Композиция с регулируемым высвобождением и способ ее получения

Композиция с регулируемым высвобождением и способ ее получения

Реферат

Настоящее изобретение относится к композиции с регулируемым высвобождением физиологически активного соединения, способу ее получения и применению в качестве лекарственного препарата и тому подобное.

Биоразлагаемые полимеры, обладающие свойством регулируемого высвобождения, пригодны, например, в качестве основы для микрокапсул и тому подобное для содержания физиологически активного вещества. Известно, что в качестве таких биоразлагаемых полимеров применяются полимеры, содержащие полимолочную кислоту, сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты и тому подобное (патент Японии А-11-269094 и тому подобное).

В качестве подобных биоразлагаемых полимеров использовались таковые, полученные обычными способами, однако было установлено, что они сами по себе обладают низким качеством, пригодным для использования в качестве основы с регулируемым высвобождением, поскольку имеют низкое содержание концевых карбоксильных групп. Поэтому исследовали возможность гидролизовать биоразлагаемый полимер, описанный выше, имеющий более высокую молекулярную массу, чтобы регулировать среднемассовую молекулярную массу до подходящего уровня перед использованием в качестве основы для препарата с регулируемым высвобождением.

Однако полимеры, полученные в результате гидролиза и последующего промывания водой, проявляют тенденцию к первоначальному резкому выбросу физиологически активного соединения, что делает их непригодными для основы с регулируемым высвобождением, даже если они имеют подходящее значение среднемассовой молекулярной массы и содержание концевых карбоксильных групп. Следовательно, при данных обстоятельствах требуется соответственное усовершенствование.

В патенте Японии №-А-7-97334 раскрывается препарат с регулируемым высвобождением, состоящий из физиологически активного пептида или его соли и биоразлагаемого полимера, содержащего свободные гидроксильные группы на конце, и способ его получения.

В патентах Великобритании №№ 2209937, 2234169, 2234896, 2257909 и Европейском патенте 626170А2 раскрывается композиция, содержащая в качестве основы биоразлагаемый полимер, включающий не растворимую в воде соль, такую как памоат пептида, и белок, приготовленный отдельно, и способ получения такой композиции.

В заявке WO95/15767 раскрывается эмбонат (памоат) цетрореликса (антагонист LH-RH) и способ его получения и одновременно описывается, что даже при включении этого памоата в биоразлагаемый полимер способность высвобождения у пептида является такой же, как для одного памоата.

Целью настоящего изобретения является обеспечение новой композиции, содержащей физиологически активное соединение в высокой концентрации и способной обеспечивать постоянную скорость высвобождения в течение длительного периода времени за счет подавления первоначального интенсивного высвобождения фармацевтически активного соединения, и способ ее получения.

Заявители настоящего изобретения провели интенсивные исследования в плане вышеуказанных обстоятельств и в конечном итоге достигли успеха в получении полимера молочной кислоты или ее соли, который не приводит сразу же к первоначальному интенсивному высвобождению, за счет снижения содержания полимера молочной кислоты с более низкой молекулярной массой, в частности, имеющего среднемассовую молекулярную массу 5000 или ниже, в биоразлагаемом полимере, и установили, что препарат с регулируемым высвобождением, содержащий указанный полимер молочной кислоты или ее соли, может включать физиологически активное соединение в неожиданно высокой концентрации, и при этом можно достичь постоянной скорости высвобождения в течение длительного периода времени при подавлении первоначального интенсивного высвобождения.

Кроме того, заявители настоящей заявки установили, что, если физиологически активное соединение вводится в композицию в высокой концентрации при совместном присутствии физиологически активного соединения и оксинафтойной кислоты с образованием композиции и последующем их включении в полимер молочной кислоты или ее соли, то затем физиологически активное вещество высвобождается со скоростью, отличной от скорости высвобождения физиологически активного вещества из композиции, полученной из физиологически активного соединения и оксинафтойной кислоты при отсутствии полимера молочной кислоты или его соли, и скорость высвобождения можно регулировать свойствами биоразлагаемого полимера и добавленным количеством оксинафтойной кислоты и даже в высокой концентрации, первоначальное интенсивное высвобождение можно эффективно подавлять и достичь постоянного высвобождения в течение очень длительного периода времени.

Основываясь на этом знании, заявители настоящего изобретения дополнительно провели исследования и осуществили в результате настоящее изобретение.

