Новое производное ариламидина или его соль

Новое производное ариламидина или его соль

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому производному ариламидина, имеющему противогрибковую активность или его соли. Кроме того, оно относится к противогрибковому средству, содержащему производное ариламидина в качестве активных ингредиентов.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Обширный глубокий микоз, такой как инвазивный кандидоз, часто становится смертельным заболеванием. Первоначально считали, что основным защитным механизмом со стороны организма-хозяина по отношению к Mycomycetes, таким как Candida, будет являться неспецифическая иммунизация нейтрофилами. Когда данный защитный механизм функционирует нормально, существует небольшой риск инфицирования Mycomycetes. Однако в последние годы риск развития обширного микоза увеличился вследствие увеличения количества пациентов с основными заболеваниями, уменьшающими иммунологическую функцию организма, такими как злокачественные опухоли (в частности, гемопоэтические злокачественные опухоли, такие как острая лейкемия или злокачественная лимфома) или СПИД, обширное применение противораковых средств или иммунодепрессивных средств, обширное использование антибактериальных антибиотиков или стероидного гормона, длительное использование гипералиментации центральных вен или катетеризации вен и т.д. (Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 17, p. 265, 1990).

Количество средств, применяемых для лечения такого обширного микоза, намного меньше, чем количество антибактериальных средств. Существует только 6 типов средств, таких как амфотерицин В, флуцитозин, миконазол, флуконазол, интраконазол и микафунгин.

Амфотерицин В обладает крайне мощным фунгицидным действием по отношению к Mycomycetes. Однако в то же время существует проблема, касающаяся выраженных побочных эффектов, таких как нефротоксичность, и, следовательно, применение такого средства в клинической ситуации ограничено. Кроме того, проблема флукоцитозина состоит в том, что при постоянном применении данное средство вызывает быстрое развитие резистентности. Соответственно, в настоящее время данное средство редко применяют отдельно. Микафунгин обладает низкой активностью по отношению к видам Cryptococcus. Другие средства обобщенно называют азольными противогрибковыми средствами, с точки зрения их структурных характеристик. Существует общая тенденция, что фунгицидное действие данных средств по отношению к Mycomycetes является более слабым, чем действие амфотерицина В. Однако с учетом как эффективности, так и безопасности азольные противогрибковые средства наиболее часто применяются в настоящее время ((Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 21, p. 277, 1994).

В настоящее время флуконазол-резистентную Candida albicans (C. albicans) обнаруживают с высокой частотой в 30% или более случаев при поражении орофарингальным кандидозом у пациентов со СПИД, которым повторно вводят флуконазол. Более того, большинство из резистентных штаммов проявляют перекрестную резистентность по отношению к итраконазолу и другим азольным средствам. Кроме того, сообщается о разделении резистентных штаммов, что касается не-СПИД пациентов, у которых развивается хронический слизисто-кожный кандидоз или обширный кандидоз (Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 28, p. 57, 2001).

Таким образом, если ограниченное количество средств является проблематичным в отношении резистентности, это будет неизбежно влиять на лечение пациентов с обширным микозом, количество которых увеличивается (Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 28, p. 51, 2001).

Соответственно, очень желательной является разработка противогрибкового средства, механизм действия которого отличается от механизмов действия существующих средств и которое воздействует на Mycomycetes, резистентные к азольным средствам, при наличии незначительных побочных эффектов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

При таких обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования. В результате они обнаружили, что производное ариламидина, образованное введением амидиногруппы в арильный цикл, представленный общей формулой [1], описанной ниже, или его соль обладают превосходной противогрибковой активностью, таким образом, предложив настоящее изобретение:

где Х представляет собой незамещенную или замещенную группу низшую алкиленовую или алкениленовую группу; G¹ представляет собой атом кислрода, атом серы или иминогруппу; G² представляет собой атом углерода или атом азота; R^a представляет собой, по меньшей мере, одну группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена и незамещенной или замещенной алкильной, циклоалкильной и алкоксигруппы; R¹ представляет собой незащищенную или защищенную или незамещенную или замещенную амидиногруппу; и R² представляет собой группу, представленную следующими формулами (1), (2) или (3):

