Замещенные 1-(пиридинил-2)-2-азолилэтанолы, их способ получения и фунгицидная композиция на их основе

Замещенные 1-(пиридинил-2)-2-азолилэтанолы, их способ получения и фунгицидная композиция на их основе

Реферат

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным 1-(пиридинил-2)-2-азолилэтанолам общей формулы I

где R означает атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми, X означает атом азота или СН-группу, которые обладают фунгицидной активностью и могут найти применение в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов.

Известны 1-пиридинил-2-имидазолилэтанолы общей формулы II, где R¹ означает атом водорода, алкильную группу или атом галогена, R² означает замещенный или незамещенный тиенил или замещенный или незамещенный фенил, R³ означает атом водорода или метальную группу [Заявка ФРГ №3345813 А1, кл. C07D 401/06, 1983], которые обладают антидепрессантной активностью и могут быть использованы в медицине

Известны соединения формулы III, где X означает хлор или фтор, которые обладают фунгицидной активностью и могут быть использованы в сельском хозяйстве и медицине [Европ.заявка №102727, кл. C07D 401/06, 1984]

В зависимости от физико-химических свойств препарата, его назначения и способа использования пестициды применяют в виде различных препаративных форм (композиций), например в виде порошков, гранулированных препаратов, микрокапсулированных препаратов, растворов в воде и органических растворителях, смачивающихся порошков, концентратов эмульсий, мазей и мастик. Препаративные формы помимо основного действующего вещества содержат различные наполнители и добавки, характер которых определяется конкретными условиями применения такой формы. Так растворы пестицидов в воде или органических растворителях, применяющиеся для опрыскивания растений, внесения в почву различными методами, пропитки материалов содержат действующее вещество и растворитель, но могут также содержать регуляторы кислотности, поверхностно-активные вещества, красители, умягчители воды, синергические добавки. Известен препарат ДНОК, который применяют в виде водного раствора для опрыскивания садов и виноградников в концентрации 0,1-0,2% [Пестициды и регуляторы роста растений/ Н.Н.Мельников, К.В.Новожилов, С.Р.Белан. - М.: Химия, 1995, с.9-26, 242].

Техническая задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в расширении ассортимента фунгицидов для более эффективной борьбы с вредоносными грибами.

Для решения этой задачи синтезируют замещенные 1-(пиридинил-2)-2-азолилэтанолы общей формулы I, обладающие фунгицидной активностью.

Согласно изобретению замещенные 1-(пиридинил-2)-2-азолилэтанолы формулы I получают взаимодействием замещенных 1 -(пиридинил-2)оксиранов формулы IV с триазолом или имидазолом в присутствии твердого гидроксида щелочного металла в среде высококипящего полярного апротонного растворителя, например N-метилпирролидона, диметилформамида или диметилсульфоксида, при 100-150°С в присутствии воды или без нее

где R и X имеют те же значения, что и в формуле I.

Аналогичные процессы присоединения триазола и имидазола к другим замещенным оксиранам описаны в литературе [J.M.Bentley, R.V.Jones, P.J.Wareham. A general anionic mechanism for thermodinamic control of regioselectivity in N-alkylation of heterocycles // Tetrahedron Letters. 1989. Vol.30. No.30. P.4013-4016].

Замещенные 1-(пиридинил-2)оксираны формулы IV получают взаимодействием пиридинилкетонов общей формулы V с солями триметилсульфония в диметилсульфоксиде или диметилсульфиде в присутствии сильного основания, например трет-бутилата калия, трет-амилата натрия или гидрида натрия или в межфазных условиях при температуре от -10 до +5°С

где R означает то же, что и в формуле I, А^- означает анион кислоты, В^- означает основание.

Пиридинилкетоны формулы V могут быть получены взаимодействием 2-цианопиридина с металлорганическими соединениями [P.S.Teague, A.R.Ballentine. Some pyridylhydantoins / J. Am. Chem. Soc. 1953. Vol.75. P.3429] или металлированного пиридина с производными карбоновых кислот

где R означает то же, что и в формуле I, Y означает группу CN, CON(CH₃)₂, COOAlk, COHal, Z означает Li, MgHal, CdHal.

