Соединения и фармацевтическая композиция, обладающие свойствами высвобождения гормона роста, способ стимуляции выделения гормона роста из гипофиза млекопитающего

Соединения и фармацевтическая композиция, обладающие свойствами высвобождения гормона роста, способ стимуляции выделения гормона роста из гипофиза млекопитающего

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, содержащим их композициям и их применению при лечении медицинских заболеваний, являющихся результатом дефицита гормона роста.

Предпосылки создания изобретения

Гормон роста представляет собой фермент, стимулирующий рост всех тканей, способных к росту. Кроме того, известно, что гормон роста оказывает ряд воздействий на метаболические процессы, например осуществляет стимуляцию синтеза белков и мобилизацию свободных жирных кислот и вызывает переключение энергетического метаболизма с углеводов на метаболизм жирных кислот. Дефицит гормона роста может приводить к ряду серьезных медицинских заболеваний, например к низкорослости.

Гормон роста выделяется из гипофиза. Выделение осуществляется под жестким контролем ряда гормонов и нейротрансмиттеров либо непосредственно, либо косвенно. Выделение гормона роста может стимулироваться гормоном высвобождения гормона роста (GHRH) и ингибироваться соматостатином. В обоих случаях эти гормоны выделяются из гипоталамуса, но их действие первично опосредуется через специфические рецепторы, расположенные в гипофизе. Также описаны другие соединения, которые стимулируют выделение гормона роста из гипофиза. Например, аргинин, L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-Dopa), глюкагон, вазопрессин, РАСАР (гипофизный пептид, активирующий аденилилциклазу), агонисты мускариновых рецепторов и синтетический гексапептид, (GHRP) (пептид высвобождения гормона роста) высвобождают эндогенный гормон роста либо за счет непосредственного действия на гипофиз, либо путем воздействия на выделение GHRH и/или соматостатина из гипоталамуса.

При заболеваниях или болезненных состояниях, при которых желательны повышенные уровни содержания гормона роста, белковая природа гормона роста делает неэффективными все способы введения, помимо парентерального. Кроме того, другие непосредственно действующие природные стимуляторы секреции, например GHRH и РАСАР, представляют собой более длинные полипептиды, по причине чего парентеральное введение является предпочтительным.

Ранее предлагалось применение некоторых соединений для увеличения уровней содержания гормона роста у млекопитающих, как, например, в ЕР 18072, ЕР 83864, WO 8302272, WO 8907110, WO 8901711, WO 8910933, WO 8809780, WO 9118016, WO 9201711, WO 9304081, W09413696, WO 9517423, WO 9514666, WO 9615148, WO 9622997, WO 9635713, WO 9700894, WO 9722620, WO 9723508, WO 9740023 и WO 9810653.

Композиция соединений, высвобождающих гормон роста, важна как для их способности высвобождать гормон роста, так и в отношении их биодоступности. Следовательно, задача настоящего изобретения заключается в создании новых соединений, обладающих свойствами высвобождения гормона роста. Кроме того, задача изобретения заключается в создании новых соединений, высвобождающих гормон роста (стимуляторы секреции гормона роста), которые являются специфическими и/или селективными и не оказывают или по существу не оказывают побочного действия, такого как, например, выделение LH (лютеинизирующий гормон), FSH (фолликулостимулирующий гормон), TSH (тиреостимулирующий гормон), АСТН (адренокортикотропный гормон), вазопрессина, окситоксина, кортизола и/или пролактина. Задача изобретения также состоит в создании соединений, обладающих хорошей пероральной биодоступностью.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно настоящему изобретению предлагаются новые соединения, которые непосредственно действуют на клетки гипофиза в обычных экспериментальных условиях in vitro, высвобождая из них гормон роста.

Данные соединения, высвобождающие гормон роста, могут использоваться in vitro в качестве уникальных исследовательских инструментов для понимания, помимо прочего, каким образом секреция гормона роста регулируется на уровне гипофиза.

Кроме того, высвобождающие гормон роста соединения по настоящему изобретению также можно вводить in vivo для увеличения выделения эндогенного гормона роста.

