(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, его композиция и применение в качестве ингибитора обратного захвата допамина

(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, его композиция и применение в качестве ингибитора обратного захвата допамина

Реферат

Настоящее изобретение относится к (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексану и его фармацевтически приемлемым солям, композициям, включающим (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемые соли и способам лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина, включающим введение пациенту (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли.

Допамин является моноаминовым нейротрансмиттером, который играет критическую роль в функционировании гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и в объединении информации в сенсорной, лимбической и моторной системах. Основной механизм завершения допаминовой нейротрансмиссии осуществляется посредством обратного захвата выделенного допамина Na⁺/Cl^-зависимыми транспортерами плазматической мембраны (Hoffman et al., 1998, Front. Neuroendocrinol. 19(3): 187-231). В зависимости от окружающих ионных условий, допаминовый транспортер может функционировать в качестве регулятора как направленного внутрь транспорта допамина (т.е. «обратного захвата»), так и направленного наружу транспорта допамина (т.е. «высвобождения»). Функциональная значимость допаминового транспортера определяется регуляцией им допаминовой нейротрансмиссии путем завершения действия допамина в синапсе посредством обратного захвата (Hitri et al., 1994, Clin. Pharmacol. 17: 1-22).

Расстройство дефицита внимания представляет собой нарушение обучаемости, включающее несоответствующую развитию невнимательность с или без гиперактивности. Основными признаками расстройства с дефицитом внимания являются невнимательность и импульсивность пациента. Несоответствующая невнимательность является причиной повышенного уровня активности или нежелание участвовать или отвечать. У пациента, страдающего от расстройства с дефицитом внимания, имеет место стойкая картина невнимательности и/или гиперактивности-импульсивности, которая является более частой или тяжелой по сравнению с таковой, обычно наблюдаемой у людей со сравнимым уровнем развития (см., например, патент США № 6121261, выданный на имя Glatt et al.).

У пациентов, страдающих от болезни Паркинсона, имеет место дрожание конечностей, головы и челюстей. Болезнь Паркинсона ассоциирована с брадикинезией, ригидностью и падениями (Stacy et al., 1996, Am. Fam. Phys. 53: 1281-1287). Нарушения движений, наблюдаемые у пациентов с болезнью Паркинсона, возникают в результате дегенерации допаминовых нейронов, потери нервных окончаний и дефицита допамина. Существует гипотеза, что причиной дегенерации допаминовых нейронов является апоптоз, возникающий в результате повышенного уровня цитокинов (Nagatsu et al., 2000, J. Neural Transm. Suppl. 60: 277-290). Нарушения допаминового транспортера вовлечены в развитие болезни Паркинсона (Hitri et al., 1994, Clin. Neuropharmacol. 17: 1-22). Симптомы болезни Паркинсона могут быть уменьшены при помощи соединений, подобных перголиду, который имитирует действие допамина, или соединений, которые ингибируют метаболизм допамина (например, карбидопа) или предшественников допамина (например, L-DJPA±карбидопа).

Подавление аппетита представляет собой снижение, ослабление или, в случаях чрезмерного потребления пищи, уменьшения интенсивности аппетита. Данное подавление уменьшает желание или тягу к пище. Подавление аппетита при желании может приводить к потере веса или регуляции веса. Подавление аппетита может регулировать потребление пищи посредством введения лекарственных препаратов, направленных на одну или более систем, про которые известно, что они играют роль в переваривании пищи. См., например, Sullivan et al., "Mechanisms of Appetite Modulation By Drugs", Federation Proceedings, Volume 44, No. 1, Part 1, pages 139-144 (1985). Способы регуляции подавления аппетита включают регуляцию уровня серотонина, термогенеза и ингибирование липогенеза (см., например, патент США № 5911992, выданный на имя Braswell et al.).