Настоящее изобретение обеспечивает:

1) Композицию с регулируемым высвобождением, включающую (1) физиологически активное соединение или его соль в количестве примерно от 14% (мас./мас.) до примерно 24% (мас./мас.) от общей массы композиции, (2) оксинафтойную кислоту, выбранную из группы, состоящей из 3-окси-2-нафтойной кислоты и 1-окси-2-нафтойной кислоты или ее соли и (3) полимер молочной кислоты или ее соли, имеющий среднемассовую молекулярную массу от 15000 до 50000, в котором содержание полимеров с молекулярной массой от 5000 или ниже составляет 5% по массе или ниже, где молярное отношение оксинафтойной кислоты или ее соли к физиологически активному соединению или его соли составляет от 3:4 до 4:3.

2) Композицию с регулируемым высвобождением по п.1, где полимер молочной кислоты имеет среднемассовую молекулярную массу от 15000 до 30000.

3) Композицию с регулируемым высвобождением по п.1, где физиологически активное соединение представляет производное LH-RH.

4) Композицию с регулируемым высвобождением по п.3, где производное LH-RH представляет пептид формулы:

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

[в которой Y представляет DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal или DHis(ImBzl), и Z представляет NH-C₂H₅ или Gly-NH₂] или их соли.

5) Композицию с регулируемым высвобождением по п.1, где физиологически активное соединение или его соль представляет производное LH-RH формулы:

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅

или его ацетат, и гирдоксинафтойная кислота представляет 3-окси-2-нафтойную кислоту или 1-окси-2-нафтойную кислоту.

6) Лекарственный препарат, включающий композицию с регулируемым высвобождением по п.1.

7) Препарат для профилактики или лечения рака простаты, гиперплазии простаты, эндометриоза, миомы матки, фибромы матки, преждевременного полового созревания, дисменореи или рака молочной железы или контрацептивное средство, включающие композицию с регулируемым высвобождением по п.3.

8) Средство для профилактики рецидива рака молочной железы после операции по поводу рака молочной железы в период пременопаузы, которое включает композицию с замедленным высвобождением по п.3.

9) Способ профилактики или лечения рака простаты, гиперплазии простаты, эндометриоза, миомы матки, фибромы матки, преждевременного полового созревания, дисменореи или рака молочной железы или способ контрацепции, включающий введение эффективного количества композиции с регулируемым высвобождением по п.3 млекопитающим.

10) Способ профилактики рецидива рака молочной железы после операции по поводу рака молочной железы в период пременопаузы, который включает введение млекопитающему эффективной дозы композиции с замедленным высвобождением по п.3.

11) Композицию с регулируемым высвобождением, включающую физиологически активное соединение или его соль и полимер молочной кислоты или ее соли, имеющий среднемассовую молекулярную массу от 15000 до 50000, в котором содержание полимеров с молекулярной массой 5000 или ниже, составляет примерно 5% по массе или ниже.

12) Композицию с регулируемым высвобождением, включающую физиологически активное соединение или его соль, оксинафтойную кислоту или ее соль и полимер молочной кислоты или ее соли, имеющий среднемассовую молекулярную массу от 15000 до 50000, в котором содержание полимеров с молекулярной массой 5000 или ниже составляет примерно 5% по массе или ниже.

13) Композицию с регулируемым высвобождением по п.11, включающую (1) физиологически активное соединение или его соль в количестве примерно от 3% (мас./мас.) до примерно 24% (мас./мас.) от общей массы композиции и (2) полимер молочной кислоты или ее соли, имеющий среднемассовую молекулярную массу от 15000 до 50000, в котором содержание полимеров с молекулярной массой 5000 или ниже составляет примерно 5% по массе или ниже.

14) Композицию с регулируемым высвобождением по одному из пп.11-13, где полимер молочной кислоты имеет содержание полимеров с молекулярной массой 3000 или ниже, равное примерно 1,5% по массе или ниже.

15) Композицию с регулируемым высвобождением по одному любому из пп.11-13, где полимер молочной кислоты имеет содержание полимеров с молекулярной массой 1000 или ниже, равное примерно 0,1% по массе или ниже.

16) Композицию с регулируемым высвобождением по любому из пп.11-15, где полимер молочной кислоты имеет среднемассовую молекулярную массу от 15000 до 40000.