Описание изобретения

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I

формула I

где

R¹ представляет водород или C_1-6-алкил;

R² представляет водород- или C_1-6-алкил;

L представляет

или

где R⁴ представляет водород или C_1-6-алкил;

р равно 0 или 1;

q, s, t, u независимо друг от друга равны 0, 1, 2, 3 или 4;

r равно 0 или 1;

сумма q+r+s+t+u составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

Q представляет >N-R¹³ или

где о равно 0, 1 или 2;

Т представляет -N(R¹⁵) (R¹⁶) или гидроксил;

R¹³, R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

R¹⁴ представляет водород, арил или гетероарил;

G представляет -О- (СН₂)_k-R¹⁷,

где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо друг от друга представляют водород, галоген, арил, гетероарил, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси;

k равно 0, 1 или 2;

J представляет -О-(CH₂)_I-R²²

где R²², R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо друг от друга представляют водород, галоген, арил, гетероарил, С_1-6-алкил или C_1-6-алкокси;

1 равно 0, 1 или 2;

а равно 0, 1 или 2;

b равно 0,1 или 2 ;

с равно 0, 1 или 2;

d равно 0 или 1;

е равно 0, 1, 2 или 3;

f равно 0 или 1;

R⁵ представляет водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидроксилом, арилом или гетероарилом;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетероарилом;

R⁸ представляет водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетероарилом;

R⁶ и R⁷, или R⁶ и R⁸, или R⁷ и R⁸ необязательно могут образовывать -(CH₂)_i-U-(CH₂)_j-, где i и j независимо друг от друга равны 1, 2 или 3, a U представляет -О-, -S- или валентную связь;

М представляет арилен, гетероарилен, -О-, -S- или -CR²⁷=CR²⁸-;

R²⁷ и R²⁸ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими арилом или гетероарилом;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, соединения формулы I могут включать любые их оптические изомеры, в виде выделенных чистых или частично очищенных оптических изомеров или их рацемических смесей. Если присутствует один или несколько хиральных атомов углерода, такой хиральный центр или центры могут быть в R- и/или S-конфигурации или в виде смеси R и S.

Кроме того, соединения формулы I могут иметь одну или несколько углерод-углеродных двойных связей с возможностью геометрической изомерии, и предполагается, что возможные стереоизомеры (Е или Z изомеры) включены в объем данного изобретения, если не указан определенный геометрический изомер.

В одном варианте воплощения соединений формулы I R¹ представляет C_1-6 алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В другом варианте воплощения R¹ представляет водород.

В следующем варианте воплощения соединений формулы I R² представляет C_1-6 алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил.

Еще в одном варианте воплощения соединения формулы I L представляет

где R⁴ представляет водород или C_1-6-алкил;

р равно 0 или 1;

q, s, t, u независимо друг от друга равны 0, 1, 2, 3 или 4;

r равно 0 или 1;

сумма q+r+s+t+u составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

Q представляет >N-R¹³ или

где о равно 0, 1 или 2;

Т представляет -N(R¹⁵) (R¹⁶) или гидроксил;

R¹³, R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

R¹⁴ представляет водород, арил или гетероарил. В одном варианте воплощения R⁴ представляет водород. Во втором варианте воплощения R⁴ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В третьем варианте воплощения р равно 0. В следующем варианте воплощения q равно 0. Еще в одном варианте воплощения q равно 1. В следующем воплощении s равно 0. Еще в одном варианте воплощения s равно 1. В следующем воплощении t равно 0. Еще в одном варианте воплощения t равно 1. В следующем варианте воплощения u равно 0. В следующем варианте воплощения u равно 1. Еще в одном варианте воплощения u равно 1. В следующем варианте воплощения г равно 0. Еще в одном варианте воплощения r равно 1. В следующем варианте воплощения R⁹ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R⁹ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В следующем варианте воплощения R¹⁰ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R¹⁰ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В следующем варианте воплощения R¹¹ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R¹¹ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В следующем варианте воплощения R¹² представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R¹² представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В следующем варианте воплощения Q представляет >N-R¹³. Еще в одном варианте воплощения R¹³ представляет водород. В следующем варианте воплощения R¹³ представляет С_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. Еще в одном варианте воплощения Q представляет

Еще в одном варианте воплощения R¹⁴ представляет гетероарил, в частности тиазолил. В следующем варианте воплощения R¹⁴ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения о равно 0. В следующем варианте воплощения о равно 1. Еще в одном варианте воплощения Т представляет гидроксил. В другом варианте воплощения Т представляет -N(R¹⁵) (R¹⁶). Еще в одном варианте воплощения R¹⁵ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В другом варианте воплощения R¹⁶ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил.

