PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Замещенные производные индено[ [1,2-с] изохинолина, композиции и способы лечения на их основе

Патент 2300523

Замещенные производные индено[ [1,2-с] изохинолина, композиции и способы лечения на их основе (патент 2300523)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Замещенные производные индено[ [1,2-с] изохинолина, композиции и способы лечения на их основе

Иллюстрации

Замещенные производные индено[ [1,2-с] изохинолина, композиции и способы лечения на их основе (патент 2300523)
Замещенные производные индено[ [1,2-с] изохинолина, композиции и способы лечения на их основе (патент 2300523)
Замещенные производные индено[ [1,2-с] изохинолина, композиции и способы лечения на их основе (патент 2300523)
Замещенные производные индено[ [1,2-с] изохинолина, композиции и способы лечения на их основе (патент 2300523)
Показать все

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений. Описывается соединение формулы

или фармацевтически приемлемые гидрат или соль указанного соединения, где: R5 означает О; R6 означает -Н; Х означает -CH2-, -СН(ОН)(СН2)n- или -CH(NR11R12)-, где n равно 0; R11 и R12 независимо означают водород или -С1-C9алкил, либо N, R11 и R12, взятые вместе, образуют 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, О или S, по меньшей мере один из которых является атомом азота; R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 и R10 независимо означают водород или -А-В; где А означает -SO2-; В означает -NZ1Z2, 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, О или S, любой из которых является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими -C1-С10алкил, -С1-С5алкилен-ОС(O)-С1-С5алкил; и Z1 и Z2 независимо означают -Н или -C1-С10алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами -N(Z3)(Z4), где Z3 и Z4 независимо означают -Н или -С1-С5алкил, который является незамещенным или замещен одной или более гидроксигруппами; либо N, Z3 и Z4, взятые вместе, образуют незамещенный или замещенный 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, О или S, по меньшей мере один из которых является атомом азота. 24 н. и 18 з.п. ф-лы, 4 табл.

Реферат

Настоящая заявка является частичным продолжением заявки US 09/944524, поданной августа 31, 2001, которая включена в данное описание во всей полноте в качестве ссылки.

1. Область изобретения

Изобретение касается индено[1,2-c]изохинолиновых соединений; композиций, включающих индено[1,2-c]изохинолиновые соединения; и способов лечения или профилактики воспалительного заболевания или реперфузионного нарушения.

2. Предпосылки изобретения

Воспалительные заболевания, такие как артрит, колит и аутоиммунный диабет, обычно имеют очевидные признаки нарушений, отличных от заболеваний, вызванных реперфузионными нарушениями, напримерударом и сердечным приступом, и могут клинически проявляться как особые формы. Однако в основе этих двух типов нарушений могут лежать общие механизмы. В частности, воспалительное заболевание и реперфузионное нарушение могут индуцировать синтез провоспалительных цитокинов и хемокинов, который может, в свою очередь, приводить к продуцированию цитотоксических свободных радикалов, таких как оксид азота (V) и супероксид. NO и супероксид могут взаимодействовать с образованием пероксинитрита (ONOO-) (Szaby et al., Shock 6:79-88, 1996).

Клеточный некроз, индуцированныйONOO-,наблюдаемый привоспалительном заболевании и реперфузионном нарушении, включаетактивацию нуклеарного фермента поли(ADP-рибоза)синтетазы (PARS). Считается, что активация PARS является важной ступенью в клеточном некрозе, наблюдаемом привоспалительном и реперфузионном нарушении (Szaby et al., Trends Pharmacol. Sci. 19:287-98, 1998).

В данной области описан ряд ингибиторов PARS. См., например, Banasik et al., J. Biol. Chem., 267:1569-75, 1992 и Banasik et al., Mol. Cell. Biochem., 138:185-97,1994; WO 00/39104; WO 00/39070; WO 99/59975; WO 99/59973; WO 99/11649; WO 99/11645; WO 99/11644; WO 99/11628; WO 99/11623; WO 99/11311; WO 00/42040; Zhang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 278:590-98, 2000; White et al., J. Med. Chem., 43:4084-4097, 2000; Griffin et al., J. Med. Chem., 41:5247-5256, 1998; Shinkwin et al., Bioorg. Med. Chem., 7:297-308, 1999 и Soriano et al., Nature Medicine, 7:108-113, 2001. Побочные эффекты, связанные с введением ингибиторов PARS, обсуждаются в Milan et al., Science, 223:589-591, 1984.

