Соединения феноксикарбоновой кислоты и композиции для доставки активных веществ

Соединения феноксикарбоновой кислоты и композиции для доставки активных веществ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединениям феноксикарбоновой кислоты, предназначенным для доставки активных веществ, таких как биологически или химически активные вещества, к тканям-мишеням. Указанные соединения пригодны для образования нековалентных смесей с активными веществами, предназначенными для перорального, внутрикишечного, легочного и других способов введения лекарственных средств животным. Данное изобретение относится также к способам получения и введения таких композиций.

Предпосылки изобретения

Применение известных средств доставки активных веществ к тканям часто ограничено биологическими, химическими и физическими барьерами. Указанные барьеры обычно создаются средой, в которой производится доставка, средой, окружающей ткани-мишени, куда осуществляется доставка, и/или самими тканями-мишенями. Биологически и химически активные вещества особенно чувствительны к таким барьерам.

В организме животного существуют различные барьеры, препятствующие проникновению биологически и химически активных фармакологических и лекарственных средств. В качестве примеров физических барьеров можно привести кожу, двойные липидные слои и оболочки различных органов, которые являются относительно непроницаемыми для некоторых активных веществ, но должны быть преодолены на пути к мишеням, таким как сердечно-сосудистая система. Химические барьеры включают, но не ограничиваются ими, разные значения рН в желудочно-кишечном тракте (GI) и расщепляющие ферменты.

Преодоление указанных барьеров особенно важно при создании пероральных систем доставки лекарственных средств. Пероральное введение многих биологически или химически активных веществ является предпочтительным способом введения лекарственных средств животным, если ему не препятствуют биологические, химические и физические барьеры. К многочисленным средствам, которые обычно непригодны для перорального введения, относятся биологически или химически активные пептиды, такие как кальцитонин и инсулин; полисахариды и, в частности, мукополисахариды, включающие, но не ограничивающиеся ими, гепарин; гепариноподобные вещества; антибиотики и другие органические вещества. Указанные средства быстро становятся неэффективными или разрушаются в желудочно-кишечном тракте под действием кислотного гидролиза, ферментов и тому подобное. Кроме того, всасыванию могут препятствовать размер и структура макромолекулярных лекарственных средств.

Нестойкие фармацевтические средства ранее вводили вместе с адъювантами (например, резорцинами и неионогенными поверхностно-активными веществами, такими как полиоксиэтилен-олеиловый эфир и н-гексадецилполиэтиленовый эфир), позволяющими искусственно улучшить проницаемость стенок кишечника, а также с ингибиторами ферментов (например, ингибиторы трипсина поджелудочной железы, диизопропил-фторфосфат (DFF) и тразилол), позволяющими ингибировать ферментативное расщепление. В качестве систем доставки, инсулина и гепарина используют также липосомы. Однако спектр действия таких систем доставки лекарственных средств весьма ограничен по следующим причинам: (1) необходимость использовать адъюванты или ингибиторы в токсических количествах; (2) отсутствие приемлемых низкомолекулярных активных веществ; (3) плохая стабильность и недостаточный срок годности; (4) сложность изготовления; (5) неспособность таких систем защитить активное вещество; (6) неблагоприятное изменение активного вещества под действием системы; или (7) неспособность таких систем стимулировать всасывание активного вещества.

Для доставки фармацевтических средств недавно было предложено использовать белковые микросферы. См., например, патенты США №№ 5401516, 5443841 и заменяющий патент 35862. Кроме того, для доставки лекарственных средств используют некоторые модифицированные аминокислоты. См., например, патенты США №№ 5629020, 5643957, 5766633, 5776888 и 5866536.

Однако по-прежнему существует потребность в простых и дешевых системах доставки лекарственных средств, которые можно легко изготовить и которые обеспечивают доставку широкого спектра активных веществ при различных способах введения.

