Соединения спиропиразола, содержащая их фармацевтическая композиция, способ модуляции опиоидного рецептора и способ лечения с применением таких соединений

Соединения спиропиразола, содержащая их фармацевтическая композиция, способ модуляции опиоидного рецептора и способ лечения с применением таких соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США № 60/284675, поданной 18 апреля 2001 г., описание которой включено здесь для сведения.

Предшествующий уровень техники

Хроническая боль - один из основных факторов, вносящих свой вклад в потерю трудоспособности, и причина невыносимых страданий. Успешное лечение жестокой и хронической боли - основная задача врача, при этом предпочтительными лекарственными средствами являются опиоидные аналгетики.

До недавнего времени имелись данные о существовании в центральной нервной системе (ЦНС) трех основных классов опиоидных рецепторов, причем каждый класс имеет свои подтипы рецепторов. Эти классы рецепторов были обозначены как μ, δ и κ. Поскольку опиаты (препараты опия) имели высокое сродство к этим рецепторам, не являясь при этом эндогенными для организма, в дальнейшем последовало исследование с целью идентифицирования и выделения эндогенных лигандов по отношению к вышеуказанным рецепторам. Эти лиганды были идентифицированы как энкефалины, эндорфины и динорфины.

Недавно проведенные эксперименты привели к идентификации кДНК, кодирующей рецептор (ORL1), подобный опиоидному рецептору, с высокой степенью гомологии в отношении известных классов рецепторов. Этот недавно выявленный рецептор был классифицирован как опиоидный рецептор, исходя только из структурных оснований, поскольку рецептор не демонстрировал фармакологическую гомологию. Первоначально было показано, что неселективные лиганды, имеющие высокое сродство к рецепторам μ, δ и κ, имеют низкое сродство к ORL1. Эта характеристика наряду с тем фактом, что эндогенный лиганд еще не был обнаружен, привела к термину "orphan receptor" ("ни к чему не относящийся, не принадлежащий рецептор").

Последующее исследование привело к выделению и расшифровке структуры эндогенного лиганда рецептора ORL1. Вышеупомянутый лиганд представляет собой пептид из семнадцати аминокислот, структурно подобный представителям семейства опиоидных пептидов.

Открытие рецептора ORL1 представляет возможность для создания лекарственных средств на основе новых соединений, которые можно было бы применять для устранения боли или других симптомов, модулируемых вышеупомянутым рецептором.

Все документы, цитируемые здесь, включая упомянутые выше, входят составной частью в настоящее описание посредством ссылки.

Цели и сущность изобретения

Соответственно этому целью некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения является разработка новых соединений, которые демонстрируют сродство к рецептору ORL1.

Цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения состоит в предложении новых соединений, которые демонстрируют сродство к рецептору ORL1 и одному или нескольким рецепторам μ, δ или κ.

Цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить новые соединения для лечения пациента, страдающего от хронической или острой боли, путем введения соединения, имеющего сродство к рецептору ORL1.

Цель некоторых вариантов воплощения настоящего изобретения состоит в предложении новых соединений, которые имеют агонистическую активность в отношении рецепторов μ, δ и κ, которая по своей величине выше, чем у доступных в настоящее время соединений, например морфина.

Цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способы лечения хронической и острой боли путем введения соединений, которые обладают активностью агониста в отношении рецепторов μ, δ и κ, которая по своей величине выше, чем у доступных в настоящее время соединений.

Цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения состоит в предложении способов лечения хронической и острой боли путем введения неопиоидных соединений, которые имеют активность агониста в отношении рецепторов μ, δ и κ и которые бы вызывали меньше побочных действий, чем доступные в настоящее время соединения.

Цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить соединения, полезные в качестве аналгетиков, противовоспалительных средств, диуретиков, анестетиков и нейрозащитных средств, противогипертензивных средств, противоанксиолитических средств; средств для регулирования аппетита; регуляторов слуха; противокашлевых средств, противоастматических средств, модуляторов опорно-двигательной активности, модуляторов способности к обучению и памяти, регуляторов высвобождения нейротрансмиттеров и гормонов, модуляторов функции почек, анти-депрессантов, средств для лечения потери памяти вследствие болезни Альцгеймера или других видов слабоумия; противоэпилептических средств, противосудорожных средств, средств для лечения хронического алкоголизма и привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств (наркомании), средств для регулирования водного баланса, средств для регулирования выделения натрия и средств для регулирования нарушений артериального кровяного давления, и способов введения вышеупомянутых соединений.