В другом варианте воплощения соединения формулы I L представляет

где q, s, t, u независимо друг от друга равны 0, 1, 2, 3 или 4;

r равно 0 или 1;

сумма q+r+s+t+u составляет 0, 1,2, 3 или 4;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

Q представляет >N-R¹³ или

где о равно 0,1 или 2;

Т представляет -N(R¹⁵) (R¹⁶) или гидроксил;

R¹³, R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

R¹⁴ представляет водород, арил или гетероарил. В одном варианте воплощения q равно 0. Во втором варианте воплощения q равно 1. В третьем варианте воплощении s равно 0. В следующем варианте воплощения s равно 1. Еще в одном варианте воплощения t равно 0. В следующем варианте воплощения t равно 1. Еще в одном варианте воплощения u равно 0. В следующем варианте воплощения u равно 1. Еще в одном варианте воплощения r равно 0. В следующем варианте воплощения r равно 1. Еще в одном варианте воплощения R⁹ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R⁹ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В следующем варианте воплощения R¹⁰ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R¹⁰ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В следующем варианте воплощения R¹¹ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R¹¹ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В следующем варианте воплощения R¹² представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R¹² представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В следующем варианте воплощения Q представляет >N-R¹³. Еще в одном варианте воплощения R¹³ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R¹³ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В другом варианте воплощения Q представляет

Еще в одном варианте воплощения R¹⁴ представляет гетероарил, в частности тиазолил. В следующем варианте воплощения R¹⁴ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения о равно 0. В следующем варианте воплощения о равно 1. Еще в одном варианте воплощения Т представляет гидроксил. В другом варианте воплощения Т представляет -N(R¹⁵) (R¹⁶). Еще в одном варианте воплощения R¹⁵ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В другом варианте воплощения R¹⁶ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил.

В соединении вышеуказанной формулы I L предпочтительно представляет 4-гидрокси-4-(2-тиенил)пиперидино, (3-гидрокси-циклогексил)амино, 4-(N,N-диметиламино)пиперидино, N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)амино), 4-((N,N-диметиламино)метил) -пиперидино, 4-метилпиперазино, (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино, 4-гидроксипиперидино, (3S)-3-(N,N-диметил-амино)метил-пиперидино, (23)-2-(N.N-диметиламино)метил)-пирролидино.

В другом варианте воплощения соединения формулы I G представляет

где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо друг от друга представляют водород, галоген, арил, гетероарил, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси. В одном варианте воплощения R¹⁷ представляет водород. Во втором варианте воплощения R¹⁸ представляет водород. В третьем варианте воплощения R¹⁹ представляет водород. В следующем варианте воплощения R¹⁹ представляет арил, в частности фенил. Еще в одном варианте воплощения R²⁰ представляет водород. В следующем варианте воплощения R²¹ представляет водород. В соединениях вышеуказанной формулы I G предпочтительно представляет 2-нафтил или бифенил-4-ил.

В другом варианте воплощения соединения формулы I J представляет

где R²², R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо друг от друга представляют водород, галоген, арил, гетероарил, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси. В одном варианте воплощения R²² представляет водород. Во втором варианте воплощения R²³ представляет водород. В третьем варианте воплощения R²⁴ представляет водород. В следующем варианте воплощения R²⁴ представляет галоген, в частности фтор. Еще в одном варианте воплощения R²⁵ представляет водород. В следующем варианте воплощения R²⁶ представляет водород. В соединении вышеуказанной формулы I J предпочтительно представляет фенил, 4-фторфенил или 2-тиенил.