Краткое изложение существа изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, облегчающим доставку активных веществ, и/или композициям для доставки активных веществ к тканям организма нуждающегося в этом животного, а также к применению вышеуказанных соединений для доставки активных веществ к тканям организма нуждающегося в этом животного. Соединения для доставки активных веществ к тканям организма нуждающегося в этом животного согласно настоящему изобретению включают соединения нижеследующей формулы:

Где:

Соединение №	R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7
1	Н	Н	Н	Н	С(O)СН3	СН2	пара-Ph*
2	Н	Н	Н	Н	OH	СН2	пара-Ph
5	Н	Н	Н	Н	OH	(CH2)5	связь
6	Н	Н	Н	Н	OH	(СН2)6	связь
7	Н	Н	Н	Н	OH	(CH2)7	связь
8	Н	Н	Н	Н	OH	(CH2)9	связь
9	Н	Н	Н	Н	С(O)СН3	(СН2)3	связь
10	Н	Н	Н	Н	С(O)СН3	(CH2)4	связь
11	Н	Н	Н	Н	С(O)СН3	(CH2)5	связь
12	Н	Н	Н	Н	С(O)СН3	(СН2)7	связь
18	Н	Н	Н	Н	СН=СНСН3	(CH2)7	связь
19	Н	Н	Н	Н	NH2	(CH2)7	связь
20	Н	Н	Н	Н	NO2	(СН2)7	связь
22	Н	Н	Cl	Н	NH2	(СН2)7	связь
23	Н	Н	Cl	Н	NH2	(СН2)4	связь
24	Н	Н	Н	Н	NHC(O)СН3	(СН2)7	связь
25	Н	Н	Н	Н	СН=СНСО2Н	(СН2)7	связь
26	Н	Н	Н	Н	С(O)СН2СН3	(СН2)3	связь
27	Н	Н	Н	Н	С(O)СН2СН3	(СН2)5	связь
28	Н	Н	Н	Н	С(O)СН2СН3	(СН2)7	связь
29	Н	Н	Н	Н	С(O)СН2СН3	(СН2)9	связь
30	Н	Н	Н	Н	C(O)NH2	(СН2)7	связь
31	Н	Н	Н	Н	С(O)NHCH3	(СН2)7	связь
32	Н	Н	Н	Н	СООН	(СН2)7	связь
33	Н	Н	Н	Н	C(O)NHCH2CH3	(СНг)7	связь
34	Н	Н	Н	Н	С(O)NHCH(СН3)2	(СН2)7	связь
35	Н	Н	Н	Н	ОСН3	(СН2)7	связь
36	Н	Н	Н	Н	СН(ОН)СН3	(СН2)7	связь
37	Н	Н	Н	Н	С(СН3)2OH	СН2	пара-Ph
38	Н	Н	Н	OH	С(O)СН3	(СН2)7	связь
39	Н	Н	Н	ОСН3	С(O)СН3	(СН2)7	связь
43	Н	OH	Н	Н	Н	(СН2)7	связь
44	Н	OH	Н	Н	Н	(СН2)9	связь
45	Н	OH	Н	Н	Н	(СН2)5	связь
51	Н	Н	Н	Н	С(O)NHCH3	(СН2)9	связь
52	Н	Н	Н	Н	C(O)NH2	СН2	пара-Ph
54	Н	Н	Н	Н	С(O)СН3	(СН2)9	связь
55	Н	Н	ОСН3	Н	С(O)СН3	(СН2)7	связь
56	Н	ОСН3	Н	Н	С(O)СН3	(СН2)7	связь
57	Н	Н	OH	Н	С(O)СН3	(СН2)7	связь
58	Н	Н	СН3	Н	С(O)СН3	(СН2)5	связь
62	Н	Н	С(O)СН3	Н	Н	(СН2)7	связь
63	Н	Н	С(O)СН2СН3	Н	Н	(СН2)7	связь
64	Н	С(O)СН3	Н	Н	Н	(СН2)7	связь
68	Н	Cl	Н	Н	Н	(СН2)7	связь
71	Н	Н	Н	Н	F	(СН2)7	связь
72	Н	Н	Н	Н	ОН	(СН2)10	связь
73	Н	Н	Н	Н	Cl	(СН2)7	связь
74	Н	NO2	Н	Н	ОН	(СН2)7	связь
75	Н	Н	Н	Н	F	(СН2)4	связь
76	Н	Н	Н	Н	CF3	(СН2)4	связь
77	F	Н	Н	F	CF3	(СН2)7	связь
79	Н	Н	Н	Н	OH	СН2СН(ОН)	пара-Ph
80	H	Н	ОСН3	Н	Н	(СН2)6-СН(СН3)	связь
88	Н	Н	Н	Н	-C(O)NH-(CH2)9-OH	СН2	связь
92	Н	Н	Н	Н	-O(СН2)5СООН	(СН2)5	связь
93	Н	СН3	Н	Н	СН3	(СН2)7	связь
94	Н	СН3	Н	Н	СН3	(СН2)5	связь
98	Н	Н	Н	С(O)-NH2	O-(СН2)7-СООН	-(СН2)7-	связь
и их фармацевтически приемлемые соли.* Термин «napa-Ph» означает парафенилен.