(1)

где R³ представляет собой атом водорода, аминозащитную группу или незамещенную или замещенную циклоалкильную или алкенильную группу или группу, представленную следующей формулой:

где W представляет собой незамещенную или замещенную низшую алкиленовую группу или прямую связь; Y^c представляет собой незамещенную или замещенную С_2-4 низшую алкиленовую группу; Y^c' представляет собой незамещенную или замещенную С_1-4 низшую алкиленовую группу; и R^7b представляет собой атом водорода, аминозащитную группу или незамещенную или замещенную алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу или группу, представленную следующей формулой:

где Z^b представляет собой незамещенную или замещенную низшую алкиленовую или алкениленовую группу; G^3b представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу или прямую связь; G^5b представляет собой атом углерода или атом азота; R^bb представляет собой, по меньшей мере, одну группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена и незамещенной или замещенной алкильной, циклоалкильной и алкоксигруппы; и R^8b представляет собой незащищенную или защищенную или незамещенную или замещенную амидиногруппу, которая присоединена в пара- или мета-положение относительно места присоединенения G^3b; или

R⁴ представляет собой атом водорода, аминозащитную группу или незамещенную или замещенную алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу;

(2)

где Y представляет собой незамещенную или замещенную C_2-6 низшую алкиленовую или C_3-6алкениленовую группу; каждый из R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, аминозащитную группу или незамещенную или замещенную алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу; и R⁷ представляет собой атом водорода, аминозащитную группу или незамещенную или замещенную алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу или группу, представленную следующей формулой:

где Z представляет собой незамещенную или замещенную низшую алкиленовую или алкениленовую группу; G³ представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу или прямую связь; G⁵ представляет собой атом углерода или атом азота; R^b представляет собой, по меньшей мере, одну группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена и незамещенной или замещенной алкильной, циклоалкильной и алкоксигруппы; и R⁸ представляет собой незащищенную или защищенную или незамещенную или замещенную амидиногруппу, которая присоединена в пара- или мета-положение относительно места присоединенения G³; или

(3)

где Y^a представляет собой незамещенную или замещенную C_2-4 низшую алкиленовую группу; Y^b представляет собой незамещенную или замещенную C_1-4 низшую алкиленовую группу; G⁴ представляет собой атом углерода или атом азота; R^7a представляет собой алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из цианогруппы, нитрогруппы, атома галогена, сульфогруппы, фосфорильной группы, незащищенной или защищенной гидроксильной группы, незащищенной или защищенной аминогруппы, незащищенной или защищенной карбамоильной группы, незащищенной или защищенной гидроксикарбамоильной группы, незащищенной или защищенной аминосульфонильной группы, незащищенной или защищенной циклической аминогруппы, незащищенной или защищенной низшей алкиламиногруппы, низшей алкенильной группы, низшей алкоксигруппы, гетероциклической группы, циклоалкильной группы, низшей алкилиденовой группы, меркаптогруппы, амидинофениларилоксигруппы, арилоксигруппы, низшей алкилтиогруппы, низшей алкилсульфинильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, низшей алкилкарбамоильной группы, низшей алкилсульфониламиногруппы, низшей алкиламиносульфонильной группы, карбоксилнизшей алкенильной группы, гидроксилгетероциклической группы, низшей алкилгетероциклической группы, низшей алкокси-низшей алкоксигруппы и низшей алкоксииминогруппы или незамещенную или замещенную фенильную, циклоалкильную или алкенильную группу или группу, представленную следующей формулой:

где Z^a представляет собой незамещенную или замещенную низшую алкиленовую или алкениленовую группу; G^3а представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу или прямую связь; G^5а представляет собой атом углерода или атом азота; R^ba представляет собой, по меньшей мере, одну группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена и незамещенной или замещенной алкильной, циклоалкильной и алкоксигруппы; и R^8а представляет собой незащищенную или защищенную или незамещенную или замещенную амидиногруппу, которая присоединена в пара- или мета-положение относительно места присоединенения с G^3а; (при условии, что, когда G¹ представляет собой иминогруппу, Х представляет собой незамещенную или замещенную С_3-6 низшую алкиленовую группу или незамещенную или замещенную алкениленовую группу).