Депрессия является одним из наиболее частых психических расстройств, имеющим уровень заболеваемости более 10% в общей популяции. Депрессия характеризуется ощущениями глубокой грусти, отчаяния, замедлением умственных процессов, потерей концентрации, пессимистическим беспокойством, тревогой и унижением собственного достоинства (Harrison's Principles of Internal Medicine 2490-2497 (Fauci et al. eds., 14^th ed. 1998)). Депрессия может иметь физические проявления, включающие бессонницу, повышенную сонливость, отсутствие аппетита, потерю веса, переедание, снижение энергии, снижение либидо и нарушение нормальных циркадных ритмов активности, температуры тела и внутренних функций. Фактически, от 10 до 15% страдающих депрессией имеют проявления суицидального поведения. R.J. Baldessarini, Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 431 (9^th ed. 1996). Полное равнодушие к радостям жизни является одним из ведущих (основных) симптомов депрессии. Допаминовые проводящие пути связаны с поведением поиска удовольствий, и стратегия повышения синаптической концентрации допамина была предложена в качестве антидепрессантной терапии (см., например, D'Aquila et al., 2000, Eur. J. Pharmacol. 405: 365-373).

Ожирение обычно рассматривают как состояние повышенной массы тела из-за избытка жира. Лекарственные препараты для лечения ожирения могут быть поделены на три группы: (1) те, которые уменьшают потребление пищи, такие как лекарственные препараты, которые влияют на моноаминовые рецепторы, такие как норадренергические рецепторы, серотониновые рецепторы, допаминовые рецепторы и гистаминовые рецепторы; (2) те, которые увеличивают метаболизм; и (3) те, которые увеличивают термогенез или уменьшают всасывание жира путем ингибирования панкреатической липазы (Bray, 2000, Nutrition 16: 953-960 и Leonhardt et al., 1999, Eur. J. Nutr. 38: 1-13).

Многие лекарственные препараты могут вызывать физическое и/или физиологическое привыкание. Наиболее хорошо известные лекарственные препараты включают опиаты, такие как героин, опиум и морфин; симпатомиметики, включающие кокаин и амфетамины; седативно-гипнотические средства, включающие алкоголь, бензодиазепины и барбитураты; и никотин, который обладает эффектами, сходными с опиоидами и симпатомиметиками. Привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств характеризуется тягой или компульсивностью к приему лекарственного средства и неспособностью ограничить его потребление. Кроме того, лекарственная зависимость ассоциирована с толерантностью к лекарственному средству, потерей эффекта средства после повторного введения и абстиненцией, появлением физических и поведенческих симптомов при отсутствии приема лекарственного средства. Сенсибилизация возникает, если повторное введение лекарственного средства ведет к повышенному ответу на каждую дозу. Толерантность, сенсибилизация и абстиненция представляют собой явления, подтверждающие наличие изменений в центральной нервной системе, развившихся в результате продолжительного приема лекарственного средства. Данные изменения принуждают привыкшего к чрезмерному употреблению лекарственных средств продолжать потребление лекарственного средства, несмотря на серьезные социальные, правовые, физические и/или профессиональные последствия. (См., например, патент США № 6109269, выданный на имя Rise et al.) Привыкание к употреблению кокаина остается одной из главных проблем здравоохранения в Соединенных Штатах. Фундаментальные исследования многих лабораторий показали, что кокаин блокирует захват допамина из синаптической щели допаминовым транспортером (Kreek, 1996, J. Addict. Dis. 15:73-96). Например, ингибирующее действие кокаина на обратный захват высвобожденного допамина, однако, не полностью объясняет развитие и сохранение поведения наркоманов. Сосуществование функционально антагонистических, ингибирующих эффектов кокаина на высвобождение и обратный захват высвобожденного допамина может быть ответственным за колебания допаминовой передачи (Kiyatkin, 1994, Int. J. Neurosci. 78: 75-101).

Определенные фармацевтические агенты можно вводить для лечения наркомании. Патент США № 5556838, выданный на имя Mayer et al., описывает применение нетоксических НМДА-блокирующих агентов, вводимых совместно с веществом, вызывающим привыкание, для предотвращения развития толерантности или симптомов абстиненции. Патент США № 5574052, выданный на имя Rose et al., описывает совместное введение вещества, вызывающего привыкание и антагониста, для частичного блокирования фармакологических эффектов вещества. Патент США № 5075341, выданный на имя Mendelson et al., описывает применение смешанных опиатных агонистов/антагонистов для лечения кокаиновой и опиатной наркомании. Патент США № 5232934, выданный на имя Downs, описывает введение 3-феноксипиридина для лечения привыкания. Патенты США №№ 5039680 и 5198459, выданные Imperato et al., описывают применение антагониста серотонина для лечения химической наркомании. Патент США № 5556837, выданный на имя Nestler et al., описывает введение ростовых факторов BDNF или NT-4 для ингибирования или реверсирования адаптивных неврологических изменений, которые коррелируют с изменениями поведения наркомана. Патент США № 5762925, выданный на имя Sagan, описывает имплантирование инкапсулированных клеток мозгового вещества надпочечников в центральную нервную систему пациента для ингибирования развития непереносимости опиоидов. Бупропион обладает свойствами ингибирования обратного захвата допамина и применяется для лечения привыкания к никотину.