Еще в одном варианте воплощения соединения формулы I a равно 1.

В следующем варианте воплощения соединения формулы I b равно 1.

Еще в одном варианте воплощения соединения формулы I с равно 0.

В следующем варианте воплощения соединения формулы I d равно 0.

Еще в одном варианте воплощения соединения формулы I M представляет арилен или -CR²⁷=CR²⁸-, где R²⁷ и R²⁸ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный арилом или гетероарилом. В одном варианте воплощения М представляет арилен, в частности фенилен. В другом варианте воплощения М представляет -CR²⁷=CR²⁸-, где R²⁷ и R²⁸ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил. В другом варианте воплощения R²⁷ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R²⁷ представляет C_1-6-алкил, в частности метил. В другом варианте воплощения R²⁸ представляет водород. В следующем варианте воплощения М представляет Е-изомер -CR²⁷=CR²⁸-. В соединении вышеуказанной формулы I М предпочтительно представляет этилен, 1,3-фенилен или 1,2-пропенилен.

В следующем варианте воплощения соединения формулы I e равно 0.

Еще в одном варианте воплощения соединения формулы I e равно 1.

В другом варианте воплощения соединения формулы I f равно 0.

Еще в одном варианте воплощения соединения формулы I f равно 1.

В другом варианте воплощения соединения формулы I R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил. В одном варианте воплощения R⁶ представляет водород. Во втором варианте воплощения R⁶ представляет C_1-6-алкил, в частности метил. В третьем варианте воплощения R⁷ представляет водород. В следующем варианте воплощения R⁷ представляет C_1-6-алкил, в частности метил.

Еще в одном варианте воплощения соединения формулы I R⁶ и R⁷, или R⁶ и R⁸, или R⁷ и R⁸ необязательно могут образовывать -(СН₂)_i-U-(CH₂)_j-, где i и j независимо друг от друга равны 1, 2 или 3, a U представляет -О-, -S- или валентную связь.

В следующем варианте воплощения соединения формулы I R⁶ и R⁷ образуют -(CH₂)_i-U-(СН₂)_j-, где i и j независимо друг от друга равны 1, 2 или 3, a U представляет -О-, -S- или валентную связь. В одном варианте осуществления сумма i+j равна 3. Во втором варианте осуществления U представляет валентную связь. В конкретном варианте осуществления (CR⁶R⁷) представляет циклобутил.

Еще в одном варианте осуществления соединения формулы I R⁶ и R⁷ образуют -(CH₂)_i-U-(CH₂)_j-, где i и j независимо друг от друга равны 1 или 2, а U представляет -О-, -S- или валентную связь. В одном варианте осуществления сумма i+j равна 3. Во втором варианте осуществления U представляет валентную связь. В конкретном варианте осуществления (CR⁶R⁷) представляет циклобутил.

В следующем варианте воплощения соединения формулы I R⁸ представляет водород. Во втором варианте воплощения R⁸ представляет C_1-6-алкил, в частности метил.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I

где

R¹ представляет водород или C_1-6-алкил;

R² представляет C_1-6-алкил;

L представляет

или

где R⁴ представляет водород или C_1-6-алкил;

р равно 0 или 1;

q, s, t, u независимо друг от друга равны 0, 1, 2, 3 или 4;

r равно 0 или 1;

сумма q+r+s+t+u составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

Q представляет >N-R¹³ или

где о равно 0, 1 или 2;

Т представляет -N(R¹⁵) (R¹⁶) или гидроксил;

R¹³, R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

R¹⁴ представляет водород, арил или гетероарил;

G представляет

где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо друг от друга представляют водород, галоген, арил, гетероарил, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси;

J представляет

где R²², R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо друг от друга представляют водород, галоген, арил, гетероарил, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси;

а равно 0, 1 или 2;

b равно 0, 1 или 2;

с равно 0, 1 или 2;

d равно 0 или 1;

е равно 0, 1, 2 или 3;

f равно 0 или 1;

R⁵ представляет водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидроксилом, арилом или гетероарилом;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетероарилом;

R⁸ представляет водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетероарилом;