Более предпочтительные соединения без ограничения включают соединения №№5, 7, 11, 12, 43 и 75.

Данное изобретение относится также к композиции, предназначенной для доставки активных веществ к тканям организма нуждающегося в этом животного, которая содержит по меньшей мере одно из ниже приведенных соединений, и по меньшей мере одно активное вещество. В частности, указанное композиция содержит по меньшей мере одно из соединений формулы

выбранное из группы, включающей:

Соединение №	R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7
1	Н	Н	Н	Н	С(O)СН3	CH2	пара-Ph
2	Н	Н	Н	Н	OH	CH2	пара-Ph
3	Н	Н	Н	Н	OH	СН2	связь
4	Н	Н	Н	Н	OH	(СН2)3	связь
5	Н	Н	Н	Н	OH	(СН2)5	связь
6	Н	Н	Н	Н	OH	(СН2)6	связь
7	Н	Н	Н	Н	OH	(СН2)7	связь
8	Н	Н	Н	Н	OH	(СН2)9	связь
9	Н	Н	Н	Н	С(O)CH3	(СН2)3	связь
10	Н	Н	Н	Н	С(O)CH3	(СН2)4	связь
11	Н	Н	Н	Н	С(O)CH3	(СН2)5	связь
12	Н	Н	Н	Н	С(O)CH3	(СН2)7	связь
13	Н	Н	Н	Н	Н	СН2	связь
14	Н	Н	Н	Н	Н	(СН2)3	связь
15	Н	Н	Н	Н	Н	(СН2)5	связь
16	Н	Н	Н	Н	Н	(СН2)9	связь
17	Н	Н	Н	Н	Н	(СН2)10	связь
18	Н	Н	Н	Н	СН=CHCH3	(СН2)7	связь
19	Н	Н	Н	Н	NH2	(СН2)7	связь
20	Н	Н	Н	Н	NO2	(СН2)7	связь
21	Н	Н	Н	Н	NH2	(СН2)4	связь
22	Н	Н	Cl	Н	NH2	(СН2)7	связь
23	Н	Н	Cl	Н	NH2	(СН2)4	связь
24	Н	Н	Н	Н	NHC(O)CH3	(СН2)7	связь
25	Н	Н	Н	Н	CH=CHCO2H	(СН2)7	связь
26	Н	Н	Н	Н	С(O)СН2CH3	(СН2)3	связь
27	Н	Н	Н	Н	C(O)CH2CH3	(СН2)5	связь
28	Н	Н	Н	Н	С(O)СН2CH3	(СН2)7	связь
29	Н	Н	Н	Н	С(O)СН2CH3	(СН2)9	связь
30	Н	Н	Н	Н	C(O)NH2	(СН2)7	связь
31	Н	Н	Н	Н	С(O)NHCH3	(СН2)7	связь
32	Н	Н	Н	Н	COOH	(СН2)7	связь
33	Н	Н	Н	Н	С(O)NHCH2CH3	(СН2)7	связь
34	Н	Н	Н	Н	С(O)NHCH(СН3)2	(СН2)7	связь
35	Н	Н	Н	Н	OCH3	(СН2)7	связь
36	Н	Н	Н	Н	СН(ОН)CH3	(СН2)7	связь
37	Н	Н	Н	Н	С(CH3)2ОН	СН2	пара-Ph
38	Н	Н	Н	OH	С(O)CH3	(CH2)7	связь
39	Н	Н	Н	OCH3	С(O)CH3	(CH2)7	связь
43	Н	OH	Н	Н	Н	(CH2)7	связь
44	Н	OH	Н	Н	Н	(СН2)9	связь
45	Н	OH	Н	Н	Н	(CH2)5	связь
46	Н	OH	Н	Н	Н	(СН2)3	связь
47	Н	Н	OH	Н	Н	(CH2)7	связь
48	Н	Н	OH	Н	Н	(СН2)9	связь