Допаминергические пути поощрения вовлечены в развитие расстройств поведения, возникающих в результате привыкания. Варианты гена рецептора допамина D2 ассоциированы с алкоголизмом, ожирением, патологической игрой в азартные игры, расстройствами с дефицитом внимания и гиперактивностью, синдромом Туретта, кокаиновой зависимостью, никотиновой зависимостью, злоупотреблением многими веществами и другой лекарственной зависимостью (Noble, 1994, Alcohol Supp. 2: 35-43 и Blum et al., 1995, Pharmacogenetics 5: 121-141). Так как сниженная допаминаргическая функция была обнаружена у пациентов с рецессивным аллелем А1 допаминового рецептора D2, предположили, что допаминовый рецептор D2 может быть геном усиления или поощрения (Noble, 1994, Alcohole Supp. 2:35-43). Кроме того, в нескольких исследованиях предположили, что ряд полиморфизмов гена рецептора допамина D2 ассоциирован с импульсивно-склонно-компульсивным поведением, т.е. «Синдромом Дефицита Поощрения» (описанный Blum et al., 1995, Pharmacogenetics 5: 121-141).

Патент Соединенных Штатов № 4435419, выданный на имя Epstain et al., описывает рацемический (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан для применения в качестве антидепрессантного агента.

Патент Соединенных Штатов № 6204284, выданный на имя Beer et al., описывает рацемический (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, пригодный для предотвращения или освобождения от синдрома абстиненции, возникающего в результате злоупотребления лекарственными средствами и для лечения химических зависимостей.

Введение рацемической, т.е. 50:50, смеси (+)- и (-)-энантиомера любого лекарственного средства, например (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, пациенту может оказаться бесполезным. Во-первых, рацемическая смесь может оказаться менее фармакологически активна, чем один из ее энантиомеров, делая рацемические лекарственные препараты по сути неэффективными. Во-вторых, рацемическая смесь может быть более токсичной для пациента, чем один из ее энантиомеров, так что введение рацемической смеси может вести к нежелательным побочным эффектам для пациента.

Соответственно, существует явная необходимость в данной области в энантиомере, причем энантиомер предпочтительно должен быть по существу свободным от соответствующего противоположного энантиомера, который сможет преодолеть одно или оба приведенных выше недостатка.

Отождествление любой из ссылок в приведенном выше разделе данной заявки не должно быть истолковано как допущение, что такая ссылка является предшествующим уровнем техники в отношении данной заявки.

В одном варианте воплощения, данное изобретение раскрывает (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли являются полезными для лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина.

Кроме того, настоящее изобретение раскрывает композиции, включающие эффективное количество (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящие композиции могут, кроме того, включать фармацевтически приемлемый наполнитель. Данные композиции являются полезными для лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина.

В другом варианте воплощения, данное изобретение раскрывает способ лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, эффективного количества (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном варианте воплощения, данное изобретение раскрывает способ лечения или предотвращения расстройств с дефицитом внимания, депрессии, ожирения, болезни Паркинсона, тиков или расстройств, связанных с наркоманией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, эффективного количества (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль, особенно при применении в настоящих способах или композициях, является по существу свободным от соответствующего (+)-энантиомера. В предпочтительном варианте воплощения изобретения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль, по существу свободные от соответствующего (+)-энантиомера, применяют для лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых селективным ингибированием обратного захвата допамина. При применении согласно данному предпочтительному варианту воплощения изобретения, неожиданно и выгодно не происходит блокирования транспорта норадреналина или серотонина, в частности, захвата норадреналина или серотонина. Неожиданно было обнаружено, что применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли, по существу свободных от соответствующего (+)-энантиомера, для лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием захвата допамина, позволяет избежать побочных эффектов, таких как сердечно-сосудистые, нарушения сна, гипертензия или сексуальная дисфункция, связанных с ингибиторами захвата норадреналина или серотонина.