Производные индено[1,2-c]изохинолина ранее были описаны в данной области. Например, о цитотоксических ингибиторах некамптотехиновой топоизомеразы Iсообщается у Cushman et al., J. Med. Chem., 43:3688-3698, 2000 и Cushman et al., J. Med. Chem. 42:446-57, 1999; о индено[1,2-c]изохинолинах сообщается в качестве антинеопластических агентову Cushman et al., WO 00/21537 и в качестве ингибиторов неоплазмов у Hrbata et al, WO 93/05023.

Сообщается о синтезах производных индено[1,2-c]изохинолина. Например, см. Wawzonek et al., Org. Prep. Proc. Int. 14:163-8, 1982; Wawzonek et al., Can. J. Chem. 59:2833, 1981; Andoi et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 47:1014-17, 1974; Dusemund et al., Arch. Pharm (Weinheim, Ger.), 3 17:381-2, 1984 и Lal et al., Indian J. Chem., Sect. B, 38B:33-39, 1999.

Однако в данной области сохраняется потребность в соединениях, полезных для лечения или профилактики воспалительных заболеваний или реперфузионных нарушений.

Использование какой-либо ссылки в разделе 2 данной заявки не является признанием того, что ссылка относится к предшествующему уровню техники.

3. Краткое описание изобретения

Изобретение отчасти основано на открытии новых замещенных тетрациклических производных бензамида и оказываемых указанными производными действиями при лечении воспаления, некроза клеток и лечении удара и реперфузионных нарушений.

Следовательно, по одному из аспектов, изобретение охватывает соединение формулы I, формулы Ia, формулы Ib, формулы II или формулы III, или фармацевтически приемлемую соль, или гидрат указанного соединения (индено[1,2-c]изохинолиновое соединение), как изложено ниже в подробном описании изобретения.

Изобретением также представлен способ терапевтического или профилактического лечения воспалительного заболевания или реперфузионного нарушения у пациента, включающий введение нуждающемуся в таком терапевтическом или профилактическом лечении субъекту эффективного количества индено[1,2-c]изохинолинового соединения.

Согласно другому аспекту изобретение включает также способ получения индено[1,2-c]изохинолинового соединения.

Индено[1,2-c]изохинолиновые соединения могут быть использованы для лечения или профилактики различных состояний или заболеваний, включающих, но не в порядке ограничения, воспалительное заболевание или реперфузионное нарушение.

Изобретение охватывает также фармацевтические композиции, включающие эффективное количество индено[1,2-c]изохинолинового соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Композиции полезны для терапевтического или профилактического лечения воспалительного заболевания или реперфузионного нарушения. Изобретение включает также индено[1,2-c]изохинолиновое соединение, представленное в виде фармацевтически приемлемого пролекарства, гидратированной соли, такой как фармацевтически приемлемая соль, либо их смеси.

Подробно изобретение изложено в приведенном ниже описании. В данном описании представлены иллюстративные способы и соединения, хотя при практической реализации или проверке настоящего изобретения могут быть использованы любые способы и соединения, подобные или равноценные описанным. Другие особенности, объекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из описания и приложенной формулы изобретения. В описании и приложенной формуле изобретения формы единственного числа также включают формы множественного числа, если это явно не противоречит контексту. За исключением особо указанных случаев, все используемые в данном описании технические и научные термины имеют те же значения, что и общепринятые у специалистов в данной области, на которых и рассчитано изобретение. Все приведенные в данном описании патенты и публикации включены в данное описание в качестве ссылок.

4. Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение касается нового класса индено[1,2-c]изохинолиновых соединений, отвечающих формуле I, формуле Ia, формуле Ib, формуле II и формуле III, представленным ниже:

и их фармацевтически приемлемых солей и гидратов, где:

R5 означает O, NH или S;

R6 означает -H или C1-C4алкил;

X означает -C(O)-, -CH2-, -CH(галоген)-, -CH(OH)(CH2)n-, -CH(OH)-арилен-, -O-, -NH-, -S- или -CH(NR11R12)-, где n равно целому числу в пределах 0-5;

R11 и R12 независимо означают водород или -C1-C9алкил, либо N, R11 и R12, взятые вместе, образуют гетероциклический амин;

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 и R10 независимо означают водород, галоген, гидрокси, -O-(C1-C5алкил), -C1-C10алкил, -алкилгалоген, -C2-C10алкенил, -C3-C8карбоцикл, арил, -NH2, -алкиламино, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5алкил), -OC(O)(C1-C5алкил), NO2 или -A-B;