Для других субстратов такая реакция известна [E.J.Corey, M.Chaykovsky. Dimethyloxosulfonium methylide ((CH₃)₂SOCH₂) and dimethylsulfonium methylide ((CH₃)₂SCH₂). Formation and application to organic syntheses // Journal of the American Chemical Society. 1965. Vol.87. No.6. P.1353-1364].

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1. 1-(2-Пиридинил)-1-циклогексилоксиран. К смеси 9.45 г (0.05 моль) пиридинилцклогексилкетона, 14.28 г (0.07 моль) иодида триметилсульфония и 31 мл диметилсульфоксида при охлаждении до 0°С добавлют по каплям в течение 30 мин раствор 4.63 г (0.063 моль) трет-бутоксида калия в 31 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают 15 мин, охлаждают в смеси льда и соли и в течение 30 мин приливают по каплям 150 мл воды. Продукт извлекают CHCl₃ (3×30 мл). Экстракт промывают водой (3×30 мл) и 20 мл рассола, сушат над MgSO₄ и растворитель отгоняют в вакууме. Получают 8.35 г (90,1%) оксирана. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 1,0-1,8 (м, 11 Н, СН циклогексильн.), 2,65-3,10 (АВ-система, 2 Н, СН₂, J=5,0), 7,3 (м, 2 Н, Н-3, Н-5 пирид.), 7,78 (м, 1 Н, Н-4 пирид.), 8,55 (м, 1 Н, Н-6 пирид.), 8,47 (д, 1 Н, Н-2 пирид., J=2,1)

Пример 2. 1-(2-Пиридинил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-циклогексилэтанол (1). К раствору 1.68 г (8.3 ммоль) 2-(3-пиридинил)-2-циклогексилоксирана и 0.57 г (8.3 ммоль) триазола в 5.63 мл диметилформамида прибавляют 0.033 мл воды, 0.11 г гидроксида натрия и перемешивают в течение 4 ч при температуре 120°С. Реакционную массу охлаждают и выливают в 40 мл воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из толуола. Получают 1,63 г (75,5%) 1-(2-Пиридинил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-циклогексилэтанола. Т.пл. 84-85°С. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 0,95-2,0 (м, 11H, СН циклогексильн.), 4,7 (АВ-система, 2Н, СН₂, J=14,0), 5,4 (с, 1H, ОН), 7,23 (дд, 1Н, Н-4 пирид., J₁=7,3, J₂=3,8), 7,46 (д, 1H, Н-3 пирид., J=7,3), 7,71 (м, 2Н, СН триаз., Н-5 пиридина), 8,09 (с, 1H, СН триаз.), 8,50 (д, 1Н, Н-6 пирид., J=3,8).

Пример 3. 1-(2-Пиридинил)-2-(имидазол-1-ил)-1-циклогексилэтанол (2). Выход 89%, т.пл. 153-154°С. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 1,0-2,0 (м, 11Н, СН циклогексильн.), 4,45 (АВ-система, 2Н, СН₂, J=14,2), 5,3 (с, 1Н, ОН), 6,55, 6,65 (оба с по 1Н, СН имид.), 7,2 (м, 2Н, СН имид., Н-4 пирид.), 7,45 (д, 1H, Н-3 пирид., J=7,3), 7,70 (дд, 1H, Н-5 пирид., J₁=7,3, J₂=3,6), 8,50 (д, 1H, Н-6 пирид., J=3,6).

Пример 4. 2-(Пиридинил-2)-2-(2,2-диметилпропил)оксиран. Выход 85%. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 0,78 (с, 9 Н, СН₃), 2,73-2,92 (АВ-система, 2 Н, СН₂О, J=5,3), 3,30 (с, 2Н, СН₂ неопент.), 7,30 (м, 1 Н, Н-4 пирид.), 7,40 (д, 1 Н, Н-3 пирид., J=7,3), 7,80 (м, 1 Н, Н-5 пирид.), 8,55 (м, 1 Н, Н-6 пирид.).