17) Композицию с регулируемым высвобождением по любому из пп.11-15, где полимер молочной кислоты имеет среднемассовую молекулярную массу от 17000 до 26000.

18) Композицию с регулируемым высвобождением по любому из п.12, где оксинафтойная кислота является 3-окси-2-нафтойной кислотой или 1-окси-2-нафтойной кислотой.

19) Композицию с регулируемым высвобождением по пп.11 или 13, где физиологически активное вещество представляет физиологически активный пептид.

20) Композицию с регулируемым высвобождением по п.12, где физиологически активное вещество представляет физиологически активный пептид.

21) Композицию с регулируемым высвобождением по п.19, где физиологически активное вещество представляет производное LH-RH.

22) Композицию с регулируемым высвобождением по п.20, где физиологически активное вещество представляет производное LH-RH.

23) Композицию с регулируемым высвобождением по пп.21 или 22, где производное LH-RH представляет пептид формулы:

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

[в которой Y представляет DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal или DHis(ImBzl), и Z представляет NH-C₂H₅ или Gly-NH₂] или их соли.

24) Композицию с регулируемым высвобождением по п.21, где производное LH-RH или его соль содержится в композиции с регулируемым высвобождением в количестве от 3% (мас./мас.) до 24% (мас./мас.).

25) Композицию с регулируемым высвобождением по п.22, где молярное отношение оксинафтойной кислоты или ее соли к производному LH-RH или его соли составляет от 3:4 до 4:3.

26) Композицию с регулируемым высвобождением по п.22, где производное LH-RH или его соль содержится в композиции с регулируемым высвобождением в количестве от 14% (мас./мас.) до 24% (мас./мас.).

27) Композицию с регулируемым высвобождением по любому из пп.11-13, которую используют для инъекций.

28) Способ получения композиции с регулируемым высвобождением по п.11, включающий удаление растворителя из смешанного раствора физиологически активного соединения или его соли и полимера молочной кислоты или ее соли, имеющего среднемассовую молекулярную массу от 15000 до 50000, в котором содержание полимеров с молекулярной массой 5000 или ниже составляет примерно 5% по массе или ниже.

29) Способ получения композиции с регулируемым высвобождением по п.12, включающий удаление растворителя из смешанного раствора физиологически активного соединения или его соли, оксинафтойной кислоты или ее соли и полимера молочной кислоты или ее соли, имеющего среднемассовую молекулярную массу от 15000 до 50000, в котором содержание полимеров с молекулярной массой 5000 или ниже составляет примерно 5% по массе или ниже.

30) Способ получения композиции с регулируемым высвобождением по п.29, включающий смешивание и диспергирование физиологически активного соединения или его соли в растворе в органическом растворителе, содержащим оксинафтойную кислоту или ее соль, и полимера молочной кислоты или ее соли, имеющего среднемассовую молекулярную массу от 15000 до 50000, в котором содержание полимеров с молекулярной массой 5000 или ниже составляет примерно 5% по массе или ниже, с последующим удалением указанного органического растворителя.

31) Способ получения композиции с регулируемым высвобождением по п.30, где физиологически активное вещество или его соль представляет водный раствор, содержащий физиологически активное вещество или его соль.

32) Способ получения по п.30, где соль физиологически активного соединения представляет соль со свободным основанием или кислотой.

33) Лекарственный препарат, включающий композицию с регулируемым высвобождением по любому из пп.11-13.

34) Препарат для профилактики или лечения рака простаты, гиперплазии простаты, эндометриоза, миомы матки, фибромы матки, преждевременного полового созревания, дисменореи или рака молочной железы или контрацептивное средство, включающее композицию с регулируемым высвобождением по п.21 или 22.

35) Средство для профилактики рецидива рака молочной железы после операции по поводу рака молочной железы в период пременопаузы, включающее композицию с регулируемым высвобождением по п.21 или 22.

36) Способ профилактики и лечения рака простаты, гиперплазии простаты, эндометриоза, миомы матки, фибромы матки, преждевременного полового созревания, дисменореи или рака молочной железы или способ контрацепции, включающий введение эффективного количества композиции с регулируемым высвобождением по п.21 или 22, млекопитающим, и

37) Способ профилактики рецидива рака молочной железы после операции по поводу рака молочной железы в период пременопаузы, включающий введение эффективного количества композиции с регулируемым высвобождением для млекопитающих по п.21 или 22 млекопитающим.