Кроме того, данные соединения или их соли являются в высокой степени безопасными и проявляют превосходные фармакокинетические и фармакодинамические свойства. Соответственно, они могут использоваться в качестве превосходных противогрибковых средств.

Соединения по настоящему изобретению подробно описаны далее.

В настоящем изобретении, если не указано иначе, термин "атом галогена" используют для обозначения атома фтора, атома хлора, атома брома и атома йода; термин "алкильная группа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-12алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил или октил; термин "низшая алкильная группа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-6алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил или изопентил; термин "галоген-низшая алкильная группа" используют для обозначения линейной или разветвленной галоген-С_1-6алкильной группы, такой как фторметил, хлорметил, бромметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, трихлорэтил или хлорпропил; термин "низшая алкокси-низшая алкильная группа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-6алкокси-С_1-6алкильной группы, такой как метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, метоксиэтил или этоксиэтил; термин "гидрокси-низшая алкильная группа" используют для обозначения линейной или разветвленной гидрокси-С_1-6алкильной группы, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил или гидроксипропил; термин "амино-низшая алкильная группа" используют для обозначения линейной или разветвленной амино-С_1-6алкильной группы, такой как аминометил, аминоэтил или аминопропил; термин "карбоксил-низшая алкильная группа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-6алкильной группы, которая замещена карбоксильной группой; термин "алкенильная группа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_2-12алкенильной группы, такой как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил, гептенил или октенил; термин "низшая алкенильная группа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_2-6алкенильной группы, такой как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил или пентенил; термин "циклоалкильная группа" используют для обозначения С_3-7циклоалкильной группы, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; термин "низшая алкиленовая группа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-6алкиленовой группы, такой как метилен, этилен, пропилен, бутилен, амилен или гексилен; термин "алкениленовая группа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_2-6алкениленовой группы, такой как винилен, пропенилен, 2-бутенилен, 1-бутенилен или изопропенилен; термин "арильная группа" используют для обозначения группы, такой как фенил, толил или нафтил; термин "аралкильная группа" используют для обозначения ар-С_1-12алкильной группы, такой как бензил, дифенилметил, тритил, фенэтил, 4-метилбензил или нафтилметил; термин "арилоксигруппа" используют для обозначения группы, такой как фенокси или нафтокси; термин "арилоксикарбонильная группа" используют для обозначения группы, такой как феноксикарбонил или нафтоксикарбонил; термин "амидинофениларилоксигруппа" используют для обозначения арилоксигруппы, замещенной амидинофенильной группой, такой как 4-(4-амидинофенил)фенилокси, 4-(4-амидинофенил)-2-фторфенилокси или 4-(3-амидинофенил)фенилокси; термин "алкоксигруппа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-12алкоксигруппы, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси, гептилокси или октилокси; термин "низшая алкоксигруппа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-6алкоксигруппы, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси или изопентилокси; термин "низшая алкоксикарбонильная группа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-6алкилоксикарбонильной группы, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил или н-пропоксикарбонил; термин "низшая алкоксикарбонильная-низшая алкильная группа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-6алкоксикарбонильной-С_1-6алкильной группы, такой как метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, н-пропоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил или этоксикарбонилэтил; термин "низшая алкоксииминогруппа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-6алкоксииминогруппы, такой как метоксиимино или этоксимино; термин "низшая алкиламиногруппа" используют для обозначения линейной или разветвленной моно- или ди-С_1-6алкиламиногруппы, такой как метиламино, этиламино, изопропиламино, н-пропиламино, диметиламино, диэтиламино или метилэтиламино; термин "низшая алкиламино-низшая алкильная группа" используют для обозначения моно- или ди-С_1-6алкиламино-С_1-6алкильной группы, такой как метиламинометил, метиламиноэтил, этиламинометил, метиламинопропил, изопропиламинометил, н-пропиламиноэтил, диметиламинометил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил или диметиламинопропил; термин "низшая алкилиденовая группа" используют для обозначения С_1-6алкилиденовой группы, такой как метилен, этилиден, пропилиден или изопропилиден; термин "азотсодержащая гетероциклическая группа" используют для обозначения 5- или 6-членной циклической, конденсированной циклической или мостиковой циклической гетероциклической группы, которая содержит, по меньшей мере, один атом азота в качестве гетероциклического атома, образующего описанный выше гетероциклический цикл группы, такой как пирролил, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, тетрагидропиридил, пиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, хинолил, хинолизинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хинуклидинил, хиназолил, тиазолил, тетразолил, тиодиазолил, пирролинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пуринил или индазолил и который может далее содержать, по меньшей мере, один атом кислорода или серы; термин "гетероциклическая группа" используют для включения вышеописанной азотсодержащей гетероциклической группы и 5- или 6-членной циклической, конденсированной циклической или мостиковой циклической гетероциклической группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероциклический атом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который может далее содержать, по меньшей мере, один атом кислорода или серы в качестве гетероциклического атома, образующего описанный выше гетероциклический цикл группы, такой как