где A означает -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4алкил)-, -NH-, -CH2, -S- или -C(S)-;

B означает -C1-C10алкил, -C2-C10алкенил, гетероцикл, -C3-C8карбоцикл, арил, -NZ1Z2, -алкиламино, -аминодиалкил, -акилгетероцикл, -ариламидо, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5алкил) или -C(O)O-фенил, любой из которых является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими -O-(C1-C5алкил), галоген, -алкилгалоген, алканол, -алкиламино, гидрокси, -NO2, -NH2, -аминоалкил, -аминодиалкил, гетероциклический амин, -C1-C10алкил, -C2-C10алкенил, -C2-C10алкинил, арил, бензил, -алкиламидо, алкилкарбокси, -C1-C5алкилен-C(O)O-C1-C5алкил или -C1-C5алкилен-OC(O)-C1-C5алкил; и

Z1 и Z2 независимо означают -H или -C1-C10алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими галоген, -OH или -N(Z3)(Z4), где Z3 и Z4 независимо означают -H или -C1-C5алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими галоген, гидрокси или -NH2; либо N, Z3 и Z4, взятые вместе, образуют незамещенный или замещенный гетероциклический амин; либо N, Z1 и Z2, взятые вместе, образуют гетероциклический амин.

Изобретение также касается соединений формулы Ia:

и их фармацевтически приемлемых солей и гидратов, где:

R5 означает NH или S;

R6 означает -H или C1-C4алкил;

X означает -C(O)-, -CH2-, -CH(галоген)-, -CH(OH)(CH2)n-, -CH(OH)-арилен-, -O-, -NH-, -S- или -CH(NR11R12)-, где n равно целому числу в пределах 0-5;

R11 и R12 независимо означают водород или -C1-C9алкил, либо N, R11 и R12, взятые вместе, образуют гетероциклический амин;

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 и R10 независимо означают водород, галоген, гидрокси, -O-(C1-C5алкил), -C1-C10алкил, -алкилгалоген, -C2-C10алкенил, -C3-C8карбоцикл, арил, -NH2, -алкиламино, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5алкил), -OC(O)(C1-C5алкил), NO2 или -A-B;

где A означает -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4алкил)-, -NH-, -CH2, -S- или -C(S)-;

B означает -C1-C10алкил, -C2-C10алкенил, гетероцикл, -C3-C8карбоцикл, арил, -NZ1Z2, -алкиламино, -аминодиалкил, -алкилгетероцикл, -ариламидо, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5алкил) или -C(O)O-фенил, любой из которых является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими -O-(C1-C5алкил), галоген, -алкилгалоген, алканол, -алкиламино, гидрокси, -NO2, -NH2, -аминоалкил, -аминодиалкил, гетероциклический амин, -C1-C10алкил, -C2-C10алкенил, -C2-C10алкинил, арил, бензил, -алкиламидо, алкилкарбокси, -C1-C5алкилен-C(O)O-C1-C5алкил или -C1-C5алкилен-OC(O)-C1-C5алкил; и

Z1 и Z2 независимо означают -H или -C1-C10алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими галоген, -OH или -N(Z3)(Z4), где Z3 и Z4 независимо означают -H или -C1-C5алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими галоген, гидрокси или -NH2; либо N, Z3 и Z4, взятые вместе, образуют незамещенный или замещенный гетероциклический амин; либо N, Z1 и Z2, взятые вместе, образуют гетероциклический амин.

В одном из вариантов изобретения A означает -SO2-.

Еще в одном варианте изобретения R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 и Rl0 независимо означают арилалкил.

В других иллюстративных вариантах изобретения R5 и X в соединении формулы Ia принимают приведенные ниже значения:

R5X
NH-C(O)-
NH-CH2-
NH-CH(галоген)-
NH-СН(ОН)(СН2)n-
NH-CH(арилен)(ОН)-
NH-О-
NH-NH-
NH-S-
NH-CH(NR11R12)-

R5X
S-C(O)-
S-CH2-
S-CH(галоген)-
S-СН(ОН)(СН2)n-
S-CH(арилен)(ОН)-
S-О-
S-NH-
S-S-
S-CH(NR11R12)-

Изобретение также касается соединений формулы Ib:

и их фармацевтически приемлемых солей и гидратов, где:

R5 означает О, NH или S;

R6 означает -H или C1-C4алкил;

X означает -CH2-, -CH(галоген)-, -CH(OH)(CH2)n-, -CH(OH)-арилен-, -O-, -NH-, -S- или -CH(NR11R12)-, где n равно целому числу в пределах 0-5;

R11 и R12 независимо означают водород или -C1-C9алкил, либо N, R11 и R12, взятые вместе, образуют гетероциклический амин;

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 и R10 независимо означают водород, галоген, гидрокси, -O-(C1-C5алкил), -C1-C10алкил, -алкилгалоген, C2-C10алкенил, -C3-C8карбоцикл, арил, -NH2, -алкиламино, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5алкил), -OC(O)(C1-C5алкил), NO2 или -A-B;

где A означает -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4алкил)-, -NH-, -CH2, -S- или -C(S)-;

B означает -C1-C10алкил, -C2-C10алкенил, гетероцикл, -C3-C8карбоцикл, арил, -NZ1Z2, -алкиламино, -аминодиалкил, -алкилгетероцикл, -ариламидо, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5алкил) или -C(O)O-фенил, любой из которых является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими -O-(C1-C5алкил), галоген, -алкилгалоген, алканол, -алкиламино, гидрокси, -NO2, -NH2, -аминоалкил, -аминодиалкил, гетероциклический амин, -C1-C10алкил, -C2-C10алкенил, -C2-C10алкинил, арил, бензил, -алкиламидо, алкилкарбокси, -C1-C5алкилен-C(O)O-C1-C5алкил или -C1-C5алкилен-OC(O)-C1-C5алкил; и

Z1 и Z2 независимо означают -H или -C1-C10алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими галоген, -OH или -N(Z3)(Z4), где Z3 и Z4 независимо означают -H или -C1-C5алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими галоген, гидрокси или -NH2; либо N, Z3 и Z4, взятые вместе, образуют незамещенный или замещенный гетероциклический амин; либо N, Z1 и Z2, взятые вместе, образуют гетероциклический амин.

В одном из вариантов изобретения A означает -SO2-.

Еще в одном варианте изобретения R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 и Rl0 независимо означают арилалкил.

В иллюстративных вариантах изобретения R5 и X в соединении формулы Ib принимают приведенные ниже значения:

R5X
О-CH2-
О-CH(галоген)-
О-СН(ОН)(СН2)n-
О-CH(арилен)(ОН)-
О-О-
О-NH-
О-S-
О-CH(NR11R12)-

Изобретение также касается соединений формулы II:

и их фармацевтически приемлемых солей и гидратов,

где:

R6 означает -H или C1-C4алкил;

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 и R10 независимо означают водород, галоген, гидрокси, -O-(C1-C5алкил), -C1-C10алкил, -алкилгалоген, -C2-C10алкенил, -C3-C8карбоцикл, арил, -NH2, -алкиламино, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5алкил), -OC(O)(C1-C5алкил), NO2 или -A-B; где, по меньшей мере, один из R1, R4 и R10 отличен от водорода;

A означает -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4алкил)-, -NH-, -CH2, -S- или -C(S)-;

B означает -C1-C10алкил, -C2-C10алкенил, гетероцикл, -C3-C8карбоцикл, арил, -NH2, -алкиламино, -аминодиалкил, -алкилгетероцикл, -ариламидо, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5алкил), -C(O)O-фенил или NZ1Z2 и

Z1 и Z2 независимо означают -H или -C1-C10алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими галоген, -OH или -N(Z3)(Z4), где Z3 и Z4 независимо означают -H или -C1-C5алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими галоген, гидрокси или -NH2; либо N, Z3 и Z4, взятые вместе, образуют незамещенный или замещенный гетероциклический амин; либо N, Z1 и Z2, взятые вместе, образуют гетероциклический амин.

В одном из вариантов изобретения B означает гетероциклический амин.

В другом варианте изобретения B означает арилалкил.