Соединения настоящего изобретения используют для модуляции фармакодинамического отклика от одного или нескольких опиоидных рецепторов (ORL1, μ, δ и κ) центрального или периферического происхождения. Отклик может быть отнесен к стимулирующему (агонист) или ингибирующему (антагонист) один или несколько рецепторов действию соединения. Некоторые соединения могут стимулировать один рецептор (например, агонист μ) и ингибировать другой рецептор (например, антагонист ORL1).

Другие цели и преимущества настоящего изобретения становятся очевидными из приведенного ниже его подробного описания. Настоящее изобретение в некоторых вариантах осуществления включает соединения, имеющие общую формулу (I):

где W представляет водород, C_1-10-алкил, C_3-12-циклоалкил, C_3-12-циклоалкил-C_1-4-алкил-, C_1-10-алкокси_, C_3-12-циклоалкокси-, C_1-10-алкил, замещенный 1-3 галогенами, C_3-l2-циклоалкил, замещенный 1-3 галогенами, C_3-12-циклоалкил-C_1-4-алкил, замещенный 1-3 галогенами, C_1-10-алкокси, замещенный 1-3 галогенами, C_3-12-циклоалкокси, замещенный 1-3 галогенами, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, -CH₂OH, -SO₂N(V₁)₂, гидрокси-С_1-10-алкил-, гидрокси-С_3-10-циклоалкил-, циано-C_1-10-алкил-, циано-С_3-10-циклоалкил-, -CON(V₁)₂, NH₂SO₂C_1-4-алкил-, NH₂SOC_1-4-алкил-, сульфониламино-С_1-10-алкил-, диаминоалкил-, -сульфонил-С_1-4-алкил, 6-членное гетероциклическое кольцо, 6-членное гетероароматическое кольцо, 6-членный гетероциклил-С_1-4-алкил-, (6-членный гетероароматический цикл)-С_1-4-алкил-, 6-членное ароматическое кольцо, (6-членный ароматический цикл)-С_1-4алкил-, 5-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксо или тио, 5-членное гетероароматическое кольцо, 5-членный гетероциклил-С_1-4алкил-, необязательно замещенный оксо или тио, (5-членный гетероароматический цикл)-С_1-4алкил-, -C_1-5(=O)W₁, -C_1-5(=NH)W₁, -C_1-5NHC(=O)W₁, -C_1-5NHS(=O)₂W₁, -C_1-5NHS(=O)W₁, где W₁ представляет водород, C_1-10-алкил, C_3-12-циклоалкил, C_1-10-алкокси, C_3-12-циклоалкокси, -CH₂OH, амино, C_1-4-алкиламино-, ди-C_1-4-алкиламино- или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;

где каждый V₁ независимо выбран из Н, С_1-6-алкила, С_3-6-циклоалкила, бензила и фенила;

Q представляет C_1-8-алкил, (5-8)-членную циклоалкильную, (5-8)-членную гетероциклическую или 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;

n представляет целое число от 0 до 3;

A, B и C представляют независимо водород, С_1-10-алкил, С_3-12-циклоалкил, С_1-10-алкокси, С_3-12-циклоалкокси, -CH₂OH, -NHSO₂, гидрокси-C_1-10-алкил-, аминокарбонил-, C_1-4-алкиламинокарбонил-, ди-С_1-4-алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламино-С_1-10-алкил-, или A-B могут вместе образовать С_2-6-мостик, или B-C могут вместе образовать С_3-7-мостик, или A-C могут вместе образовать C_1-5-мостик;

Z выбран из группы, состоящей из связи, прямого или разветвленного С_1-6-алкилена, -NH-, -CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂N(CH₃)-, -NHCH₂-, -CH₂CONH-, -NHCH₂CO-,-CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH(CH₃)-, -CH=, -O- и -HC=CH-, где атомы углерода и/или азота не замещены или замещены одной или несколькими низшими алкильными, гидрокси, галогеновыми или алкокси-группами;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-10-алкила, С_3-12-циклоалкила, С_2-10-алкенила, амино, С_1-10-алкиламино, С_3-12-циклоалкиламино-, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, циано, циано-С_1-10-алкила-, циано-С_3-10-циклоалкила-, NH₂SO₂-, NH₂SO₂C_1-4-алкила-, NH₂SOC_1-4-алкила-, аминокарбонила-, С_1-4-алкиламинокарбонила-, ди-С_1-4-алкиламинокарбонила-, бензила, С_3-12-циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной структуры, гетеро-моноциклического кольца, гетеро-бициклической структуры и спироциклической структуры формулы (II):