49	Н	Н	OH	Н	Н	(СН2)5	связь
50	Н	Н	OH	Н	Н	(СН2)3	связь
51	Н	Н	Н	Н	С(O)NHCH3	(СН2)9	связь
52	Н	Н	Н	Н	C(O)NH2	СН2	пара-Ph
54	Н	Н	Н	Н	С(O)CH3	(СН2)9	связь
55	Н	Н	OCH3	Н	С(O)CH3	(СН2)7	связь
56	Н	OCH3	Н	Н	С(O)CH3	(СН2)7	связь
57	Н	Н	OH	Н	С(O)CH3	(СН2)7	связь
58	Н	Н	CH3	Н	С(O)CH3	(СН2)5	связь
59	Н	Н	Н	Н	С(O)Н	СН2	пара-Ph
60	Н	Н	Н	Н	С(O)Н	(СН2)5	связь
61	Н	Н	Н	Н	С(O)Н	(СН2)7	связь
62	Н	Н	С(O)CH3	Н	Н	(СН2)7	связь
63	Н	Н	С(O)СН2CH3	Н	Н	(СН2)7	связь
64	Н	С(O)CH3	Н	Н	Н	(СН2)7	связь
65	Н	Н	Н	Н	Н	(СН2)7	связь
66	Н	Н	Н	Н	Н	СН2	пара-Ph
67	Н	Н	OH	Н	Н	СН2	пара-Ph
68	Н	Cl	Н	Н	Н	(СН2)7	связь
69	Н	OCH3	Н	Н	Н	(СН2)7	связь
71	Н	Н	F	Н	F	(СН2)7	связь
72	Н	Н	Н	Н	OH	(СН2)10	связь
73	Н	Н	Н	Н	Cl	(СН2)7	связь
74	Н	NO2	Н	Н	OH	(СН2)7	связь
75	Н	Н	Н	Н	F	(СН2)4	связь
76	Н	Н	Н	Н	CF3	(СН2)4	связь
77	F	Н	Н	Н	F	(СН2)7	связь
78	Н	Н	Н	Н	Cl	СН2	пара-Ph
79	Н	Н	Н	Н	OH	CH2CH(ОН)	пара-Ph
80	Н	Н	OCH3	Н	Н	(СН2)6-СН(CH3)	связь
81	Н	Н	OH	Н	Н	(СН2)6-СН(CH3)	связь
82	Н	Н	OH	Н	Н	(СН2)6-СН(СН2СН2CH3)	связь
88	Н	Н	Н	Н	-C(O)NH-(CH2)9-ОН	CH2	связь
92	Н	Н	Н	Н	-O(СН2)5СООН	(CH2)5	связь
93	Н	CH3	Н	Н	CH3	(СН2)7	связь
94	Н	CH3	Н	Н	CH3	(CH2)5	связь
98	Н	Н	Н	С(O)-NH2	O-(СН2)7-СООН	-(СН2)7-	связь

и их фармацевтически приемлемые соли.

Указанные композиции доставляют активные вещества в выбранные биологические системы, обеспечивая более высокую или улучшенную биологическую доступность активного вещества по сравнению с введением активного вещества без соединения доставляющего агента. Предпочтительным соединением для применения в вышеуказанной композиции являются соединения №11, 12, 43, 47 и 75 и их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение относится также к стандартным (унифицированным) лекарственным формам, содержащим указанные композиции. Стандартная (унифицированная) лекарственная форма может быть жидкой или твердой, такой как таблетка, капсула или частицы, включая порошок или саше.