фурил, тиенил, бензотиенил, пиранил, изобензофуранил, оксазолил, бензофуранил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хиноксалил, дигидрохиноксалинил, 2,3-дигидробензотиенил, 2,3-дигидробензопирролил, 2,3-дигидро-4Н-1-тианафтил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[b]диоксанил, имидазо[2,3-а]пиридил, бензо[b]пиперазинил, хроменил, изотиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридазинил, изоиндолил или изохинолил; термин "ацильная группа" используют для обозначения, например, формильной группы, линейной или разветвленной С_2-12алканоильной группы, такой как ацетил, изовалерил или пропионил, аралкилкарбонильной группы, такой как бензилкарбонил, ароильной группы, такой как бензоил или нафтоил, и гетероциклической карбонильной группы, такой как никотиноильная, теноильная, пирролидинкарбонильная или фуроильная группа; термин "циклическая аминогруппа" используют для обозначения, например, либо насыщенной или ненасыщенной циклической аминогруппы, которая может содержать один или более гетероциклических атомов, таких как атом азота, кислорода или серы, и карбонильный углерод, и, который может быть моноциклическим, бициклическим или трициклическим. Конкретные примеры такой циклической аминогруппы могут включать: насыщенные или ненасыщенные моноциклические 3-7-членные циклические аминогруппы, содержащие один атом азота, такие как азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, пиролин-1-ил, пиррол-1-ил, дигидропиридин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1-метил-пиперидин-2-ил, 1-метил-пиперидин-3-ил, 1-метил-пиперидин-4-ил, дигидроазепин-1-ил или пергидроазепин-1-ил; насыщенные или ненасыщенные моноциклические 3-7-членные циклические аминогруппы, содержащие два атома азота, такие как имидазол-1-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолин-1-ил, пиразолидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 1,4-дигидропиразин-1-ил, 1,2-дигидропиримидин-1-ил, 4-метилгомопиперазин-1-ил, пергидропиразин-1-ил или гомопиперазин-1-ил; насыщенные или ненасыщенные моноциклические 3-7-членные циклические аминогруппы, содержащие 3 или более атомов азота, такие как 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2-дигидро-1,2,4-триазин-1-ил или пергидро-S-триазин-1-ил; насыщенные или ненасыщенные моноциклические 3-7-членные циклические аминогруппы, содержащие 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода и серы, а также атомов азота, такие как оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, морфолино, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, тиоморфолино, гомотиоморфолин-4-ил или 1,2,4-тиадиазолидин-2-ил; насыщенные или ненасыщенные бициклические или трициклические аминогруппы, такие как изоиндолин-2-ил, индолин-1-ил, 1Н-индазол-1-ил, пурин-7-ил или тетрагидрохинолин-1-ил; и спиро или мостиковые насыщенные или ненасыщенные 5-12-членные циклические аминогруппы, такие как хинуклидин-1-ил, 5-азаспиро [2,4]гептан-5-ил, 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил, 2,8-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил или 7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил. Термин "низшая алкилтиогруппа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-6алкилтиогруппы, такой как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио или изопентилтио; термин "алкилсульфонильная группа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-12алкилсульфонильной группы, такой как метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, пентилсульфонил, изопентилсульфонил, гексилсульфонил, гептилсульфонил или октилсульфонил; термин "арилсульфонильная группа" используют для обозначения арил-SO₂-группы, такой как фенилсульфонил или нафтилсульфонил; термин "низшая алкилсульфинильная группа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-6алкилсульфинильной группы, такой как метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил или гексилсульфинил; термин "низшая алкилсульфонильная группа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-6алкилсульфонильной группы, такой как метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил или пентилсульфонил; термин "низшая алкилкарбамоильная группа" используют для обозначения моно- или ди-С_1-6алкилкарбамоильной группы, такой как метилкарбамоил, этилкарбамоил, н-пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил или метилэтилкарбамоил; термин "низшая алкилсульфониламиногруппа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-6алкилсульфониламиногруппы, такой как метилсульфониламино, этилсульфониламино, н-пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, н-бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, втор-бутилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино или пентилсульфониламино; термин "низшая алкилсульфонилкарбамоильная группа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-6алкилсульфонилкарбамоильной группы, такой как метилсульфонилкарбамоил, этилсульфонилкарбамоил, н-пропилсульфонилкарбамоил, изопропилсульфонилкарбамоил, н-бутилсульфонилкарбамоил, изобутилсульфонилкарбамоил, втор-бутилсульфонилкарбамоил, трет-бутилсульфонилкарбамоил или пентилсульфонилкарбамоил; термин "низшая алкиламиносульфонилгруппа" используют для обозначения моно- или ди-С_1-6алкиламиносульфонилгруппы, такой как метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, н-пропиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил или метиэтиламиносульфонил; термин "карбоксил-низшая алкенильная группа" используют для обозначения, например, линейной или разветвленной С_2-6алкенильной группы, замещенной карбоксильной группой; термин "гидроксигетероциклическая группа" используют для обозначения, например, гетероциклической группы, замещенной гидроксильной группой; термин "низшая алкилгетероциклическая группа" используют для обозначения, например, гетероциклической группы, замещенной линейной или разветвленной низшей алкильной группой; термин "низшая алкокси-низшая алкоксигруппа" используют для обозначения линейной или разветвленной С_1-6алкоксигруппы, замещенной низшей алкокси; термин "удаляемая группа" используют для включения атомов галогена, таких как атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, алкилсульфонилоксигрупп, таких как метансульфонилокси или трифторметансульфонилокси, арилсульфонилоксигрупп, таких как паратолуолсульфонилокси или бензолсульфонилокси и ацилоксигрупп, таких как ацетилокси или трифторацетилокси.