Кроме того, изобретение обеспечивает:

38) Композицию с регулируемым высвобождением по п.12, где количество оксинафтойной кислоты или ее соли составляет примерно от 1 до 7 моль, предпочтительно примерно от 1 до примерно 2 моль на 1 моль физиологически активного пептида или его соли.

39) Способ получения композиции с регулируемым высвобождением по п.29, включающий получение эмульсии типа В/М, в которой жидкость, содержащая физиологически активное соединение или его соль, представляет внутреннюю водную фазу, и раствор, содержащий полимер молочной кислоты или ее соли и оксинафтойную кислоту или ее соль, представляет масляную фазу, затем удаление растворителя.

40) Способ получения композиции с регулируемым высвобождением по п.29, включающий получение эмульсии типа В/М, в которой жидкость, содержащая оксинафтойную кислоту или ее соль, представляет внутреннюю водную фазу, и раствор, содержащий физиологически активное соединение или его соль и полимер молочной кислоты или ее соли, представляет масляную фазу, затем удаление растворителя.

41) Способ получения композиции с регулируемым высвобождением по п.39 или 40, где способ удаления растворителя представляет способ высушивания в воде,

и тому подобное.

Физиологически активное соединение, используемое в настоящем изобретении, особым образом не ограничивается, при условии, что оно является пригодным для фармации, и оно может быть не пептидом или пептидом. К пептидам не относятся агонисты, антагонисты, соединения, обладающие способностью ингибировать ферменты, и тому подобное. В качестве пептида предпочтительными являются, например, физиологически активные пептиды, и подходящими являются физиологически активные пептиды с молекулярной массой примерно от 300 до примерно 40000, предпочтительно примерно от 400 до примерно 30000, более предпочтительно примерно от 500 до примерно 20000 и тому подобное.

В качестве физиологически активного пептида можно упомянуть, например, гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (LH-RH), инсулин, соматостатин, гормон роста, гормон, высвобождающий гормон роста (GH-RH), пролактин, эритропоэтин, аденокортикотропный гормон, меланоцит-стимулирующий гормон, тиреотропин-высвобождающий гормон, тиреостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, вазопрессин, окситоцин, кальцитонин, гастрин, секретин, панкреозимин, холецистокинин, ангиотензин, человеческий плацентарный лактоген, человеческий хорионический гонадотропин, энкефалин, эндорфин, киоторфин, туфтзин, тимопоэтин, тимозимрин тимозина, гормональный фактор тимуса, кровяной фактор тимуса, фактор некроза опухоли, индуктор колоний, мотилин, динорфин, бомбезин, нейротензин, цирулеин, брадикинин, предсердный натрийуретический фактор, фактор роста нервов, фактор роста клеток, фактор питания нервов, пептиды и тому подобное, обладающие антагонистической активностью по отношению к эндосерину, и их производные, кроме того, их фрагменты или производные фрагментов и тому подобное.

Физиологически активное соединение, используемое в настоящем изобретении, может использоваться как само, но так и в виде его фармацевтически приемлемой соли.

В качестве такой соли, когда вышеуказанное физиологически активное соединение имеет основную группу, такую как аминогруппа, входят соли с неорганическими кислотами (также называемые неорганическими свободными кислотами) (например, карбоновая кислота, бикарбоновая кислота, соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, борная кислота и тому подобное) и с органическими кислотами (также называемые органическими свободными кислотами) (например, янтарная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное) и тому подобное.

Когда физиологически активное соединение имеет кислотную группу, такую как карбоксильная группа и тому подобное, то в перечень входят соли с неорганическими основаниями (также называемые неорганическими свободными основаниями) (например, щелочные металлы, такие как натрий, калий и тому подобное, щелочно-земельные металлы, такие как кальций, магний и тому подобное) и с органическими основаниями (также называемые органическими свободными основаниями) (например, органические амины, такие как триэтиламин, и тому подобное, основные аминокислоты, такие как аргинин, и тому подобное) и тому подобное. Физиологически активный пептид может образовать комплексное соединение с металлом (например, комплекс с медью, комплекс с цинком и тому подобное).