R⁶ и R⁷, или R⁶ и R⁸, или R⁷ и R⁸ необязательно могут образовывать -(CH₂)_i-U-(CH₂)_j, где i и j независимо друг от друга равны 1, 2 или 3, a U представляет -О-, -S- или валентную связь;

М представляет арилен или -CR²⁷=R²⁸-;

R²⁷ и R²⁸ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими арилом или гетероарилом;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительными соединениями формулы I по данному изобретению являются:

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-((диметиламино)метил) пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-(диметиламинометил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)-этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-((диметиламинометил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)метил)-пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)-этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метил-3-((метиламино)метил)бензамид

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метил-амид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-метил-N-[(1R)-1-(N-метил-N-{(1R)-1-[N-метил-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)карбамоил]-2-фенилэтил}карбамоил)-2-(2-нафтил)этил]амид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

3-аминометил-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилбензамид

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-метил-N-((1R)-1-{N-метил-N-[(1R)-2-фенил-1-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)карбамоил)этил]карбамоил}-2-(2-нафтил)этил)амид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

3-аминометил-N-метил-N-((1R)1-{N-метил-N-[(1R)-2-фенил-1-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)карбамоил)этил]карбамоил}-2-(2-нафтил)этил)бензамид

N-метил-N-((1R)-1-{N-метил-N-[(1R)-2-фенил-1-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)карбамоил)этил]карбамоил}-2-(2-нафтил)этил)амид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)1-{N-[(1R)1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

N-((1R)1-{N-[(1R)1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил-N-метиламид (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-Н-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((IR)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-фторбензил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-фторбензил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидрокси-4-(2-тиенил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-гидроксициклогексилкарбамоил)-2-фенилэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-Н-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1-((2-тиенил)метил)этил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1-((2-тиенил)метил)этил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-2-(бифенил-4-ил)-1-{N-[(2R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1-((2-тиенил)метил)этил]-N-метилкарбамоил}этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-2-(бифенил-4-ил)-1-{N-[(1R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1-((2-тиенил)метил)этил]-N-метилкарбамоил}этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-метил-5-(метиламино)гекс-2-еновой кислоты

((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)амид (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

и их фармацевтически приемлемые соли.

Общие способы

Способы, проиллюстрированные ниже на схемах I-III, никоим образом не ограничивают настоящее изобретение в каком-либо аспекте, и их следует рассматривать только как руководство к тому, как могут быть получены настоящие соединения

Схема 1

могут быть синтезированы из ВОС-защищенной аминокислоты (см. схема 1). Кислоту превращают в сложный эфир посредством взаимодействия в присутствии или в отсутствие такого реагента, как, например, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3Н)-он, и такого реагента, как, например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или диизопропилкарбодиимид, и катализатора, такого как N,N-диметиламинопиридин. Сложный эфир может быть восстановлен с помощью подходящего реагента, такого как диизобутилалюминийгидрид в подходящем растворителе, как, например, толуол, дихлорметан, эфир или тетрагидрофуран, с получением ВОС-защищенного альдегида или спирта. Если получают спирт, то спирт может быть окислен до соответствующего альдегида с использованием подходящего способа, как, например, с использованием диметилсульфоксида/оксалилхлорида/триэтиламина или диметилсульфоксида/сульфотриоксида/пиридина, дихромата пиридиния или хлорхромата пиридиния. Восстановительное аминирование с использованием подходящего амина N(R¹⁵) (R¹⁶) и подходящего реагента, такого как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, спирт, может приводить к Вос-защищенному амину. Если по крайней мере один из R¹⁵ или R¹⁶ представляет водород, то аминогруппа перед проведением следующих стадий может быть защищена способом, известным специалистам в данной области и описанным в литературе, например Т.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis (Защитные группы в органическом синтезе), 2^nd edition, Wiley, New York. Удаление ВОС-защитной группы может быть осуществлено способом, известным специалистам в данной области и описанным в Т.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York, как, например, хлористым водородом в этилацетате или трифторуксусной кислотой в дихлорметане.