Любая защитная группа может применяться в качестве защитной группы для карбоксильной группы, поскольку ее можно использовать в качестве обычной карбоксилзащитной группы. Примеры такой защитной группы могут включать: алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил или трет-бутил; арильные группы, такие как фенил или нафтил; аралкильные группы, такие как бензил, дифенилметил, тритил, п-нитробензил, п-метоксибензил или бис-(п-метоксифенил)метил; ацилалкильные группы, такие как ацетилметил, бензоилметил, п-нитробензоилметил, п-бромбензоилметил или п-метансульфонилбензоилметил; кислородсодержащие гетероциклические группы, такие как 2-тетрагидропиранил или 2-тетрагидрофуранил; галогеналкильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтил; алкилсилилалкильные группы, такие как 2-(триметилсилил)этил; ацилоксиалкильные группы, такие как ацетоксиметил, пропионилоксиметил или пивалоилоксиметил; азотсодержащие гетероциклические алкильные группы, такие как фталимидометил или сукцинимидометил; циклоалкильные группы, такие как циклогексил; алкоксиалкильные группы, такие как метоксиметил, метоксиэтоксиметил или 2-(триметилсилил)этоксиметил; аралкоксиалкильные группы, такие как бензилоксиметил; низшие алкилтиоалкильные группы, такие как метилтиометил или 2-метилтиоэтил; арилтиоалкильные группы, такие как фенилтиометил; алкенильные группы, такие как 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил или аллил; и замещенные силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил или трет-бутилметоксифенилсилил. Предпочтительные примеры могут включать алкильные группы, аралкильные группы и замещенные силильные группы.