В качестве примеров предпочтительными физиологически активными пептидами являются производные LH-RH или его соли, эффективные при зависимых от гормонов заболеваниях, в частности, при зависимых от половых гормонов опухолях (например, раке простаты, раке матки, раке молочной железы, опухоли гипофиза и тому подобное), зависимых от половых гормонов заболеваниях, таких как гиперплазия простаты, эндометриоз, миома матки, преждевременное половое созревание, дисменорея, аменорея, предменструальный синдром, синдром ячеистого яичника и тому подобное, и при контрацепции (или реактивного действия после отмены препаратов, бесплодия), рецидиве рака молочной железы после операции по поводу рака молочной железы в период пременопаузы. Также в перечень входят производные LH-RH и его соли, эффективные при доброкачественных или злокачественных опухолях, чувствительных к LH-RH, но независимых от половых гормонов.

Конкретные примеры производных LH-RH и его солей включают пептиды, описанные в Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives [published by The Parthenon Publishing Group Ltd., 1996], национальной публикации заявки на патент Японии (не прошедшей экспертизу) № 3-503165 и патентах Японии №№ А-3-101695, 7-97334 и 8-259460 и тому подобное.

В качестве производного LH-RH в перечень входят агонист LH-RH и антагонист LH-RH, и в качестве антагониста LH-RH используют, например, физиологически активные пептиды общей формулы [I]:

X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH₂

[в которой соответственно Х представляет N(4H₂-фуроил)Gly или NAc, A представляет остаток, выбранный из NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) и NMeAph(Atz), B представляет остаток, выбранный из DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et₂), DAph(Atz) и DhCi, и С представляет Lys(Nisp), Arg или hArg(Et₂)] или их соли и тому подобное.

В качестве агониста LH-RH используют, например, физиологически активные пептиды общей формулы [II]:

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

[в которой соответственно Y представляет остаток, выбранный из DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal и DHis(ImBzl), и Z представляет NH-C₂H₅ или Gly-NH₂] или их соли и тому подобное. В частности, подходящим является пептид, в котором Y представляет DLeu, и Z представляет NH-C₂H₅ (т.е. пептид А представляет 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅; лейпролин) или его соли (например, ацетат).

Данные пептиды можно получить способами, описанными в вышеуказанной литературе или публикациях, или соответствующими способами.

Используемые в данном описании сокращения имеют следующие значения:

Сокращения:	Название
N(4H2-фуроил)Gly:	Остаток N-тетрагидрофуроилглицина
NAc:	N-ацетильная группа
D2Nal:	Остаток D-3-(2-нафтил)аланина
D4ClPhe:	Остаток D-3-(4-хлор)фенилаланина
D3Pal:	Остаток D-3-(3-пиридил)аланина
NMeTyr:	Остаток N-метилтирозина
Aph(Atz):	Остаток N-[5'-(3'-амино-1'H-1',2',4'-триазолил]фенилаланина
NMeAph(Atz):	Остаток N-метил-[5'-(3'-амино-1'H-1',2',4'-триазолил]фенилаланина
DLys(Nic):	Остаток D-(е-N-никотиноил)лизина
Dcit:	Остаток D-цитруллина
DLys(AzaglyNic):	Остаток D-(азаглицилникотиноил)лизина
DLys(AzaglyFur):	Остаток D-(азаглицилфуранил)лизина
DhArg(Et2):	Остаток D-(N,N'-диэтил)гомоаргинина
DAph(Atz):	Остаток D-N-[5'-(3'-амино-1'H-1',2',4'-триазолил]фенилаланина
DhCi:	Остаток D-гомоцитруллина
Les(Nisp):	Остаток (е-N-изопролил)лизина
hArg(Et2):	Остаток (N,N'-диэтил)гомоаргинина

Когда с помощью сокращений представлены другие аминокислоты, то они основаны на сокращениях Комиссии по биохимической номенклатуре IUPAC-IUB (European Journal of Biochemistry), vol. 138, pp. 9-37 (1984) и обычных сокращениях, принятых в данной области, а также когда аминокислоты имеют оптические изомеры, то они находятся в форме L-аминокислот, если не указано иначе.