Изобретение также касается соединений формулы III:

и их фармацевтически приемлемых солей и гидратов,

где:

X означает -CH2- или -O-;

R2 и R3 независимо означают водород, галоген, -алкилгалоген, гидрокси, -O-(C1-C5алкил), -C1-C3алкил, -NO2, -NH2, -CONH2, -C(O)OH, -OC(O)-C1-C5алкил или -C(O)O-C1-C5алкил;

R8 и R9 независимо означают водород и -A-B;

A означает -SO2-, -SO2NH- или -NHCO- и

B означает -C1-C3алкил, -NZ1Z2, гетероцикл или -алкиламино, каждый является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими алканол, -алкиламино, -аминоалкил, -аинодиалкил или гетероцикл, каждый является незамещенным или замещен группой -C1-C10алкил или алканол; и

Z1 и Z2 независимо означают водород или -C1-C8алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими гидрокси или -NZ3Z4, где Z3 и Z4 независимо означают H или -C1-C3алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими гидрокси или -NH2; либо N, Z3 и Z4, взятые вместе, образуют гетероциклический амин; либо N, Z1 и Z2, взятые вместе, образуют гетероциклический амин.

В одном из вариантов изобретения -X- означает -CH2-.

В другом варианте изобретения -X- означает -O-.

В одном варианте изобретения R8 означает водород и R9 означает -A-B.

Еще в одном варианте изобретения R8 означает -A-B и R9 означает водород.

В одном из вариантов изобретения, либо R8 означает водород и R9 означает -A-B, либо R8 означает -A-B и R9 означает водород.

В одном из вариантов изобретения, R3, R8 и R9 означают водород и R2 означает -A-B, где A означает -NHC(O)-.

Еще в одном варианте изобретения R2, R8 и R9 означают водород и R3 означает -A-B, где A означает -NHC(O)-.

Еще в одном варианте изобретения R2, R3 и R8 означают водород и R9 означает -A-B, где A означает -SO2- или -SO2NH-.

4.1 Определения

"C1-C3алкил" означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий 1-3атома углерода. Примеры C1-C3алкильной группы включают, но не в порядке ограничения, метил, этил, пропил и изопропил.

"C1-C4алкил" означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий 1-4атома углерода. Примеры C1-C4алкильной группы включают, но не в порядке ограничения, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

"C1-C5алкил" означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий 1-5атома углерода. Примеры C1-C5алкильной группы включают, но не в порядке ограничения, метил, этил, пропил, бутил, пентил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, изопентил и неопентил.

"C1-C8алкил" означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий 1-8атомов углерода. Примеры C1-C8алкильной группы включают, но не в порядке ограничения, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, изопентил, неопентил, изогексил, изогептил и изооктил.

"C1-C9алкил" означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий 1-9атомов углерода. Примеры C1-C9алкильной группы включают, но не в порядке ограничения, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, изопентил, неопентил, изогексил, изогептил, изооктил и изононил.

"C1-C10алкил" означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий 1-10атомов углерода. Примеры C1-C10алкильной группы включают, но не в порядке ограничения, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, изопентил, неопентил, изогексил, изогептил, изооктил, изононил и изодецил.

"C2-C10алкенил" означает линейный или разветвленный ненасыщенный углеводород, содержащий 2-10 атомов углерода. Примеры C2-C10алкенильной группы включают, но не в порядке ограничения, этилен, пропилен, 1-бутилен, 2-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, 1-пентен, 2-пентен, изопентен, 1-гексен, 2-гексен, 3-гексен, изогексен, 1-гептен, 2-гептен, 3-гептен, 1-октен, 2-отен, 3-октен, 4-октен, 1-нонен, 2-нонен, 3-нонен, 4-нонен, 1-децен, 2-децен, 3-децен, 4-децен и 5-децен.

"C2-C10алкинил" означает линейный или разветвленный ненасыщенный углеводород, содержащий 2-10 атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь. Примеры C2-C10алкинильной группы включают, но не в порядке ограничения, ацетилен, пропин, 1-бутин, 2-бутин, изобутин, втор-бутин, 1-пентин, 2-пентин, изопентин, 1-гексин, 2-гексин, 3-гексин, изогексин, 1-гептин, 2-гептин, 3-гептин, 1-октин, 2-октин, 3-октин, 4-октин, 1-нонин, 2-нонин, 3-нонин, 4-нонин, 1-децин, 2-децин, 3-децин, 4-децин и 5-децин.

"C1-C4алкилен" означает C1-C4алкильную группу, в которой один из атомов водорода C1-C4алкильной группы заменен химической связью. Примеры C1-C4алкилена включают -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-.

"C1-C5алкилен" означает C1-C5алкильную группу, в которой один из атомов водорода C1-C5алкильной группы заменен химической связью. Примеры C1-C5алкилена включают -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2CH2-.