Другой вариант реализации изобретения относится к способу введения активного вещества нуждающемуся в этом животному в виде композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение доставляющего агента вышеуказанной формулы, включая соединения, исключенные оговоренными условиями, и активное вещество. Предпочтительные способы введения включают пероральный, внутрикишечный и легочный способы.

Другой вариант реализации изобретения относится к способу лечения заболевания или достижения требуемого физиологического эффекта у животного в результате введения композиции по настоящему изобретению.

Другой вариант реализации изобретения относится к способу получения композиции по настоящему изобретению путем смешивания по меньшей мере одного соединения доставляющего агента вышеуказанной формулы, включая соединения, исключенные оговоренными условиями, и по меньшей мере одного активного вещества.

Еще один вариант реализации настоящего изобретения относится к применению соединения для доставки активных веществ к тканям организма нуждающегося в этом животного, где указанное соединение, имеет следующую формулу

и выбрано из группы, включающей:

Соединение №	R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7
3	H	H	H	H	OH	CH2	связь
4	H	H	H	H	OH	(СН2)3	связь
13	H	H	H	H	H	CH2	связь
14	H	H	H	H	H	(СН2)3	связь
15	H	H	H	H	H	(CH2)5	связь
16	Н	Н	Н	Н	Н	(СН2)9	связь
17	Н	Н	Н	Н	Н	(СН2)10	связь
21	Н	Н	Н	Н	NH2	(СН2)4	связь
46	Н	OH	Н	Н	Н	(СН2)3	связь
47	Н	Н	OH	Н	Н	(СН2)7	связь
48	Н	Н	OH	Н	Н	(СН2)9	связь
49	Н	Н	OH	Н	Н	(СН2)5	связь
50	Н	Н	OH	Н	Н	(СН2)3	связь
59	Н	Н	Н	Н	С(O)Н	СН2	пара-Ph
60	Н	Н	Н	Н	С(O)Н	(СН2)5	связь
61	Н	Н	Н	Н	С(O)Н	(СН2)7	связь
65	Н	Н	Н	Н	Н	(СН2)7	связь
66	Н	Н	Н	Н	Н	СН2	пара-Ph
67	Н	Н	OH	Н	Н	СН2	пара-Ph
69	Н	ОСН3	Н	Н	Н	(СН2)7	связь
78	Н	Н	Н	Н	Cl	СН2	пара-Ph
81	Н	Н	OH	Н	Н	(СН2)6-СН(СН3)	связь
82	Н	Н	OH	Н	Н	(СН2)6-СН(СН2СН2СН3)	связь
88	Н	Н	Н	Н	-C(O)NH-(CH2)9-ОН	СН2	связь
95	Н	Н	NO2	Н	Н	пара-Ph	связь
96	Н	Н	NH2	Н	Н	пара-Ph	связь
97	Н	СН3	Н	Н	СН3	(СН2)3-(С(СН3)2)	связь

и их фармацевтически приемлемые соли.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения доставляющих агентов

Термины «алкил» и «алкенил» в используемом здесь значении означают соответственно алкильные и алкенильные заместители с линейной и разветвленной цепью.

Соединения доставляющих агентов могут представлять собой карбоновую кислоту или ее соли. Приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, органические и неорганические соли, например соли щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; соли щелочно-земельных металлов, таких как магний, кальций или барий; соли аммония; основные аминокислоты, такие как лизин или аргинин; и органические амины, такие как диметиламин или пиридин. Предпочтительными солями являются соли натрия. Указанные соли могут быть одно- или многовалентными солями, такими как мононатриевые и динатриевые соли. Предпочтительной динатриевой солью является данатриевая соль соединения 47. Данные соли могут быть также сольватами, включая сольваты этанола, и гидратами.

Соли соединений доставляющих агентов по настоящему изобретению можно получить способами, известными в данной области. Например, натриевые соли можно получить, растворяя соединение доставляющего агента в этаноле и добавляя водный раствор гидроксида натрия.