Схема II

Соединения, представленные формулой I, могут быть синтезированы путем конденсации амина типа

и подходящим образом защищенной кислоты в присутствии или в отсутствие конденсирующего реагента, такого как, например, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3Н)-он, и такого реагента, как например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или диизопропилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан (см. схему II). В продукте может быть удалена защитная группа у атома азота кислоты с использованием способа, известного специалистам в данной области и описанного в литературе, например в Т.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York. Продукт конденсируют с подходящим образом защищенной кислотой в присутствии или в отсутствие конденсирующего реагента, такого как, например, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3Н)-он, и такого реагента, как, например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или диизопропилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан. В продукте может быть удалена защитная группа у атома азота кислоты с использованием способа, известного специалистам в данной области и описанного в литературе, например в Т.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York. Продукт конденсируют с подходящим образом защищенной кислотой в присутствии или в отсутствие конденсирующего реагента, такого как, например, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3Н)-он, и такого реагента, как, например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N' -этилкарбодиимида или диизопропилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан. Все защитные группы могут быть удалены способом, известным специалистам в данной области и описанным в литературе, например в Т.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York.

Схема III

Соединения, представленные формулой I, могут быть синтезированы путем конденсации амина типа

и подходящим образом защищенной кислотой в присутствии или в отсутствие конденсирующего реагента, такого как, например, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3Н)-он, и такого реагента, как, например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или диизопропилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан (см. схему III). В продукте может быть удалена защитная группа у атома азота кислоты с использованием способа, известного специалистам в данной области и описанного в литературе, например в Т.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York. Продукт конденсируют с подходящим образом защищенной кислотой в присутствии или в отсутствие конденсирующего реагента, такого как, например, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3Н)-он, и такого реагента, как, например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или диизопропилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан.

В продукте может быть удалена защитная группа у атома азота кислоты с использованием способа, известного специалистам в данной области и описанного в литературе, например в Т.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York. Продукт конденсируют с подходящим образом защищенной кислотой в присутствии или в отсутствие конденсирующего реагента, такого как, например, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3Н)-он, и такого реагента, как, например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N' -этилкарбодиимида или диизопропилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан. Все защитные группы могут быть удалены способом, известным специалистам в данной области и описанным в литературе, например в Т.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York.

Соединения формулы I обладают повышенной устойчивостью к протеолитическому разложению ферментами, поскольку они не являются природными веществами, в частности, потому что природные амидные связи заменены на неприродные миметики амидной связи. Предполагается, что повышенная устойчивость к протеолитическому разложению соединений по изобретению по сравнению с известными гормон-высвобождающими пептидами улучшит их биодоступность по сравнению с пептидами, предложенными ранее в литературе.

В вышеуказанных структурных формулах и везде в настоящем описании следующие термины имеют указанные значения.

Предполагается, что указанные выше C_1-6-алкил, C_1-6-алкилен, C_1-4-алкил или C_1-4-алкилен группы включают такие алкильные или алкиленовые группы указанной длины, имеющие либо линейную, либо разветвленную, либо циклическую конфигурацию. Примерами линейного алкила являются метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил и их соответствующие двухвалентные фрагменты, такие как этилен. Примерами разветвленного алкила являются изопропил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил и изогексил и их соответствующие двухвалентные фрагменты, такие как изопропилен. Примерами циклического алкила являются С_3-6-циклоалкилы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил и их соответствующие двухвалентные фрагменты, такие как циклопропилен.

Предполагается, что указанные выше C_1-6-алкоксигруппы включают алкоксигруппы указанной длины, имеющие либо линейную, либо разветвленную, либо циклическую конфигурацию. Примерами линейной алкоксигруппы являются метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси и гексилокси. Примерами разветвленной алкоксигруппы являются изопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентилокси и изогексилокси. Примерами циклической алкоксигруппы является С_3-6-циклоалкокси, такой как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.

В настоящем контексте предполагается, что термин «арил» включает моновалентные карбоциклические ароматические кольцевые фрагменты, являющиеся либо моноциклическими, либо бициклическими, либо полициклическими, например выбранные из группы, состоящей из фенила и нафтила, необязател