фенильную группу, "Bz" представляет собой бензоильную группу, "tBu" представляет собой трет-бутильную группу, "OPh(p-OH)" представляет собой парагидроксифенилоксигруппу и "C₆H₇O" представляет собой 2-метил-3-оксо-1-циклопентен-1-ильную группу.

Таблица II-1
R21	R22
H	OCH3
H	NH2
CH3	H
CH3	OH
CH3	OCH3
CH3	NH2
CH3	F
CH2OH	H
CH2OH	OH
CH2OH	OCH3
CH2OH	NH2
CH2OH	F
CH2Cl	H
CH2Cl	OH
CH2Cl	OCH3
CH2Cl	NH2
CH2Cl	F
CH2Br	H
CH2Br	OH
CH2Br	NH2

Таблица II-2
R21	R22
CHO	H
CHO	OH
CHO	OCH3
CHO	NH2
CHO	F
CONH2	H
CONH2	OCH3
CONH2	NH2
CONH2	Cl
CONH2	F
CONH2	NO2
CONH2	N3
COOH	H
COOH	OH
COOH	OCH3
COOH	NH2
COOH	F
COOH	NO2
COOH	N3

Таблица II-3
R21	R22
COOCH3	H
COOCH3	OH
COOCH3	OCH3
COOCH3	NH2
COOCH3	F
COOCH3	NO2
COOEt	H
COOEt	OH
COOEt	OCH3
CN	H
CN	OH
CN	OCH3
CN	NH2
CN	F
CN	NO2
CN	N3
CN	OCH2Ph
CN	OCH2CH=CH2
CN	OPh(p-OH)
CN	SPh
CN	SOPh
CN	SO2Ph
CN	OSO2CH3
CN	OC6H7O
COCl	OH
COCl	OCH3
COCl	NH2
COCl	F
COF	OCH3
COF	NH2
COF	F

Таблица II-4
R21	R22
CONHAc	H
CONHAc	OCH3
CONHAc	NH2
CONHAc	Cl
CONHAc	F
CONHAc	NO2
CONHAc	N3
CONHBz	OCH3
CONHBz	NH2
CONHBz	Cl
CONHBz	F
CONHBz	NO2
CONHBz	N3
CONHC(O)tBu	OCH3
CONHC(O)tBu	NH2
CONHC(O)tBu	Cl
CONHC(O)tBu	F
CONHC(O)tBu	NO2
CONHC(O)tBu	N3
Таблица II-5
R21	R22
CONHCH2Ph	OCH3
CONHCH2Ph	NH2
CONHCH2Ph	Cl
CONHCH2Ph	F
CONHCH2Ph	NO2
CONHCH2Ph	N3
CONHCH2OCH2Ph	OCH3
CONHCH2OCH2Ph	NH2
CONHCH2OCH2Ph	Cl
CONHCH2OCH2Ph	F
CONHCH2OCH2Ph	NO2
CONHCH2OCH2Ph	N3

Ниже описаны способ получения соединений согласно настоящему изобретению.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены по схемам способа синтеза от I-1 до I-4, представленным ниже.

где R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, A, Y и n являются такими, как определено выше; R⁸ представляет собой низшую алкильную группу; Z¹ представляет собой атом водорода или защитную группу для гидроксильной группы; Z², Z³, Z⁴ и Z⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, азидогруппу, защищенную гидроксигруппу или аминогруппу; или Z³ и Z⁵, взятые вместе, образуют простую связь.

(а) Соединение общей формулы [1а] или его соль могут быть получены путем снятия защитной группы у соединения общей формулы [2а] или его соли.

Растворитель, который используют в указанной реакции, не ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителей включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилацетамид и подобные; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; воду и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей.

В качестве реагента для снятия защитной группы могут быть использованы реагенты, которые обычно применяют для снятия защиты у гидроксильной группы, аминогруппы и группы фосфорной кислоты. Однако предпочтительными являются основания, такие как метоксид натрия, газообразный водород, газообразный аммиак, водный раствор аммиака, бутиламин и подобные; кислоты, такие как муравьиная кислота, водный раствор уксусной кислоты, водный раствор трифторуксусной кислоты, хлористоводородная кислота и подобные; палладиевые катализаторы, такие как тетракис-трифенилфосфинпалладий (0) и подобные; и фосфины, такие как трифенилфосфин и подобные. Указанные реагенты для снятия защиты могут быть использованы в комбинации или могут быть получены в реакционной системе. Реагент для снятия защиты используют в количестве, по крайней мере, 0,01 моль на моль соединения общей формулы [2а] или его соли. Если желательно, то можно использовать реагент для снятия защиты в качестве растворителя.

Реакцию снятия защиты обычно проводят при температуре от -50 до 170°С и предпочтительно от -20 до 100°С, в течение времени от 1 минуты до 100 часов и предпочтительно в течение времени от 5 минут до 50 часов.

(b) Соединение общей формулы [1а], в которой Y означает атом кислорода, или его соль могут быть получены с помощью реакции аммонолиза эфира карбоновой кислоты соединения общей формулы [2b] или его соли в присутствии или в отсутствие катализатора.

Растворитель, используемый в указанной реакции, не ограничен, если только он не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; воду и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей. Реакция может быть осуществлена в присутствии реагентов и в условиях, которые обычно используют в реакции аммонолиза ароматических эфиров карбоновых кислот. Однако предпочтительно использовать газообразный аммиак, жидкий аммиак или водный раствор аммиака. Указанные реагенты используют в количестве, по крайней мере, 0,5 моль на моль соединения формулы [2b] или его соли. Также можно использовать указанные растворители в качестве растворителя, если желательно. К катализатору, который может быть при необходимости использован в указанной реакции, относятся кислые аммониевые соли, такие как хлористый аммоний; основания,