Соединение доставляющего агента можно очистить перекристаллизацией или фракционированием на одном или нескольких твердых хроматографических носителях, используемых отдельно или соединенных последовательно. Приемлемые системы растворителей для перекристаллизации включают, но не ограничиваются ими, ацетонитрил, метанол и тетрагидрофуран. Фракционирование может быть выполнено на приемлемом хроматографическом носителе, таком как оксид алюминия, используя смеси метанол/н-пропанол в качестве подвижной фазы; хроматографией с обращенной фазой, используя смеси трифторуксусная кислота/ацетонитрил в качестве подвижной фазы; и ионообменной хроматографией, используя воду или приемлемый буфер в качестве подвижной фазы. При выполнении анионообменной хроматографии предпочтительно используют градиент 0-500 мМ хлорида натрия.

Активные вещества

Активными веществами, пригодными для использования в настоящем изобретении, являются биологически и химически активные вещества, которые включают, но не ограничиваются ими, пестициды, фармакологические и лекарственные средства.

Например, биологически или химически активные вещества, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, белки; полипептиды; пептиды; гормоны; полисахариды и, в частности, смеси мукополисахаридов; углеводы; липиды; небольшие полярные органические молекулы (то есть полярные органические молекулы с молекулярной массой 500 Дальтон или менее); другие органические соединения; и, в частности, соединения, которые сами по себе не способны (или способны лишь частично) проникать сквозь оболочку желудочно-кишечного тракта и/или подвержены химическому расщеплению кислотами и ферментами в желудочно-кишечном тракте; либо комбинации указанных веществ.

Другие примеры включают, но не ограничиваются ими, синтетические, природные или рекомбинантные источники нижеследующих соединений, таких как гормоны роста, включая гормоны роста человека (hGH), рекомбинантные гормоны роста человека (rhGH), бычьи гормоны роста и гормоны роста свиней; гормоны, стимулирующие выделение гормона роста; интерфероны, включая α, β и γ; интерлейкин-1; интерлейкин-2; инсулин, включая инсулин свиней, бычий инсулин, инсулин человека и рекомбинантный инсулин человека, необязательно имеющий противоионы цинка, натрия, кальция и аммония; инсулиноподобный фактор роста, включая IGF-1; гепарин, включая нефракционированный гепарин, гепариноподобные вещества, дерматаны, хондроитины, низкомолекулярный гепарин, очень низкомолекулярный гепарин и ультранизкомолекулярный гепарин; кальцитонин, включая кальцитонин лосося, угря, свиньи и человека; эритропоэтин; естественный фактор предсердия; антигены; моноклональные антитела; соматостатин; ингибиторы протеазы; адренокортикотропин; гормон, стимулирующий выделение гонадотропина; окситоцин; гормон, стимулирующий выделение лютеинизирующего гормона; фолликулостимулирующий гормон; глюкоцереброзидазу; тромбопоэтин; филграстим; простагландины; циклоспорин; вазопрессин; кромолиннатрий (натрий- или динатрийхромогликат); ванкомицин; десферриоксамин (DFO); бисфосфонаты, включая алендронат, тилудронат, этидронат, клодронат, памидронат, олпадронат и инкадронат; паращитовидный гормон (РТН), включая его фрагменты; противомикробные средства, включая антибиотики, антибактериальные средства и противогрибковые средства; витамины; аналоги, фрагменты, миметики или модифицированные полиэтиленгликолем (PEG) производные указанных соединений; или любые их комбинации. Неограничивающие примеры антибиотиков включают воздействующие на грамположительные бактерии, бактерицидные, липопептидные и циклические пептидные антибиотики, такие как даптомицин и его аналоги.

Предпочтительным активным веществом является даптомицин. Даптомицин описан в публикации Baltz, Biotechnology of Antibiotics, 2^nd Ed., ed, W.R. Strohl (New York: Marcel Dekker, Inc.), 1997, pp. 415-435. Даптомицин представляет собой циклический липопептидный антибиотик, который может быть получен ферментацией Streptomyces roseosporus. Даптомицин является членом семейства антибиотиков фактора А-21978С₀ S. roseosporus и имеет н-деканоильную боковую цепь, связанную цепью из трех аминокислот с N-концевым триптофаном циклического пептида, состоящего из 10 аминокислот. В настоящее время указанное соединение используется в различных составах для лечения серьезных инфекций, вызываемых бактериями, которые включают, но не ограничиваются ими, устойчивые к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA) и устойчивые к ванкомицину энтерококки (VRE). Способы синтеза даптомицина описаны в патентах США №№ 32333, 32455, 5800157, 4885243, 32310, 32311, 4537717, 4482487 и 4524135.