Оксинафтойную кислоту, используемую в настоящем изобретении, получают связыванием одной гидроксильной группы и одной карбоксильной группы с различными атомами углерода в нафталине. Следовательно, в целом существует 14 изомеров, которые различаются по положению гидроксильной группы по отношению к карбоксильным группам, находящимся в 1-ом положении и 2-ом положении нафталинового кольца. Из них можно использовать любой изомер, и также можно использовать их смесь в любом соотношении. Как описано далее, предпочтительными являются таковые, имеющие высокие значения константы диссоциации кислоты, или таковые, имеющие низкие значения pKa (pKa=-log₁₀Ka, Ka представляет константу диссоциации кислоты). Предпочтительными являются таковые, имеющие низкую растворимость в воде.

Кроме того, предпочтительными являются таковые, которые растворяются в спиртах (например, этаноле, метаноле и тому подобное). Термин «растворимая в спиртах» означает, что растворимость в метаноле составляет 10 г/л или выше.

Что касается pKa вышеуказанных изомеров оксинафтойной кислоты, то это значение известно только для 3-окси-2-нафтойной кислоты (pKa=2,708, Chemical Handbook, Basic II, The Chemical Society of Japan, published on September 25, 1969), однако полезные сведения можно получить при сравнении значений pKa для трех изомеров оксибензойной кислоты. То есть значения pKa для м-оксибензойной кислоты и п-оксибензойной кислоты составляют 4 или выше, в то время как pKa о-оксибензойной кислоты (салициловой кислоты) является очень низким (= 2,754). Следовательно, из вышеуказанных 14 изомеров 3-окси-2-нафтойная кислота, 1-окси-2-нафтойная кислота и 2-окси-1-нафтойная кислота, в которых карбоксильная группа и гидроксильная группа находятся при смежных атомах углерода в нафталиновом кольце, являются предпочтительными. Кроме того, подходящей является 3-окси-2-нафтойная кислота, в которой гидроксильная группа находится при углероде в 3-ом положении нафталина, и карбоксильная группа находится при углероде во 2-ом положении.

Оксинафтойная кислота может быть в виде соли. Примерами таких солей являются соли с неорганическими основаниями (например, щелочных металлов, таких как натрий, калий и тому подобное, щелочно-земельных металлов, таких как кальций, магний и тому подобное) и с органическими основаниями (например, органических аминов, таких как триэтиламин и тому подобное, основных аминокислот, таких как аргинин и тому подобное) и тому подобное, или соли и комплексные соли с переходными металлами (например, цинком, железом, медью и тому подобное) и тому подобное.

Пример способа получения оксинафтоата, который представляет физиологически активным соединением, приводится ниже.

1) Раствор оксинафтойной кислоты в содержащем воду органическом растворителе пропускают через слабую основную ионообменную колонку для адсорбции и насыщают. Затем избыток оксинафтойной кислоты удаляют пропусканием через колонку содержащего воду органического растворителя, после чего проводят ионообмен с раствором физиологически активного соединения или его соли в содержащем воду органическом растворителе, и растворитель можно преимущественно удалить из полученного элюента. В качестве органического растворителя в данном содержащем воду органическом растворителе используют спирты (например, метанол, этанол и тому подобное), ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилформамид и тому подобное. В качестве метода удаления растворителя для осаждения соли можно использовать методы, известные сами по себе, или соответствующие методы. Например, в перечень входит метод выпаривания растворителя при одновременном контроле глубины вакуума с использованием роторного испарителя и тому подобное и другие методы.

2) Предварительно проводят ионообмен на сильной основной колонке для ионообменной хроматографии на гидроксильный ион и раствор физиологически активного соединения или его соли в содержащем воду органическом растворителе пропускают через эту колонку для превращения основной группы в группу гидроксильного типа. Добавляют оксинафтойную кислоту не более чем в эквивалентном количестве и растворяют в полученном элюенте, после чего раствор концентрируют для осаждения соли, которую, если необходимо, промывают водой и высушивают.

Полимер молочной кислоты, используемый в настоящем изобретении (в последующем в сокращенном виде полимер молочной кислоты по настоящему изобретению, в некоторых случаях) включает полимер, состоящий только из молочной кислоты, или сополимеры молочной кислоты и других мономеров (например, гликолевой кислоты и тому подобное) и, как правило, в котором содержание полимеров с молекулярной массой 5000 или ниже составляет примерно 5% по массе или ниже, предпочтительно содержание полимеров с молекулярной массой 5000 или ниже составляет примерно 5% или ниже, и содержание полимеров с молекулярной массой 3000 или ниже составляет примерно 1,5% по массе или ниже, еще более предпочтительно содержание полимеров с молекулярной массой 5000 или ниже составляет примерно 5 мас.% или ниже, содержание полимеров с молекулярной массой 3000 или ниже составляет примерно 1,5% по массе или ниже, и содержание полимеров с молекулярной массой 1000 или ниже составляет примерно 0,1% по массе или ниже.