Любая защитная группа может использоваться в качестве защитной группы для аминогруппы, поскольку ее можно применять как обычную аминозащитную группу. Примеры такой защитной группы могут включать: ацильные группы, такие как (моно-, ди- или три-)хлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, фталоил, сукцинил или аминокислотный остаток с незащищенным или защищенным N-концом (примеры аминокислоты могут включать глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагин, глутамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин и гидроксипролин); алкилоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, этоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 2-этилгексилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или 1-адамантилоксикарбонил; аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, о-бромбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил или 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил; арилоксикарбонильные группы, такие как фенилоксикарбонил, 4-фторфенилоксикарбонил, 4-метоксифенилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил или 2-фурфурилоксикарбонил; аралкильные группы, такие как бензил, дифенилметил или тритил; алкоксиалкильные группы, такие как метоксиметил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил или 1-этоксиэтил; арилтиогруппы, такие как 2-нитрофенилтио или 2,4-динитрофенилтио; алкилсульфонильные или арилсульфонильные группы, такие как метансульфонил или п-толуолсульфонил; диалкиламиноалкилиденовые группы, такие как N,N-диметиламинометилен; аралкилиденовые группы, такие как бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден или 2-гидрокси-1-нафтилметилен; азотсодержащие гетероциклические алкилиденовые группы, такие как 3-гидрокси-4-пиридилметилен; циклоалкилиденовые группы, такие как циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден или 3,3-диметил-5-оксициклогексилиден; диарил- или диаралкилфосфорильные группы, такие как дифенилфосфорил или дибензилфосфорил; кислородсодержащие гетероциклические алкильные группы, такие как 5-метил-2-оксо-2Н-1,3-диоксол-4-ил-метил; и замещенные силильные группы, такие как триметилсилил.

Любая защитная группа может использоваться в качестве защитной группы для гидроксильной группы, поскольку ее можно применять как обычную гидроксизащитную группу. Примеры такой защитной группы могут включать: ацильные группы, такие как бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил или бензоил; алкильные группы, такие как метил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил или 2-триметилсилилэтил; алкенильные группы, такие как аллил; аралкильные группы, такие как бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил или тритил; кислород- или серосодержащие гетероциклические группы, такие как тетрагидрофурил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил; алкоксиалкильные группы, такие как метоксиметил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил или 1-этоксиэтил; алкилсульфонильные или арилсульфонильные группы, такие как метансульфонил или п-толуолсульфонил; и замещенные силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил или трет-бутилметоксифенилсилил.

Любая защитная группа может использоваться в качестве защитной группы для альдегидной группы, поскольку ее можно применять как обычную альдегидзащитную группу. Примеры такой защитной группы могут включать диалкилацетали, такие как диметилацеталь и 5- или 6-членные циклические ацетали, такие как 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан.