"Алкилгалоген" означает указанную выше C1-C5алкильную группу, где один или более атомов водорода C1-C5алкильной группы заменены -F, -Cl, -Br или -I. Характерные примеры -алкилгалогеновой группы включают, но не в порядке ограничения, -CH2F, -CCl3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3 -CH2CH(Cl)CH2CH3 -CH(F)CH2CH3 и -C(CH3)2(CH2Cl).

"Алкиламино" означает указанную выше C1-C4алкильную группу, где один или более атомов водорода C1-C4алкильной группы заменены -NH2. Характерные примеры алкиламиногруппы включают, но не в порядке ограничения, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH(NH2)CH3, -CH2CH(NH2)CH2CH3, -CH(NH2)CH2CH3 и -C(CH3)2(CH2NH2).

"Аминоалкил" означает группу -NH, где атом азота указанной группы соединен с указанной выше C1-C4алкильной группой. Характерные примеры аминоалкильной группы включают, но не в порядке ограничения, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2CH3 и -NH-C(CH3)3.

"Аминодиалкил" означает атом азота, соединенный с двумя вышеуказанными C1-C4алкильными группами. Характерные примеры аминодиалкильной группы включают, но не в порядке ограничения, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -N(CH(CH3)2)(CH3), -N(CH2CH(CH3)2)2, -NH(CH(CH3)CH2CH3)2, -N(C(CH3)3)2 и -N(C(CH3)3)(CH3).

"Арил" означает фенильную или пиридильную группу. Примеры арильной группы включают, но не в порядке ограничения, фенил, N-пиридил, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил. Арильная группа может быть незамещенной или замещена одной или более группами, выбираемыми из следующей группы: -C1-C5алкил, галоген, -акилгалоген, гидрокси, -O-C1-C5алкил, -NH2, -аминоалкил, -аинодиалкил, -COOH, -C(O)O-(C1-C5алкил), -OC(O)-(C1-C5алкил), -N-амидоалкил, -C(O)NH2, -карбоксамидоалкил или -NO2.

"Арилалкил" означает указанную выше арильную группу, где один из атомов водорода арильной группы заменен указанной выше C1-C5алкильной группой. Характерные примеры арилалкильной группы включают, но не в порядке ограничения, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2-пропилфенил, 3-пропилфенил, 4-пропилфенил, 2-бтилфенил, 3-бутилфенил, 4-бутилфенил, 2-пентилфенил, 3-пентилфенил, 4-пентилфенил, 2-изопропилфенил, 3-иопропилфенил, 4-изопропилфенил, 2-изобутилфенил, 3-изобутилфенил, 4-изобутилфенил, 2-втор-бутилфенил, 3-втор-бутилфенил, 4-втор-бутилфенил, 2-трет-бутилфенил, 3-трет-бутилфенил и 4-трет-бутилфенил.

"Ариламидо" означает указанную выше арильную группу, где один из атомов водорода арильной группы заменен одной или более группами -C(O)NH2. Характерные примеры ариламидогруппы включают, но не в порядке ограничения, 2-C(O)NH2-фенил, 3-C(O)NH2-фенил, 4-C(O)NH2-фенил, 2-C(O)NH2-пиридил, 3-C(O)NH2-пиридил и 4-C(O)NH2-пиридил.

"Алкилгетероцикл" означает указанную выше C1-C5алкильную группу, где один или более атомов водорода C1-C5алкильной группы заменены гетероциклом. Характерные примеры алкилгетероциклической группы включают, но не в порядке ограничения, -CH2CH2-морфолин, -CH2CH2-пиперидин, -CH2CH2CH2-морфолин и -CH2CH2CH2-имидазол.

"Алкиламидо" означает указанную выше C1-C5алкильную группу, где один из атомов водорода C1-C5алкильной группы заменен группой -C(O)NH2. Характерные примеры алкиламидогруппы включают, но не в порядке ограничения, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH(C(O)NH2)CH3, -CH2CH(C(O)NH2)CH2CH3, -CH(C(O)NH2)CH2CH3 и -C(CH3)2CH2C(O)NH2.

"Алканол" означает указанную выше C1-C5алкильную группу, где один из атомов водорода C1-C5алкильной группы заменен гидроксильной группой. Характерные примеры алканольной группы включают, но не в порядке ограничения, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3 -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH(OH)CH2CH3 и -C(CH3)2CH2OH.