В еще одном варианте воплощения, данное изобретение раскрывает способ получения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, по существу свободного от его соответствующего (+)-энантиомера, включающий стадии:

(а) пропускания раствора органического элюента и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана над стационарной хиральной полисахаридной фазой для получения первой фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан; и

(b) пропускания первой фракции над стационарной хиральной полисахаридной фазой для получения второй фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, по существу свободный от его соответствующего (+)-энантиомера.

В еще одном варианте воплощения, данное изобретение раскрывает способ получения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, по существу свободного от его соответствующего (+)-энантиомера, включающий стадии:

(а) пропускания раствора органического элюента и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана над стационарной хиральной полисахаридной фазой для получения первой фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана;

(b) концентрирования первой фракции для получения осадка;

(с) пропускания раствора органического элюента и осадка над стационарной хиральной полисахаридной фазой для получения второй фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, по существу свободный от его соответствующего (+)-энантиомера.

Настоящее изобретение можно лучше понять, ссылаясь на подробное описание и примеры, которые являются лишь иллюстративными и неограничивающими данное изобретение.

Термин «по существу свободный от его соответствующего (+)-энантиомера» обозначает содержание не более чем около 5% мас/мас соответствующего (+)-энантиомера, предпочтительно не более чем около 2% мас/мас соответствующего (+)-энантиомера, более предпочтительно не более чем 1% мас/мас соответствующего (+)-энантиомера.

Термин «соответствующий (+)-энантиомер», при использовании в связи с (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексаном или его фармацевтически приемлемой солью, обозначает «(+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан» или его фармацевтически приемлемую соль.

«Пациентом» является животное, включая, но, не ограничиваясь такими животными, как корова, обезьяна, лошадь, овца, свинья, курица, индейка, перепел, кошка, собака, мышь, крыса, кролик и морская свинка, и более предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно, человек.

Фраза «фармацевтически приемлемая соль», как используется в данном описании, обозначает соль, образованную кислой и основной нитрогруппой (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана. Предпочтительные соли включают, но не ограничиваются такими солями как, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формат, бензоат, глютамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).

(-)-1-(3,4-Дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан

(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, предпочтительно по существу свободный от его соответствующего (+)-энантиомера, может быть получен из (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана с применением хиральных хроматографических методов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография («ВЭЖХ») с подходящей, предпочтительно хиральной колонкой. (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан получают с помощью способов, описанных в патенте США №4435419, выданном на имя Epstain et al.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан получают пропусканием раствора органического элюента и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана над стационарной хиральной полисахаридной фазой. Предпочтительно, полисахарид является крахмалом или производным крахмала. Предпочтительно, чтобы стационарная хиральная фаза находилась внутри хиральной ВЭЖХ колонки, например колонки CHIRALPAK AD, производимой Daicel и коммерчески доступной от Chiral Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania, более предпочтительно 1 см х 25 см ВЭЖХ колонки CHIRALPAK AD. Предпочтительным элюентом является углеводородный растворитель, приведенный к полярности смешиваемого полярного органического растворителя. Предпочтительно, органический элюент содержит неполярный, углеводородный растворитель, присутствующий в количестве от около 95% до около 99,5% (об/об), и полярный органический растворитель, присутствующий в количестве от около 5% до около 0,5% (об/об). В предпочтительном варианте воплощения изобретения, углеводородный растворитель представляет собой гексан, а смешиваемым полярным органическим растворителем является изопропиламин.

Пропускание раствора органического элюента и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана над стационарной хиральной полисахаридной фазой обеспечивает первую фракцию (т.е. одну или более фракций), содержащую (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан. Первая фракция может быть непосредственно пропущена над стационарной хиральной полисахаридной фазой для получения второй фракции (т.е., одной или более фракций), содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, по существу свободный от его соответствующего (+)-энантиомера. Альтернативно, первая фракция может быть концентрирована для получения осадка, который может быть растворен органическим элюентом, и полученный раствор может быть пропущен над стационарной хиральной полисахаридной фазой для получения второй фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, по существу свободный от его соответствующего (+)-энантиомера. С другой стороны, вторая фракция(и) может быть концентрирована, предпочтительно в вакууме, для получения твердой формы (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, по существу свободного от его соответствующего (+)-энантиомера.