Любая защитная группа может использоваться в качестве защитной группы для амидиногруппы, поскольку ее можно применять как обычную амидинозащитную группу. Примеры такой защитной группы могут включать: ацильные группы, такие как (моно-, ди- или три-)хлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, фталоил, сукцинил или аминокислотный остаток с незащищенным или защищенным N-концом (примеры аминокислоты могут включать глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагин, глутамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин и гидроксипролин); алкилоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикарбонил, бутилоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил, гептилоксикарбонил, морфолиноэтоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, 1-ацетоксиэтоксикарбонил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил или 1-адамантилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонильные группы, такие как циклопентилокси или циклогексилокси; аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил, о-бромбензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил или 3,4-диметоксибензилоксикарбонил; арилоксикарбонильные группы, такие как фенилоксикарбонил, 4-фторфенилоксикарбонил, 4-метоксифенилоксикарбонил или 8-хинолилоксикарбонил; алкилтиокарбонильные группы, такие как этилтиокарбонил; аралкильные группы, такие как бензил, дифенилметил или тритил; алкоксиалкильные группы, такие как метоксиметил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил или 1-этоксиэтил; арилтиогруппы, такие как 2-нитрофенилтио или 2,4-динитрофенилтио; алкильсульфонильные или арилсульфонильные группы, такие как метансульфонил или п-толуолсульфонил; диалкиламиноалкилиденовые группы, такие как N,N-диметиламинометилен; аралкилиденовые группы, такие как бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден или 2-гидрокси-1-нафтилметилен; азотсодержащие гетероциклические алкилиденовые группы, такие как 3-гидрокси-4-пиридилметилен; циклоалкилиденовые группы, такие как циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден или 3,3-диметил-5-оксициклогексилиден; кислородсодержащие гетероциклические алкильные группы, такие как 5-метил-2-оксо-2Н-1,3-диоксол-4-ил-метил; и замещенные силильные группы, такие как триметилсилил.

По отношению к соединению, представленному общей формулой [1] или его соли, примеры такой соли соединения могут включать общеизвестные соли по основным группам, таким как аминогруппа, или по кислотным группам, таким как гидроксильная или карбоксильная группа. Примеры такой соли по основной группе могут включать: соли, образованные минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или серная кислота; соли, образованные органическими карбоновыми кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота или трифторуксусная кислота; и соли, образованные сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота. Примеры такой соли по кислотной группе могут включать: соли, образованные щелочными металлами, такими как натрий или калий; соли, образованные щелочно-земельными металлами, такими как кальций или магний; соли аммония; и соли, образованные азотсодержащими органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин или N,N'-дибензилэтилендиамин. Из вышеописанных солей предпочтительные соли соединения, представленного общей формулой [1], могут включать фармакологически приемлемые соли.

Заместители по настоящему изобретению, R³, R^3c, R^3f, R⁴, R^4c, R^4f, R⁵, R^5d, R^5g, R⁶, R^6d, R^6g, R⁷, R^7a, R^7b, R^7d, R^7g, R^a, R^b, R^ba и R^bb могут далее быть замещены, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из цианогруппы, нитрогруппы, атома галогена, сульфогруппы, фосфорильной группы, незащищенной или защищенной карбоксильной, гидроксильной, амино, карбамоильной, гидроксикарбамоильной, аминосульфонильной, гидроксил-низшей алкильной, амино-низшей алкильной, циклической амино, низшей алкиламино и низшей алкиламино-низшей алкильной групп, низшей алкильной группой, низшей алкенильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкоксикарбонильной группы, ацильной группы, арильной группы, гетероциклической группы, циклоалкильной группы, аралкильной группы, низшей алкилиденовой группы, меркаптогруппы, низшей алкилтиогруппы, низшей алкилсульфинильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, низшей алкилкарбамоильной группы, низшей алкилсульфониламиногруппы, низшей алкиламиносульфонильной группы, карбоксил-низшей алкильной группы, карбоксил-низшей алкенильной группы, гидроксил-гетероциклической группы, низшей алкилгетероциклической группы, низшей алкокси-низшей алкоксигруппы, гало