"Алкилкарбокси" означает указанную выше C1-C5алкильную группу, где один из атомов водорода C1-C5алкильной группы заменен группой -COOH. Характерные примеры алкилкарбоксильной группы включают, но не в порядке ограничения, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2COOH, -CH2CH(COOH)CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2COOH, -CH2CH(COOH)CH2CH3, -CH(COOH)CH2CH3 и -C(CH3)2CH2COOH.

"N-Амидоалкил" означает группу -NHC(O)-, где карбонильный атом углерода указанной группы соединен с указанной выше C1-C5алкильной группой. Характерные примеры N-аидоалкильной группы включают, но не в порядке ограничения, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)-C(CH3)3 и -NHC(O)CH2C(CH3)3.

"Карбоксамидоалкил" означает группу -C(O)NH-, где атом азота указанной группы соединен с указанной выше C1-C5алкильной группой. Характерные примеры карбоксамидоалкильной группы включают, но не в порядке ограничения, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)NH-C(CH3)3 и -C(O)NHCH2C(CH3)3.

Группа "арилен" означает фенильную группу, в которой один из атомов водорода фенильной группы заменен химической связью. Ариленовая группа может быть в орто-, мета- или пара- конфигурации и может быть незамещенной или независимо замещена одной или более группами, выбираемыми из следующей группы: -C1-C5алкил, галоген, -алкилгалоген, гидрокси, -O-C1-C5алкил, -NH2, -аминоалкил, -аминодиалкил, -COOH, -C(O)O-(C1-C5алкил), -OC(O)-(C1-C5алкил), -N-амидоалкил, -C(O)NH2, карбоксамидоалкил или -NO2.

"C3-C8карбоцикл" означает неароматическое, насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3-8 атомов углерода. Характерные примеры C3-C8карбоцикла включают, но не в порядке ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. C3-C8карбоцикл может быть незамещенным или необязательно замещен одной или более группами, выбираемыми из следующей группы: -C1-C5алкил, галоген, -алкилгалоген, гидрокси, -O-C1-C5алкил, -NH2, -аминоалкил, -аминодиалкил, -COOH, -C(O)O-(C1-C5алкил), -OC(O)-(C1-C5алкил), -N-аидоалкил, -C(O)NH2, -карбоксиамидоалкил или -NO2.

"Гетероцикл" означает 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, O или S. Характерные примеры гетероциклической группы включают, но не в порядке ограничения, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролил, оксазинил, тиазинил, диазинил, триазинил, тетразинил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, индолил, изохинолинил, хинолинил, хиназолинил, пирролидинил, пуринил, изоксазолил, бензизоксазолил, фуранил, фуразанил, пиридинил, оксазолил, бензоксазолил, тиазолил, бензтиазолил, тиофенил, пиразолил, триазолил, бензодиазолил, бензотриазолил, пиримидинил, изоиндолил и индазолил. Гетероциклическая группа может быть незамещенной или независимо замещена одной или более группами, выбираемыми из следующей группы: -C1-C5алкил, галоген, -акилгалоген, гидрокси, -O-C1-C5алкил, -NH2, -аминоалкил, -аинодиалкил, -COOH, -C(O)O-(C1-C5алкил), -OC(O)-(C1-C5алкил), -N-амидоалкил, -C(O)NH2, -карбоксамидоалкил или -NO2.

"Гетероциклический амин" означает указанный выше гетероцикл с 1-4 атомами азота в кольце. Характерные примеры гетероциклических аминов включают, но не в порядке ограничения, пиперидинил, пиперазинил, пирролил, оксазинил, тиазинил, диазинил, триазинил, тетразинил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, индолил, изохинолинил, хинолинил, хиназолинил, пирролидинил, пуринил, изоксазолил, бензизоксазолил, пиридинил, оксазолил, бензоксазолил, тиазолил, бензтиазолил, пиразолил, триазолил, бензодиазолил, бензотриазолил, пиримидинил, изоиндолил, индазолил и морфолинил; каждый из которых может быть незамещенным или замещен одним или более заместителями, включающими: -N-(C1-C5алкил), -C(O)-(C1-C5алкил), -N-C(O)(C1-C4алкил), -O-(C1-C5алкил), галоген, -алкилгалоген, алканол, -акиламино, гидрокси, -NO2, -NH2, -аминоалкил, -аминодиалкил, гетероциклический амин, -C1-C10алкил, -C2-C10алкенил, -C2-C10алкинил, арил, бензил, -алкиламидо, алкилкарбокси, -COOH, -C1-C5алкилен-OC(O)-C1-C5алкил, -C1-C5алкилен-C(O)O-C1-C5алкил, либо гетероцикл или C3-C8карбоцикл, который может быть незамещенным или замещен одним или более заместителями, включающими: -C1-C10алкил, -O-(C1-C5алкил), галоген, -акилгалоген, алканол, -алкиламино, гидрокси, -NO2 или -NH2.