где X₁ и X₂ независимо выбраны из группы, состоящей из NH, O, S и CH₂; и где указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C_1-10-алкиламино-, С_3-12-циклоалкиламино- или бензил, представляющие R₁, необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С_1-10-алкила, С_1-10-алкокси, нитро, трифторметила-, циано, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, циано-С_1-10-алкила-, -C_1-5(=O)W₁, -C_1-5NHS(=O)₂W₁, -C_1-5NHS(=O)W₁, (5-членный гетероароматический цикл)-С_0-4-алкила-, фенила, бензила, бензилокси, причем указанный фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-10-алкила-, С_1-10-алкокси- и циано; и где указанные С_3-12-циклоалкил, С_3-12-циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильное кольцо, гетеро-моноциклическое кольцо, гетеро-бициклическая структура или спироциклическая структура формулы (II) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-10-алкила, С_1-10-алкокси, нитро, трифторметила-, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанный фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-10алкила, С_1-10-алкокси и циано;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-10-алкила, С_3-12-циклоалкила и галогена, при этом указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо, амино, алкиламино или диалкиламино группой;

и их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты.

Настоящее изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (IA)

где

n представляет целое число от 0 до 3;

Z выбран из группы, состоящей из связи, -CH₂-, -NH-, -CH₂O-, -CH₂CH₂-, -CH₂NH-, -CH₂N(CH₃)-, -NHCH₂-, -CH₂CONH-, -NHCH₂CO-, -CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH(CH₃)-, -CH= и -HC=CH-, где атомы углерода и/или азота незамещены или замещены низшим алкилом, галогеном, гидрокси или алкокси группой;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-10-алкила, С_3-12-циклоалкила, С_2-10-алкенила, амино, С_1-10-алкиламино, С_3-12-циклоалкиламино, бензила, С_3-12-циклоалкенила, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной структуры, гетеро-моноциклического кольца, гетеро-бициклической структуры и спироциклической структуры формулы (II):

где X₁ и X₂ независимо выбраны из группы, состоящей из NH, O, S и CH₂;

где указанный моноциклический арил представляет предпочтительно фенил;

где указанный бициклический арил представляет предпочтительно нафтил;

где указанные алкил, циклоалкил, алкенил, С_1-10-алкиламино, С_3-12-циклоалкиламино или бензил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-10-алкила, С_1-10-алкокси, нитро, трифторметила, циано, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-10-алкила, С_1-10-алкокси и циано;

где указанные С_3-12-циклоалкил, С_3-12-циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильное кольцо, гетеро-моноциклическое кольцо, гетеро-бициклическая структура и спироциклическая структура формулы (II) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-10-алкила, С_1-10-алкокси, нитро, трифторметила, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-10-алкила, С_1-10-алкокси и циано;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-10-алкила, С_3-12-циклоалкила и галогена, причем указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;

и их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) Q представляет фенил или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую 1-3 атома азота.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) алкил в значении R₁ представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) циклоалкил в значении R₁ представляет собой циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил или норборнил.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическая структура в значении R₁ представляет собой нафтил. В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическая структура в значении R₁ представляет собой тетрагидронафтил или декагидронафтил, а трициклическая структура в значении R₁ представляет собой дибензоциклогептил. В других предпочтительных вариантах воплощения R₁ представляет фенил или бензил.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическая ароматическая структура в значении R₁ представляет собой 10-членную циклическую структуру, предпочтительно хинолин или нафтил.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическая ароматическая структура в значении R₁ представляет собой 9-членную циклическую структуру, предпочтительно инденил.

В некоторых вариантах воплощения формулы (I) или (IA) Z представляет связь, метил или этил.

В некоторых вариантах воплощения формулы (I) или (IA) группа Z является максимально замещенной, так что не имеет ни одного незамещенного водорода (при атоме углерода и/или азота). Например, если группу Z представляет -СН₂-, то замещение двумя метильными группами приведет к удалению обоих атомов водорода из -СН₂-, представляющей группу Z.