Терапевтическое применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана

В соответствии с данным изобретением, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно, человеку, для лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина. В одном варианте воплощения изобретения, «лечение» или «вылечивание» относится к улучшению, по меньшей мере, одного измеряемого физического параметра, не обязательно замечаемого пациентом. В еще одном варианте воплощения изобретения «лечение» или «вылечивание» относится к ингибированию прогрессирования заболевания, облегчаемого ингибированием обратного захвата допамина, или физически, например, нормализация замечаемого симптома, или физиологически, например, нормализация физического параметра, или обоих. В еще одном варианте воплощения изобретения «лечение» или «вылечивание» относится к задержке развития заболевания, облегчаемого ингибированием обратного захвата допамина.

В определенных вариантах воплощения изобретения, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно, человеку, в качестве профилактической меры против развития расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина. Как используется в данном описании, «предотвращение» или «предупреждение» относится к снижению риска развития расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина, или к уменьшению риска рецидива уже леченого заболевания или восстановленного до нормального состояния. В одном варианте воплощения изобретения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят в качестве профилактической меры пациенту. Согласно данному варианту воплощения изобретения, пациент может иметь генетическую предрасположенность к заболеванию, облегчаемому ингибированием обратного захвата допамина, такую как семейный анамнез биохимического дисбаланса в головном мозге, или негенетическую предрасположенность к заболеванию, облегчаемому ингибированием обратного захвата допамина. Соответственно, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли могут применяться для лечения одних проявлений заболеваний, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина, и предотвращения других.

Заболевания, облегчаемые при применении (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана

(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли являются полезными для лечения или предотвращения эндогенных расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина. Подобные расстройства включают, но не ограничиваются, расстройства с дефицитом внимания, депрессию, ожирение, болезнь Паркинсона, тики и расстройства, связанные с наркоманией.

Расстройства, облегчаемые ингибированием обратного захвата допамина, не ограничиваются специфическими расстройствами, описанными в данном описании, т.к. большое количество расстройств может проявляться при первичном заболевании. Например, как описано в патенте США № 6132724, выданном на имя Blum, расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью само по себе может проявляться в форме злоупотребления алкоголем, злоупотребления лекарственными средствами, обцессивно-компульсивного поведения, нарушения обучаемости, проблем с чтением, тяги к азартным играм, маниакальных симптомов, фобий, панических атак, вызывающего противодействующего поведения, расстройств поведения, учебных проблем в школе, курения, патологического сексуального поведения, шизоидного поведения, соматизации, депрессии, нарушений сна, общей тревоги, неряшливости и тиков. Все данные виды поведения и другие, описанные в данном описании, которые ассоциированы с расстройствами, облегчаемыми ингибированием обратного захвата допамина, включены как часть данного изобретения. Кроме того, клинические термины, применяемые в данном описании для многих специфических расстройств, могут быть обнаружены в Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Forth Edition), The American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994, 358 pages. Специфические заболевания, определения которых могут быть обнаружены в данной ссылке, описаны ниже.

Расстройства с дефицитом внимания включают, но не ограничиваются, расстройство с дефицитом внимания/гиперактивностью, тип с преобладанием невнимательности; расстройство с дефицитом внимания/гиперактивностью, тип с преобладанием гиперактивности-импульсивности; расстройство с дефицитом внимания/гиперактивностью, смешанный тип; расстройство с дефицитом внимания/гиперактивностью, не обозначенное иначе (NOS); расстройства поведения; вызывающие противодействующее расстройство и расстройства нарушения поведения, не обозначенные иначе (NOS).

Депрессивные расстройства включают, но не ограничиваются, большое депрессивное расстройство, рецидивирующее; дистимическое расстройство, депрессивное расстройство, не обозначенное иначе (NOS); и большое депрессивным расстройством, единственный эпизод.

Болезнь Паркинсона включает, но не ограничивается, паркинсонизм, индуцированный нейролептиками.

Нарушения, связанные с привыканием, включают, но не ограничиваются, расстройства пищевого поведения, импульсивные расстройства контроля, алкоголь-зависимые расстройства, никотин-зависимые расстройства, амфетамин-зависимые расстройства, каннабиоид-зависимые расстройства, кокаин-зависимые расстройства, расстройства, связанные с приемом галлюциногенов, ингалятор-зависимые расстройства и опиоид-зависимые расстройства, все из которых далее классифицированы, как представлено ниже.