Полимер молочной кислоты по настоящему изобретению имеет среднемассовую молекулярную массу, как правило, в пределах от 15000 до 50000, предпочтительно от 15000 до 30000, более предпочтительно от 17000 до 26000, наиболее предпочтительно от 17500 до 25500.

Кроме того, когда оксинафтойная кислота отсутствует в препарате с регулируемым высвобождением по настоящему изобретению, то полимер молочной кислоты по настоящему изобретению имеет среднемассовую молекулярную массу, как правило, от 15000 до 50000, предпочтительно от 15000 до 40000.

Полимер молочной кислоты с более высокой молекулярной массой, который представляет исходный материал для получения полимера молочной кислоты по настоящему изобретению, может быть промышленно доступным продуктом или полимером, полимеризованным известным методом, и имеет среднемассовую молекулярную массу, как правило, в пределах от 15000 до 500000, предпочтительно от 30000 до 100000. В качестве известного способа полимеризации можно упомянуть, например, способы, в которых молочную кислоту и, если необходимо, гликолевую кислоту полимеризуют конденсацией, например способ, в котором лактид и, если необходимо, вместе с гликолидом, полимеризуют с раскрытием цикла с использованием катализатора, такого как кислоты Льюиса или соли металлов, такие, например, как диэтилцинк, триэтилалюминий, октилат олова и тому подобное, способ, в котором лактид полимеризуют с раскрытием цикла в присутствии производного оксикарбоновой кислоты, в котором карбоксильная группа защищена, в вышеуказанном способе (например, международная публикация заявки на патент WO 00/35990 и тому подобное), кроме того, способ, в котором катализатор добавляют при нагревании к лактиду для индукции полимеризации с раскрытием цикла (например, J. Med. Chem., 16, 897 (1973) и тому подобное), например способ сополимеризации лактида с гликолидом, и другие способы.

В качестве способа полимеризации, в перечень входит полимеризация в массе, при которой лактид и тому подобное расплавляют и подвергают реакции полимеризации, и раствор для полимеризации, в котором растворен лактид и тому подобное, в подходящем растворителе подвергают реакции полимеризации, и среди прочих, с точки зрения промышленного производства, предпочтительно использовать полимер, полученный полимеризацией в растворе в качестве исходного соединения для полимера молочной кислоты по настоящему изобретению.

В качестве растворителя для растворения лактида в растворе для полимеризации, например, можно использовать ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, декалин, диметилформамид и тому подобное.

Для гидролиза полимера молочной кислоты с более высокой молекулярной массой, полученного как описано выше, можно использовать метод гидролиза, известный сам по себе, например, преимущественно, чтобы полимер молочной кислоты с более высокой молекулярной массой растворили в подходящем растворителе, затем добавили воду и, если необходимо, кислоту для индукции реакции.

Преимущественно растворителем для растворения полимера молочной кислоты с более высокой молекулярной массой может быть таковой, способный растворять данный полимер в 10-кратном по массе или ниже количестве по отношению к полимеру молочной кислоты и, в частности, так же как галогенированные углеводороды, например хлороформ, дихлорметан и тому подобное, ароматические углеводороды, например, такие как толуол, о-ксилол, м-ксилол, п-ксилол и тому подобное, циклические эфиры, например, такие как тетрагидрофуран и тому подобное, ацетон, N,N-диметилформамид и тому подобное. Когда растворитель, который можно использовать при гидролизе полимера молочной кислоты, используют и при полимеризации полимера молочной кислоты с более высокой молекулярной массой, то полимеризацию и гидролиз можно проводить последовательно без выделения полимеризованного полимера молочной кислоты с более высокой молекулярной массой.

Используемое количество растворителя для растворения полимера молочной кислоты с более высокой молекулярной массой, как правило, составляет от 0,1- до 100-кратного, предпочтительно от 1- до 10-кратного по отношению к полимеру молочной кислоты, который представляет растворенное соединение.