В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) n равно 0.

В некоторых вариантах воплощения формулы (I) или (IA) X₁ и X₂ оба представляют O.

В некоторых вариантах воплощения формулы (I) W представляет -CH₂C=ONH₂, -C(NH)NH₂, пиридилметил, циклопентил, циклогексил, фуранилметил, -C=OCH₃, -CH₂CH₂NHC=OCH₃,-SO₂CH₃, CH₂CH₂NHSO₂CH₃, фуранилкарбонил-, метилпирролилкарбонил-, диазолкарбонил-, азолметил-, трифторэтил-, гидроксиэтил-, цианометил-, оксо-оксазолметил- или диазолметил-.

В некоторых вариантах воплощения формулы (I) ZR₁ представляет циклогексилэтил-, циклогексилметил-, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенилэтил-, пирролилтрифторэтил-, тиенилтрифторэтил-, пиридилэтил-, циклопентил-, циклогексил-, метоксициклогексил-, тетрагидропиранил-, пропилпиперидинил-, индолилметил-, пиразоилпентил-, тиазолилэтил-, фенилтрифторэтил-, гидроксигексил-, метоксигексил-, изопропоксибутил-, гексил- или оксоканилпропил-.

В некоторых вариантах воплощения формулы (I), по крайней мере, один из ZR₁ или W представляет -CH₂COOV₁, тетразолилметил-, цианометил-, NH₂SO₂-метил-, NH₂SO-метил-, аминокарбонилметил-, С_1-4-алкиламинокарбонилметил- или ди-С_1-4-алкиламинокарбонилметил.

В некоторых вариантах воплощения формулы (I) ZR₁ представляет 3,3-дифенилпропил, необязательно замещенный при углероде 3 пропила -COOV₁, тетразолил-С_0-4-алкилом, циано-, аминокарбонилом, С_1-4-алкиламинокарбонилом или ди-С_1-4-алкиламинокарбонилом.

В альтернативных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) ZR₁ может быть

где

Y₁ представляет R₃-(С₁-С₁₂)алкил, R₄-арил, R₅-гетероарил, R₆-(C₃-С₁₂)циклоалкил, R₇-(C₃-C₇)гетероциклоалкил, -CO₂(C₁-C₆)алкил, CN или -C(O)NR₈R₉; Y₂ представляет водород или Y₁; Y₃ представляет водород или (C₁-C₆)алкил; или Y₁, Y₂ и Y₃, вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют одну из нижеследующих структур:

или

где r равно от 0 до 3; w и u равны, каждый, 0-3, при условии, что сумма w и u равна 1-3; c и d равны, независимо, 1 или 2; s равно от 1 до 5; и кольцо Е представляет конденсированное R₄-фенильное или R₅-гетероарильное кольцо;

R₁₀ представляет 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из Н, (C₁-С₆)алкила, -OR₈, -(C₁-C₆)алкил-OR₈, -NR₈R₉ и -(C₁-C₆)алкил-NR₈R₉;

R₁₁ представляет 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из R₁₀, -CF₃, -OCF₃, NO₂ и галогена, или заместители R₁₁, принадлежащие соседним атомам углерода кольца, могут вместе образовать метилендиокси или этилендиокси кольцо;

R₈ и R₉ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁- C₆)алкила, (C₃-C₁₂)циклоалкила, арила и арил(C₁-C₆)алкила;

R₃ представляет 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из Н, R₄-арила, R₆-(C₃-C₁₂)циклоалкила, R₅-гетероарила, R₇-(C₃-C₇)гетероциклоалкила, -NR₈R₉, -OR₁₂ и -S(O)_0-2R_I2;

R₆ представляет 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из Н, (С₁-С₆)алкила, R₄-арила, -NR₈R₉, -OR₁₂ и -SR₁₂;

R₄ представляет 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, галогена, (C₁-C₆)алкила, R₁₃-арила, (C₃-C₁₂)циклоалкила, -CN, -CF₃, -OR₈, -(C₁-C₆)алкил-OR₈, -OCF₃, -NR₈R₉, -(C₁-C₆)алкил-NR₈R₉, -NHSO₂R₈, -SO₂N(R₁₄)₂, -SO₂R₈, -SOR₈, -SR₈, -NO₂, -CONR₈R₉, -NR₉COR₈, -COR₈, -COCF₃, -OCOR₈, -OCO₂R₈, -COOR₈, -(C₁-C₆)алкил-NHCOOC(CH₃)_3, -(C₁-C₆)алкил-NHCOCF_3, -(C₁-C₆)алкил-NHSO₂-(C₁-C₆)алкила, -(C₁-C₆)алкил-NHCONH-(C₁-C₆)алкила и