Расстройства пищевого поведения включают, но не ограничиваются, нервную булимию, неочищающий тип, нервную булимию, очищающий тип; и расстройства пищевого поведения, не обозначенные иначе (NOS).

Импульсивные расстройства контроля включают, но не ограничиваются, периодическое взрывное расстройство, клептоманию, пироманию, патологическую тягу к азартным играм, трихотилломанию и импульсивные расстройства контроля, не обозначенные иначе (NOS).

Алкоголь-зависимые расстройства включают, но не ограничиваются, алкоголь-индуцированное психотическое расстройство, с галлюцинациями; злоупотребление алкоголем; алкогольную интоксикацию; прекращение приема алкоголя; делирию при алкогольной интоксикации; делирию при прекращении приема алкоголя; алкоголь-индуцированную персистирующую деменцию; алкоголь-индуцированное персистирующее нарушение памяти; алкогольную зависимость; алкоголь-индуцированное психотическое расстройство, с галлюцинациями; алкоголь-индуцированное нарушение настроения; алкоголь-индуцированное тревожное расстройство; алкоголь-индуцированную сексуальную дисфункцию; алкоголь-индуцированное нарушение сна; алкоголь-зависимое расстройство, не обозначенное иначе (NOS); алкогольную интоксикацию; и прекращение приема алкоголя.

Никотин-зависимые расстройства включают, но не ограничиваются, никотиновую зависимость, прекращение приема никотина и никотин-зависимые расстройства, не обозначенные иначе (NOS).

Амфетамин-зависимые расстройства включают, но не ограничиваются, амфетаминовую зависимость, амфетаминовую интоксикацию, прекращение приема амфетамина, делирию при интоксикации амфетамином, амфетамин-зависимое психотическое расстройство с иллюзиями, амфетамин-зависимое психотическое расстройство с галлюцинациями, амфетамин-индуцированные расстройства настроения, амфетамин-индуцированные тревожные расстройства, амфетамин-индуцированную сексуальную дисфункцию, амфетамин-индуцированные нарушении сна, амфетамин-зависимые расстройства, не обозначенные иначе (NOS), интоксикацию амфетамином и прекращение приема амфетамина.

Каннабиоид-зависимые расстройства включают, но не ограничиваются, каннабиоидную зависимость; злоупотребление каннабиоидами; каннабиоидную интоксикацию; делирию при каннабиоидной интоксикации; каннабиоид-индуцированное психотическое расстройство, с иллюзиями; каннабиоид-индуцированное психотическое расстройство, с галлюцинациями; каннабиоид-индуцированное тревожное расстройство; каннабиоид-зависимое расстройство, не обозначенное иначе (NOS); и каннабиоидную интоксикацию.

Кокаин-зависимые расстройства включают, но не ограничиваются, кокаиновую зависимость, злоупотребление кокаином, кокаиновую интоксикацию, прекращение приема кокаина, делирию при интоксикации кокаином, кокаин-индуцированное психотическое расстройство с иллюзиями, кокаин-индуцированное психотическое расстройство с галлюцинациями, кокаин-индуцированные нарушения настроения, кокаин-индуцированные тревожные расстройства, кокаин-индуцированную сексуальную дисфункцию, кокаин-индуцированные нарушения сна, кокаин-зависимые расстройства, не обозначенные иначе (NOS), кокаиновую интоксикацию и прекращение приема кокаина.

Расстройства при применении галлюциногенов включают, но не ограничиваются, зависимость от галлюциногенов, злоупотребление галлюциногенами, интоксикацию галлюциногенами, отмену галлюциногенов, делирию при интоксикации галлюциногенами, галлюциноген-индуцированное психотическое расстройство с иллюзиями, галлюциноген-индуцированное психотическое расстройство с галлюцинациями, галлюциноген-индуцированные нарушения настроения, галлюциноген-индуцированные тревожные расстройства, галлюциноген-индуцированную сексуальную дисфункцию, галлюциноген-индуцированные нарушения сна, галлюциноген-зависимые расстройства, не обозначенные иначе (NOS), интоксикацию галлюциногенами и галлюциногенное расстройство с персистирующим восприятием (воспоминания).