Системы доставки активного вещества к тканям

Композиция по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений доставляющих агентов по данному изобретению, включая соединения, исключенные оговоренными условиями, и одно или несколько активных веществ. Соединение доставляющего агента и активное вещество обычно смешивают до введения, получая таким образом предназначенную для введения композицию.

Предпочтительные комбинации соединений доставляющих агентов и активных веществ включают, но не ограничиваются ими, соединение 12 и кальцитонин, в частности кальцитонин лосося; соединение 12 и гепарин; соединение 5 и кальцитонин, в частности кальцитонин лосося; любое из соединений 7, 11 и 43 и даптомицин; соединение 7 и кромолин, в частности кромолиннатрий; и соединение 47 и гормон роста человека.

Предназначенные для введения композиции могут быть жидкостями. В качестве растворяющей среды можно использовать воду (например, для кальцитонина лосося, паращитовидного гормона и эритропоэтина), 25% водный раствор пропиленгликоля (например, для гепарина) и фосфатный буфер (например, для rhGH). Еще одним растворителем является полиэтиленгликоль. Лекарственные растворы получают, смешивая раствор соединения доставляющего агента с раствором активного вещества непосредственно перед введением. Альтернативно, раствор соединения доставляющего агента (или активного вещества) можно смешивать с активным веществом (или соединением доставляющего агента) в твердой форме. Соединение доставляющего агента и активное вещество можно также смешивать в виде сухих порошков. Соединение доставляющего агента и активное вещество можно смешивать в процессе изготовления лекарственного средства.

Лекарственные растворы могут необязательно содержать добавки, такие как соли фосфатного буфера, лимонную кислоту, гликоли или другие диспергаторы. В указанный раствор можно вводить стабилизирующие добавки, предпочтительно в концентрации от 0,1 до 20% (мас./об.).

Предназначенные для введения композиции альтернативно могут быть получены в твердой форме, такой как таблетка, капсула или частицы, например порошок или саше. Твердые лекарственные формы можно получить, смешивая твердое соединение доставляющего агента с твердым активным веществом. Альтернативно, твердое вещество можно получить из раствора соединения доставляющего агента и активного вещества способами, известными в данной области, такими как сушка вымораживанием (лиофилизация), осаждение, кристаллизация и диспергирование в твердом состоянии.

Предназначенные для введения композиции по настоящему изобретению могут также включать один или несколько ингибиторов ферментов. Указанные ингибиторы ферментов включают, но не ограничиваются ими, такие соединения, как актинонин или эпиактинонин и их производные. Другие ингибиторы ферментов включают, но не ограничиваются ими, апротинин (тразилол) и ингибитор Боумана-Бирка.

Количество активного вещества в предназначенной для введения композиции по настоящему изобретению должно обеспечивать эффективное воздействие конкретного активного вещества на ткань-мишень. Количество активного вещества в указанных композициях обычно является фармакологически, биологически, терапевтически или химически эффективным количеством. Однако фактическое количество может быть меньше указанного количества при использовании данной композиции для изготовления стандартной лекарственной формы, так как такая лекарственная форма может содержать несколько композиций соединения доставляющего агента/активного вещества или разделенную дозу фармакологически, биологически, терапевтически или химически эффективного количества. В данном случае общее эффективное количество вводят в виде кумулятивных (суммарных) доз, содержащих эффективное количество активного вещества.

Общее количество активного вещества можно определить способами, известными специалистам в данной области. Однако благодаря тому что композиции по данному изобретению обеспечивают более эффективную доставку активных веществ, чем композиции, содержащие только активное вещество, нуждающемуся субъекту можно вводить более низкие дозы биологически или химически активных веществ по сравнению с ранее использовавшимися лекарственными формами или системами доставки лекарственного средства при достижении таких же уровней в крови и/или аналогичного лечебного действия.