где f равно от 0 до 6; или заместители R₄, принадлежащие соседним атомам углерода кольца, могут вместе образовать метилендиокси или этилендиокси кольцо;

R₅ представляет 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, галогена, (C₁-C₆)алкила, R₁₃-арила, (C₃-С₁₂)циклоалкила, -CN, -CF₃, -OR₈, -(C₁-C₆)алкил-OR₈, -OCF_3, -NR₈R₉, -(C₁-C₆)алкил-NR₈R₉, -NHSO₂R₈, -SO₂N(R₁₄)₂, -NO₂, -CONR₈R₉, -NR₉COR₈, -COR₈, -OCOR₈, -OCO₂R₈ и -COOR₈;

R₇ представляет H, (C₁-C₆)алкил, -OR₈, -(C₁-C₆)алкил-OR₈,-NR₈R₉ или -(C₁-C₆)алкил-NR₈R₉;

R₁₂ представляет H, (C₁-C₆)алкил, R₄-арил, -(C₁-C₆)алкил-OR₈, -(C₁-C₆)алкил-NR₈R₉, -(C₁-C₆)алкил-SR₈ или арил(C₁-C₆)алкил;

R₁₃ представляет 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из H, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси и галогена;

R₁₄ независимо выбран из группы, состоящей из H, (C₁-C₆)алкила и R₁₃-C₆H₄-CH₂-.

Используемый здесь термин "алкил" означает прямую или разветвленную насыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую один радикал и состоящую из 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. Разветвленный алкил означает, что одна или несколько алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, заменяют один или оба водорода в группе -CH₂- прямой алкильной цепи. Термин "низший алкил" означает алкил с 1-3 углеродными атомами.

Термин "алкокси" означает определенный выше "алкил", связанный с кислородным радикалом.

Термин "циклоалкил" означает неароматическую моно- или полициклическую углеводородную структуру, имеющую один радикал и состоящий из 3-12 углеродных атомов. Иллюстративные моноциклические циклоалкильные кольца включают циклопропил, циклопентил и циклогексил. Иллюстративные полициклические циклоалкильные структуры включают адамантил и норборнил.

Термин "алкенил" означает прямую или разветвленную алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную двойную связь, имеющую единственный радикал и состоящую из 2-10 углеродных атомов.

"Разветвленный" алкенил означает, что одна или несколько алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, замещают один или два водорода в группе -CH₂- или -CH=линейной алкенильной цепи. Иллюстративные алкенильные группы включают этенил, 1- и 2-пропенил, 1-, 2- и 3-бутенил, 3-метилбут-2-енил, 2-пропенил, гептенил, октенил и деценил.

Термин "циклоалкенил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную структуру, содержащую углерод-углеродную двойную связь, имеющую единственный радикал и состоящую из от 3 до 12 углеродных атомов. Иллюстративные моноциклические циклоалкенильные структуры включают циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил. Иллюстративной полициклической циклоалкенильной структурой является норборненил.

Термин "арил" означает карбоциклическую ароматическую структуру, содержащую одно, два или три кольца, которые могут быть связаны друг с другом через (боковую) простую связь или сконденсированы, и содержащую один радикал. Иллюстративные арильные группы включают фенил, нафтил и аценафтил.

Термин "гетероцикл" означает циклические соединения, имеющие один или несколько гетероатомов (атомы, иные чем углерод) в кольце и имеющие один радикал. Кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным, и гетероатомы могут быть выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенные (3-6)-членные гетеро-моноциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил; насыщенные (3-6)-членные гетеро-моноциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как морфолинил; насыщенные (3-6)-членные гетеро-моноциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как тиазолидинил. Примеры частично насыщенных гетероциклических радикалов включают дигидротиофен, дигидропиран и дигидрофуран. Другие гетероциклические группы могут представлять циклические структуры с 7-10 углеродными атомами, замещенные гетероатомами, как, например, оксоканил и тиоканил. В тех случаях, когда гетероатомом является сера, сера может представлять диоксид серы, как, например, тиоканилдиоксид.