Пример 5. 1-(2,2-Диметилпропил)-1-(2-пиридинил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанол (3). Выход 92%, т.пл. 114-115°С. Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 0,65 (с, 9Н, СН₃), 1,65, 2,20 (АВ-система, 2Н, СН₂, J=13,7), 4,48 (АВ-система, 2Н, CH₂N, J=12,0), 5,42 (с, 1H, ОН), 7,22 (дд, Н-4 пирид., J₁=8,0, J₂=5,2), 7,55 (д, 1Н, Н-3 пирид., J=8,0), 7,70 (дд, 1Н, Н-5 пирид., J₁=5,2, J₂=5,2) 7,73 (с, 1Н, СН триаз.), 8,10 (с, 1H, СН триаз.) 8,52 (д, 1Н, Н-6 пирид., J=5,2).

Пример 6. 1-(2,2-Диметилпропил)-1-(2-пиридинил)-2-(имидазол-1-ил)этанол (4). Выход 75%, т.пл. 168-170°С. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 0,65 (с, 9Н, СН₃), 1,65, 2,20 (АВ-система, 2Н, СН₂ неопент., J=13,7), 4,25 (АВ-система, 2Н, CH₂N, J=12,3), 5,45 (с, 1Н, ОН), 6,60, 6,62 (оба с по 1Н, СН имид.), 7,14 (с, 1H, СН имид.), 7,23 (дд, 1Н, Н-4 пирид., J₁=8,0, J₂=4,2), 7,50 (д, 1H, Н-3 пирид., J=8.0), 7,68 (дд, 1Н, Н-5 пирид., J₁=4,2, J₂=4,2), 8,55 (д, 1Н, Н-6 пирид., J=4,2).

Пример 7. Испытания на биологическую активность соединений проводили в экспериментах in vitro. В расплавленный сахарозно-картофельный агар добавляли испытуемое вещество в виде композиции, содержащей 3 мг/мл действующего вещества, остальное - ацетон, по 1 мл на 100 мл агара. При этом получали агаровую среду, содержащую 30 мг/л испытуемого соединения. В среду для контроля добавляли чистый ацетон в том же количестве. Приготовленные таким способом среды разливали в чашки Петри, охлаждали и на поверхность затвердевшего агара высевали кусочки мицелия грибов, после чего чашки инкубировали в течение 3 суток при 25±0,5°С. Подавление роста мицелия вычисляли в процентах к необработанному контролю. В качестве эталона использовали коммерческий фунгицид триадимефон в той же концентрации. Результаты испытаний представлены в таблице.

Таблица
Результаты испытаний замещенных 1-пиридинил-2-азолил-1-(2-фенилэтенил)этанолов-1 на фунгицидную активность в концентрации 30 мг/л. Обозначения: V.i. - Venturia inaequalis, R.s. - Rhizoctonia solani, F.o. - Fusarium oxysporum, F.m. Fusarium moniliforme, H.s. - Helminthosporium sativum, S.s. - Sclerotinia sclerotiorum.
Соединение	Подавление радиального роста мицелия грибов в % к контролю
R.s.	F.o.	F.m.	H.s.	S.s.
1	65	81	87	93	68
2	51	97	100	100	67
3	27	61	77	86	27
4	37	73	97	97	93
Эталон	56	72	95	66	69

1. Замещенные 1-(пиридинил-2)-2-азолилэтанолы общей формулы I

где R означает атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми, X означает атом азота или СН-группу.

2. Способ получения замещенных 1-(пиридинил-2)-2-азолилэтанолов общей формулы I по п.1, заключающийся в том, что оксиран формулы II

где R означает атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми,

вводят в реакцию с триазолом или имидазолом в присутствии твердого гидроксида щелочного металла в среде высококипящего полярного апротонного растворителя при 100-150°С в присутствии воды или без нее.

3. Способ получения 1-пиридинил-1-алкилоксиранов и 1-пиридинил-1-циклоалкилалкилоксиранов формулы II

где R означает атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми,

заключающийся в том, что кетон общей формулы III

где R означает атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми,

вводят в реакцию с солями триметилсульфония в диметилсульфоксиде или диметилсульфиде в присутствии алкоксида или гидрида щелочного металла при температуре от -10 до +5°С.

4. Фунгицидная композиция, содержащая фунгицид в концентрации 0,1-99% и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве фунгицида используют замещенные 1-(пиридинил-2)-2-азолилэтанолы общей формулы I по п.1

где R означает атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми, X означает атом азота или СН-группу.