Описываемые соединения доставляющих агентов облегчают доставку биологически и химически активных веществ, в частности, при пероральном, назальном, подъязычном, интрадуоденальном, подкожном, трансбуккальном, внутрикишечном, ректальном, вагинальном, слизистом, легочном, чрескожном, внутрикожном, парентеральном, внутривенном, внутримышечном и глазном введении, а также преодоление гематоэнцефалического барьера.

Стандартные (унифицированные) лекарственные формы могут также содержать используемые отдельно или в комбинации наполнители, разбавители, дезинтеграторы, смазывающие вещества, пластификаторы, красители, ароматизаторы, маскирующие вкус вещества, сахара, подслащивающие вещества, соли и растворители, включающие, но не ограничивающиеся ими, воду, 1,2-пропандиол, этанол, оливковое масло или любые их комбинации.

Соединения и композиции по настоящему изобретению пригодны для введения биологически или химически активных веществ любым животным, включая, но не ограничиваясь ими, птиц, таких как куры; млекопитающих, таких как грызуны, крупный рогатый скот, свиньи, собаки, кошки, приматы и, в частности, человек; а также насекомых.

Указанная система является особенно пригодной для введения таких химически или биологически активных веществ, которые в противном случае были бы разрушены или стали менее эффективными под действием условий, существующих в организме животного, прежде чем активное вещество достигнет участка действия (то есть участка, где должно происходить высвобождение активного вещества из композиции, используемой для его доставки). Соединения и композиции по настоящему изобретению пригодны для перорального введения активных веществ, которые обычно не предназначены для такого способа введения или требуют более эффективной доставки.

Композиции, содержащие указанные соединения и активные вещества, обеспечивают эффективную доставку активных веществ к выбранным биологическим системам и более высокую или лучшую биологическую доступность активного вещества по сравнению с введением данного активного вещества без доставляющего агента. Действие лекарственного средства можно улучшить, доставляя большее количество активного вещества в течение определенного периода времени или доставляя активное вещество в требуемый период времени (то есть осуществляя более быструю или медленную доставку) или через определенный период времени (то есть осуществляя пролонгированную доставку).

Другой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания, а также достижения требуемого физиологического действия, указанного в нижеследующей таблице, благодаря введению животному композиции по настоящему изобретению. Специальные показания для использования активных веществ представлены в справочнике Physicians′ Desk Reference (54^th Ed., 2000, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ), который включен в данное описание изобретения в качестве ссылки. Активные вещества, приведенные в нижеследующей таблице, включают их аналоги, фрагменты, миметики и производные, модифицированные полиэтиленгликолем.

Активное вещество	Заболевание и физиологическое действие
Гормоны роста, включая гормоны роста человека (hGH), рекомбинантные гормоны роста человека (rhGH), бычьи гормоны роста (гормоны роста крупного рогатого скота) и гормоны роста свиней; гормоны, стимулирующие выделение гормонов роста	Нарушения роста
Интерфероны, включая α, β и γ	Вирусные инфекции, включающие затяжной рак и рассеянный склероз
Интерлейкин-1; интерлейкин-2	Вирусная инфекция; рак
Инсулин, включая инсулин свиней, бычий инсулин (инсулин крупного рогатого скота), человека и рекомбинантный инсулин человека, необязательно содержащий противо-ионы цинка, натрия, кальция и аммония; инсулиноподобный фактор роста, включающий IGF-1	Диабет

Активное вещество	Заболевание и физиологическое действие
Гепарин, включая нефракционированный гепарин, гепариноподобные вещества, дерматаны, хондроитины, низкомолекулярный гепарин, очень низкомолекулярный гепарин и ультранизкомолекулярный гепарин	Тромбоз; профилактика свертывания крови
Кальцитонин, включая кальцитонин лосося, угря, свиньи и человека	Остеопороз; заболевания костей
Эритропоэтин	Анемия
Естественный фактор предсердия	Расширение кровеносных сосудов
Антигены	Инфекция
Монок