"Галоген" означает -F, -Cl, -Br или -I.

"Субъект" означает млекопитающее, напримерчеловека, мышь, крысу, морскую свинку, собаку, кошку, лошадь, корову, свинью или не принадлежащего к человеческому роду примата.

Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие индено[1,2-c]изохинолиновое соединение и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение включает индено[1,2-c]изохинолиновое соединение, представленное в форме фармацевтически приемлемого пролекарства, гидратированной соли, такой как фармацевтически приемлемая соль, либо их смеси.

Характерные примеры "фармацевтически приемлемых солей" включают, например,водорастворимые или водонерастворимые соли, такие как ацетат, амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензонат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, кальцийэдетат, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавулариат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолят, эзилат, fiunarate, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, N-метилглюкаминаммониевая соль, 3-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат, эйнбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, п-толуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.

"Эффективное количество", когда используется в связи с индено[1,2-c]изохинолиновым соединением, означает количество, эффективное для лечения или профилактики воспалительного заболевания или реперфузионного нарушения.

В описании используются следующие сокращения, имеющие указанные значения: AcOH означает уксусную кислоту, CLP означает слепокишечную перевязку и прокол, DMEM означает среду игла, модифицированную по Дульбекко, ДМФА означает N,N-диметилформамид, ДМСО означает диметилсульфоксид, EtOAc означает этилацетат, EtOH означает этанол, HEPES означает 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту, LPS означает липополисахарид, MeOH означает метанол, МС означает масс-спектрометрию, ЯМР означает ядерный магнитный резонанс, PBS означает забуференный фосфатом физиологический раствор (pH 7,4), PARS означает поли(ADP-рибоза)синтетазу, Py означает пиридин, SDS означает додецилсульфат (натриевую соль), STZ означает стрептозотоцин, ТХУ означает трихлоруксусную кислоту, ТФУ означает трифторуксусную кислоту, ТСХ означает тонкослойную хроматографию, TNF означает фактор некроза опухоли и TRIS означает трис(гидроксиметил)аминометан.

Способы применения индено[1,2-c]изохинолиновых соединений

Изобретение также включает способы ингибирования PARS в клетке. PARS, известный также как поли(ADP-рибоза)синтетаза, PARP ((поли(ADP-рибоза)полимераза, EC2.4.99) и ADP-рибозилтрансфераза (ADPRT, EC 2.4.2.30), является нуклеарным ферментом, катализирующим перенос группы ADP-рибозы от NAD+ к акцепторному белку.

В одном из вариантов изобретения способ включает контактирование клетки с индено[1,2-c]изохинолиновым соединением в количестве, достаточном для ингибирования PARS в клетке. Обычно может быть использована любая клетка, обладающая или способная обладать PARS-активностью или способная к экспрессии PARS. Клетка может быть представлена в любой форме. Например, клетка может быть обеспечена in vitro, ex vivo или in vivo. PARS-активность может быть измерена любым известным в данной области способом, например, способами, описанными у Banasik et al., J. Biol. Chem. 267:1569-75 (1991). Иллюстративные примеры клеток, способных к экспрессии PARS, включают, но не в порядке ограничения, клетки мышцы, костей, десны, нервные, головного мозга, печени, почек, поджелудочной железы, легкого, сердца, мочевого пузыря, желудка, ободочной кишки, прямой кишки, тонкой кишки, кожи, пищевода, глаз, гортани, матки, яичника, предстательной железы, сухожилия, костного мозга, крови, лимфы, тестикулярные, вагинальные и опухолевые клетки.

Кроме того, настоящим изобретением представлен способ блокирования, профилактики или лечения воспаления или воспалительного заболевания у субъекта. Воспаление может быть обусловлено воспалительным заболеванием. Воспалительные заболевания могут возникать там, где существует воспаление ткани организма. Воспалительные заболевания включают местные воспалительные реакции и системное воспаление. Примеры таких заболеваний включают: отторжение трансплантированного органа; нарушение реоксигенации, являющееся результатом трансплантаци