Термин "гетероарил" означает ненасыщенные гетероциклические радикалы, где "гетероцикл" определен, как описано ранее. Иллюстративные гетероарильные группы включают ненасыщенные (3-6)-членные гетеро-моноциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как пирролил, пиридил, пиримидил и пиразинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 5 атомов азота, такие как индолил, хинолил и изохинолил; ненасыщенные (3-6)-членные гетеро-моноциклические группы, содержащие атом кислорода, такие как фурил; ненасыщенные (3-6)-членные гетеро-моноциклические группы, содержащие атом серы, такие как тиенил; ненасыщенные (3-6)-членные гетеро-моноциклические группы, содержащие 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как оксазолил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как бензоксазолил; ненасыщенные (3-6)-членные гетеро-моноциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как тиазолил; и ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такую как бензтиазолил. Термин "гетероарил" также включает ненасыщенные гетероциклические радикалы, где "гетероцикл" определен, как описано ранее, и в которых гетероциклическая группа сконденсирована с арильной группой, где арил определен, как описано ранее. Иллюстративные конденсированные радикалы включают бензофуран, бенздиоксол и бензотиофен.

Используемый здесь термин "гетероциклил-С_1-4-алкил", "гетероароматической цикл-С_1-4-алкил" и т.п. относятся к циклической структуре, связанной с С_1-4-алкильным радикалом.

Как очевидно специалисту в данной области, все циклические структуры, раскрытые здесь, могут быть присоединены в любой точке, если такое присоединение возможно.

Используемый здесь термин "пациент" включает человека или животное, как, например, домашнее животное или крупный рогатый скот.

Используемый здесь термин "галоген" включает фторид, бромид, хлорид, иодид или алабамид.

Предполагается, что изобретение, раскрытое здесь, охватывает все фармацевтически приемлемые соли раскрытых в нем соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают (но нижеперечисленное не ограничивает объема охраны настоящего изобретения) соли металлов, такие как соль натрия, соль калия, соль цезия и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и т.п.; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, N,N'-дибензилэтилендиамина и т.п.; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли аминокислот, такие как аргинат, аспарагинат, глутамат и т.п.

Кроме того, предполагается, что изобретение, раскрытое здесь, охватывает все пролекарства раскрытых в нем соединений. Считают, что пролекарства представляют собой любые ковалентно связанные с лекарственным средством носители, которые in vivo высвобождают исходное активное лекарственное средство.

Помимо этого предполагается, что данное изобретение охватывает in vivo метаболические продукты раскрываемых в нем соединений. Вышеуказанные продукты могут быть следствием, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, эстерификации и т.п.введенного соединения, в основном, обусловленных ферментативными процессами. Таким образом, изобретение включает соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения настоящего изобретения с (организмом) млекопитающего в течение периода времени, достаточного для получения продукта его метаболизма. Такие продукты обычно идентифицируют, получая меченое радиоактивным изотопом соединение настоящего изобретения, вводя его парентерально, в поддающейся обнаружению дозе, животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, и предоставляя достаточное время для протекания процесса превращения (метаболизма) и выделяя продукты его превращения из мочи, крови или других биологических проб (физиологических жидкостей).

Также предполагается, что заявляемое изобретение охватывает раскрытые в нем соединения, которые представляют собой меченые изотопом соединения, имеющие один или нескольких атомов, замещенных на атом, имеющий другую атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в заявляемые соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl соответственно. Некоторые из раскрываемых здесь соединений могут содержать один или несколько асимметрических центров и могут поэтому давать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все вышеупомянутые возможные (изомерные) формы, а также их рацемические и разделенные формы и их смеси. Когда соединения, описанные здесь, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не оговорено особо, то имеется в виду, что в изобретение входят как Е-, так и Z-геометрические изомеры. Предполагается, что в объем настоящего изобретения также входят и все вышеуказанные таутомеры.

Используемый здесь термин "стереоизомеры" представляет общий термин для всех изомеров индивидуальных молекул, которые различаются только ориентацией их атомов в пространстве. Этот термин включает энантиомеры и изомеры соединений с более чем одним хиральным центром, которые не являются зеркальными отображениями друг друга (диастереомеры).

Термин "хиральный центр" относится к атому углерода, к которому присоединены четыре различные группы.