Количество воды, которое следует добавить, как правило, составляет 0,001- до 1-кратного по массе, предпочтительно от 0,01- до 0,1-кратного по массе по отношению к полимеру молочной кислоты с более высокой молекулярной массой.

Что касается добавляемой кислоты, если это необходимо, то в перечень входят неорганические кислоты, например, такие как, соляная кислота, серная кислота, азотная кислота и тому подобное, органические кислоты, например, такие как молочная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное, и из перечисленных молочная кислота является предпочтительной.

Количество кислоты, которое следует добавить, как правило, составляет от 0- до 10-кратного по массе, предпочтительно от 0,1- до 1-кратного по массе по отношению к полимеру молочной кислоты с более высокой молекулярной массой.

Температура реакции при гидролизе обычно составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от 20 до 80°С.

Время реакции гидролиза также различается в зависимости от среднемассовой молекулярной массы полимера молочной кислоты с более высокой молекулярной массой и температуры реакции и, как правило, составляет от 10 мин до 100 ч, предпочтительно от 1 ч до 20 ч.

О времени окончания гидролиза судят по среднемассовой молекулярной массе гидролизованного продукта. То есть при проведении гидролиза соответствующим образом отбирают пробы, определяют в пробе гельпроникающей хроматографией (ГПХ) среднемассовую молекулярную массу гидролизованного продукта и гидролиз останавливают, если подтверждается, что молекулярная масса составляет примерно от 15000 до 50000, предпочтительно примерно от 15000 до 30000, более предпочтительно примерно от 17000 до 26000, наиболее предпочтительно от 17500 до 25500.

Что касается способа осаждения содержащегося предназначаемого полимера молочной кислоты из раствора, содержащего гидролизованный продукт, полученный гидролизом полимера молочной кислоты с более высокой молекулярной массой, как описано выше, то в перечень входит способ, при котором раствору, содержащему данный гидролизованный продукт, предоставляют возможность контактировать с растворителем, способным осаждать предназначаемый полимер молочной кислоты, находящийся в нем, и другие методы.

В отношении предпочтительного варианта осуществления изобретения в качестве раствора, содержащего гидролизованный продукт, можно упомянуть таковые, полученные растворением примерно от 10 до 50 вес.% полимера молочной кислоты, имеющего среднемассовую молекулярную массу от 15000 до 50000, предпочтительно от 15000 до 30000, более предпочтительно от 17000 до 26000, наиболее предпочтительно от 17500 до 25500, в растворителе, способном растворять полимер молочной кислоты с более высокой молекулярной массой, таком как галогенированные углеводороды, например хлороформ, дихлорметан и тому подобное, ароматические углеводороды, например толуол, о-ксилол, м-ксилол, п-ксилол и тому подобное, циклические эфиры, например, такие как тетрагидрофуран и тому подобное, ацетон, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ксилол и тому подобное. Когда оксинафтойная кислота отсутствует в композиции с регулируемым высвобождением по настоящему изобретению, то в перечень входят таковые, включающие примерно от 10 до 50 вес.% растворенных полимеров молочной кислоты, имеющих среднемассовую молекулярную массу от 15000 до 50000, предпочтительно от 15000 до 40000.

В качестве растворителя, который может осаждать предназначаемый полимер молочной кислоты, находящийся в растворе, содержащем гидролизованный продукт, можно перечислить спирты, например, такие как метанол, этанол и тому подобное, простые эфиры, например, такие как изопропиловый эфир и тому подобное, алифатические углеводороды, например, такие как гексан и тому подобное, воду и тому подобное.

Используемое количество растворителя, который может осаждать предназначаемый полимер молочной кислоты, как правило, составляет от 0,1- до 100-кратного по массе, предпочтительно от 1- до 10-кратного по массе по отношению к растворителю в содержащем гидролизованный продукт растворе.

В качестве предпочтительного конкретного примера комбинаций таких растворителей и их используемого количества можно упомянуть, например, воплощение, в котором к содержащему гидролизованный продукт раствору, где в качестве растворителя используют дихлорметан в 1-5-кратном количестве к массе растворенного вещества, добавляют изопропиловый эфир в качестве растворителя для снижения растворимости в 2-10-кратном количестве к массе дихлорметана, и другие воплощения.

Температура растворителя, который может осаждать предназначаемое растворенное вещество, полимер молочной кислоты, во время контактирования с содер