Ингалятор-зависимые расстройства включают, но не ограничиваются, зависимость от ингаляторов; злоупотребление ингаляторами; интоксикацию ингаляторами; делирию при интоксикации ингаляторами; ингалятор-индуцированное психотическое расстройство с иллюзиями; ингалятор-индуцированное психотическое расстройство с галлюцинациями; ингалятор-индуцированное тревожное расстройство; ингалятор-зависимые расстройства, не обозначенные иначе (NOS); и интоксикацию ингаляторами.

Опиоид-зависимые расстройства включают, но не ограничиваются, опиоидную зависимость, злоупотребление опиоидами, опиоидную интоксикацию, делирию при опиоидной интоксикации, опиоид-индуцированное психотическое расстройство с иллюзиями, опиоид-индуцированное психотическое расстройство с галлюцинациями, опиоид-индуцированное тревожное расстройство, опиоид-зависимые расстройства, не обозначенные иначе (NOS), опиоидную интоксикацию и прекращение приема опиоидов.

Тики включают, но не ограничиваются, болезнь Туретта, хронические двигательные или голосовые тики, преходящие тики, тики, не обозначенные иначе (NOS), заикание, аутизм и соматизированное расстройство.

Терапевтическое/профилактическое введение и композиция по настоящему изобретению

Из-за своей активности (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли являются особенно полезными в ветеринарии и медицине. Как описано выше, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли являются полезными для лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина.

При введении пациенту, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемые соли предпочтительно вводят в качестве компонента композиции, которая необязательно включает фармацевтически приемлемый наполнитель. Настоящие композиции, которые включают эффективное количество (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно вводят перорально. Композиции по данному изобретению также можно вводить любым другим обычным способом, например, путем инфузии или болюсной инъекции, путем всасывания через эпителиальные или слизисто-кожные покровы (например, слизистую оболочку полости рта и слизистую оболочку прямой и тонкой кишки, и т.д.) и можно вводить вместе с другим биологически активным веществом. Введение может быть системным или местным. Известны различные системы доставки, например, инкапсуляция в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы и капсулы, и они могут применяться для введения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана и его фармацевтически приемлемых солей.

В определенных вариантах воплощения изобретения, настоящие композиции могут включать (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и/или одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей.

Способы введения включают, но не ограничиваются, внутрикожное, внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное, интраназальное, эпидуральное, пероральное, сублингвальное, интраназальное, внутримозговое, интравагинальное, трансдермальное, ректальное введение, путем ингаляции или местно, особенно в уши, нос, глаза или кожу. Способ введения оставляется на выбор специалиста. В большинстве случаев введение должно приводить к высвобождению (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли в кровоток.

В конкретных вариантах воплощения изобретения желательно вводить (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль местно. Это может быть достигнуто, например, но не ограничиваясь этим, путем местной инфузии во время хирургической операции, местного применения, например, с раневой повязкой после хирургического вмешательства, путем инъекции, посредством катетера, посредством суппозитория, или посредством имплантата, указанный имплантат состоит из пористого, непористого или гелеобразного материала включая мембраны, такие как сиалоэластичные мембраны или волокна.

В определенных вариантах воплощения изобретения может быть желательно доставить (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль в центральную нервную систему любым подходящим путем, включая интравентрикулярную, интратекальную и эпидуральную инъекции. Интравентрикулярная инъекция может быть осуществлена при помощи интравентрикулярного катетера, например, присоединенного к резервуару, такому как резервуар Ommaya.

Также может применяться легочное введение, например, с применением ингалятора или небулайзера и препаративных форм с аэрозолирующим агентом, или посредством перфузии в фторуглероде или синтетическом легочном сурфактанте. В определенных вариантах воплощения изобретения, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли могут быть изготовлены в виде суппозитория, с применением обычных связующих веществ и растворителей, таких как триглицериды.

В другом варианте воплощения изобретения, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли могут быть доставлены в пузырьке, в частности, липосоме (см. Langer, 1990, Science 249: 1527-1533; Treat et al., в Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, там же, pp. 317-327; особенно см. там же).

В еще одном варианте воплощения изобретения, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли могут быть доставлены с помощью систем регулируемого высвобождения (см., например, Goodson, в Medical Applications of Controlled Release, выше, vol.2, pp. 115-138 (1984)). Могут применяться другие систем