Термин "энантиомер" или "энантиомерный" относится к молекуле, не поддающейся совмещению со своим зеркальным отображением и поэтому оптически активной, при этом энантиомер вращает плоскость поляризованного света в одном направлении, а его зеркальное отображение вращает плоскость поляризованного света в противоположном направлении.

Термин "рацемический" относится к смеси равных частей энантиомеров, и эта смесь является оптически неактивной.

Термин "разделение" относится к отделению или концентрированию (обогащению) или обеднению одной из двух энантиомерных форм молекулы.

Термин "модулировать", используемый здесь в отношении рецептора ORL-1, означает опосредование фармакодинамической реакции (например, аналгезия) у субъекта на основе (i) ингибирования или активации рецептора или (ii) непосредственного или косвенного воздействия на нормальную регуляцию активности рецептора. К соединениям, которые модулируют активность рецептора, относятся агонисты, антагонисты, смешанные агонисты/антагонисты и соединения, которые непосредственно или косвенно воздействуют на регуляцию активности рецептора.

Некоторые предпочтительные соединения настоящего изобретения включают:

8-(4-пропилциклогексил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;

8-(5-метилгекс-2-ил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;

8-норборнил-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;

8-(декагидро-2-нафтил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;

8-(циклооктилметил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;

8-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;

8-[4-(2-пропил)циклогексил]-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;

8-(1,3-дигидроинден-2-ил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;

8-[(нафт-2-ил-метил)]-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;

8-(п-фенилбензил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;

8-[4,4-Бис(4-фторфенил)бутил]-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;

8-(бензил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;

8-(10,11-Дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;

8-(3,3-Бис(фенил)пропил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;

8-(п-бензилоксибензил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;

8-(циклооктилметил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он; и

их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты.

Другим предпочтительным соединением является 8-(аценафтен-9-ил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он и его фармацевтически приемлемые соли и его сольваты.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение любого из раскрываемых соединений для получения лекарственного средства для лечения боли и других состояний заболевания, модулируемых опиоидным рецептором, например рецептором ORL-1.

Детальное описание изобретения

Соединения настоящего изобретения можно вводить любому, кому требуется модуляция опиоидного рецептора и рецептора ORL-1. Введение может осуществляться пероральным путем, местно, посредством суппозитория, ингаляцией или парентеральным путем.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые соли вышеупомянутых соединений. Специалисту в данной области очевидно, что соли присоединения кислот заявляемых в настоящем изобретении соединений можно получить взаимодействием соединений с соответствующей кислотой посредством ряда известных способов.

Могут быть использованы различные пероральные лекарственные формы, включая такие твердые формы, как таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, каплеты, гранулы, лепешки и сыпучие порошки, и жидкие формы, такие как эмульсии, раствор и суспензии. Соединения настоящего изобретения можно вводить как таковые, или они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми носителями и наполнителями, известными специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь перечисленными ниже, разбавители, суспендирующие средства, солюбилизаторы, разрыхлители, консерванты, красители, смазывающие вещества и т.п.

В тех случаях, когда соединения настоящего изобретения включают в состав пероральных таблеток, вышеупомянутые таблетки могут быть спрессованными, растираемыми в порошок, покрытыми энтеросолюбильным покрытием, покрытыми сахарной оболочкой, покрытыми пленочным покрытием, многократно спрессованными или состоящими из нескольких слоев. Жидкие пероральные лекарственные формы включают водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии и растворы и/или суспензии, реконструированные из нешипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгирующие средства, суспендирующие средства, разбавители, подсластители, красители и ароматизаторы. В тех случаях, когда соединения настоящего изобретения должны быть инъецированы парентерально, они могут быть, например, в форме изотонического стерильного раствора. Альтернативно, когда соединения настоящего изобретения должны вводиться ингаляционным путем, они могут быть введены в состав сухого аэрозоля или могут быть приготовлены в виде водного или частично водного раствора.

Кроме того, когда соединения настоящего изобретения входят в состав пероральных лекарственных форм, предполагается, что указанные лекарственные формы могут обеспечивать немедленное (непосредственное) высвобождение соединения в желудочно-кишечном тракте или, альтернативно, могут обеспечивать контролируемое и/или пролонгированное высвобождение через желудочно-кишечный тракт. Специалистам в данной области известен целый ряд составов контролируемого и/или пролонгированного действия, и такого типа составы рассматриваются как пригодные для использования в связи с составами настоящего изобретения. Ко