Применение соединений антивирусного класса для получения средства для лечения и профилактики вирусной инфекции дыхательного тракта

Применение соединений антивирусного класса для получения средства для лечения и профилактики вирусной инфекции дыхательного тракта

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к применению соединений дитиокарбамата, дезинфицирующему средству и способу дезинфекции поверхностей, сред и культур клеток.

Уровень техники

Существует множество вирусов, вызывающих заболевания дыхательного тракта человека и млекопитающих. Хотя эти респираторно патогенные вирусы и могут различаться структурно и относятся к разным вирусным семействам, однако общим для них является то, что они способны проникать в организм через дыхательный тракт и поражать, например, специфические клетки этого тракта, такие, как эпителиальный клеточный слой дыхательного тракта, альвеолярные клетки, легочные клетки и пр. Общими являются и классические симптомы инфекции гриппа, характеризующейся местным воспалением и проявлениями болезни в дыхательном тракте (такие, как насморк, охриплость, кашель, везикулы, боль в горле).

Вирусные инфекции, прежде всего в дыхательном тракте, вызывают патологические изменения в соответствующих клетках, в частности, в клетках эпиталия, обусловленные окислительной нагрузкой. Реактивные промежуточные формы кислорода (reactive oxygen intermediates; ROIs), продуцируемые, например, лейкоцитами, легочными эпителиальными клетками или ксантин-оксидазами, выступают в роли посредников при таких клеточных, вызванных вирусами нарушениях. Во время такого окислительного стресса может произойти активация окислителя - специфического транскрипционного фактора NFkB (nuclear factor-kB). Этот фактор NFkB был обнаружен в самых разных типах клетки и была установлена его причинная связь с активацией гена при воспалительных и иммунных реакциях.

Антиоксиданты способны блокировать активацию NFkB, улавливая реактивные промежуточные формы кислорода, вызывающие эту активацию. Поэтому было предложено применять антиоксиданты прежде всего при лечении инфекций с латентными вирусами; однако обнаружилось, что эффективное лечение таких латентных инфекций только одними антиоксидантами невозможно, и что требуется, если вообще проводить, комбинированная терапия с применением смеси разных (т.е. оказывающих разное действие) антиокислителей и других вирусоугнетающих средств (US 5, 686, 436). Однако ингибирования вирусной репликации или даже вирусной инфекции посредством антиоксидантов до настоящего времени достигнуто не было, в частности, ингибирования инфекций, вызываемых вирусами гриппа и пикорнавирусами (Knobil et al., Am. J.Physiol. 274 (1) (1998) (134-142).

С другой же стороны, разные, предложенные для лечения вирусных инфекций антиоксиданты очень отличаются между собой в отношении антиокислительной активности. Так, например, L-аскорбиновая кислота и витамин Е служат для защиты глютатиона; витамины К, А и Е действуют как антагонисты пероксинитрита и других сильных оксидантов в организме. Противовоспалительные стероиды, неглюкокортикоидные лазароиды, дитиокарбаматы и N-ацетил-L-цистеин описаны в качестве ингибиторов активации NFkB.

В зависимости от носителя генетической информации вирусы можно разделить на ДНК вирусы и РНК вирусы, причем нуклеиновая кислота присутствует в виде одной или двойной нити и окружена протеиновой оболочкой.

При этом однонитевая РНК таких РНК вирусов присутствует либо в виде положительной цепи (мРНК), либо в виде отрицательной. Кроме того, генетическая информация вируса может быть также представлена в виде нескольких фрагментов, как это имеет место, например, в вирусе гриппа.

Риновирусы человека (HRV), относящиеся к пикорнавирусам, служат основной причиной встречающейся во всем мире простуды. Частое проявление HRV, опасность тяжелых вторичных инфекций и экономические последствия, выражающиеся в медицинских затратах, врачебных визитах, уровне заболевания работников, делают HRV важным и опасным возбудителем заболеваний. Несмотря на частое проявление, в настоящее время еще не обеспечивается эффективная борьба с этим вирусным заболеванием, не считая лечения симптомов. С другой же стороны, последствия, например, от инфекции, вызванной риновирусом, не являются столь тяжелыми или даже угрожающими для жизни, чтобы следовало мириться с приемом лекарственных средств, характеризующихся большим риском побочного действия. Поэтому средства, которые требуется применять против таких вирусов, должны обладать лишь незначительным побочным действием или совсем его не иметь. К группе пикорнавирусов животных относится вирус А конского ринита (ERAV), который, подобно вирусу ящура, относится к роду афтовирусов.

Другими важными семействами вирусов, ответственными за болезни дыхательного тракта, являются Orthomyxo- и Paramyxoviridae с вирусом гриппа человека в качестве наиболее важного представителя.

Появление новых пандемических штаммов гриппа обычно связывают с новыми подтипами, содержащими новый гемагглютинин или ген нейраминидазы. Такие новые вирусы отличаются иммунологически от ранее существовавших вирусов гриппа. Для того чтобы стать инфекционными, вирусам А и В гриппа требуются 8 сегментов РНК, вирусам С гриппа - только 7. Вирусы А, В и С гриппа могут образовывать in vivo гомотипичные вариететы, но не между типами. Теоретически из соответствующих 8 сегментов двух вирусов А гриппа могут образоваться 256 вариететов. Однако такой случайной сегрегации не происходит, так как на уровне протеина некоторым протеинам требуется партнер, обусловленный его штаммом. Это было специально показано в отношении вируса Avian Influenza-Virus A/chicken/Germany/34 (H7N1) FPV Rostock НА, который кодируется сегментом 4, способным образовывать функциональный вирус лишь специфично со своим специфичным для штамма протеином М2, кодируемым сегментом 7 (Grambas S., Hay A.J.Maturation of Influenza A virus hemagglutinin-estimates of the pH encountered during transport and its regulation by the M2 protein. Virology 1992; 190: 11-18) (Grambas S., Bennet H.S., Hay A.J. Influence of amantadine resistance mutations on the pH regulatory function of the M2 protein of influenza A viruses. Virology 1992; 191: 541-549). Одной из главных стратегических мер в ежегодной борьбе с вирусной инфекцией гриппа среди населения является прививки против гриппа. Однако несмотря на обширные программы проведения прививок грипп остается причиной заболеваемости и смертности во всем мире и основной причиной заболевания и смерти пациентов с ослабленным иммунитетом и пожилых лиц. Антивирусная активность амантадина и римантадина снижает длительность симптомов клинического гриппа, однако описаны важные побочные эффекты и появление устойчивых мутантов (FIELDS et al., Virology, 3. Edition (1995) Lippincott-Raven Publ., Philadelphia, Vol.1, p.434-436). В настоящее время на рынке появилась новая группа антивирусных средств, которые подавляют нейраминидазу вируса гриппа. Цанамивир и озелтамивир являются, например, ингибиторами нейраминидазы вирусов А и В гриппа; однако эти медикаменты лишь сокращают продолжительность симптомов.

В US 5686436 описан способ подавления размножения ретровирусов и латентных вирусов в людях и животных, таких, как, например, вирус гриппа человека (HIV), при этом вводится лекарство, содержащее в числе прочего антиоксиданты и индукционные ингибиторы фактора NFkB. В противоположность этому для действенного подавления инфекций, вызываемых респираторными вирусами, необходимо эффективно бороться с вирусом уже на острой стадии инфекции; лечение, которое может проводиться только на стадии латентных вирусов, является непригодным для профилактики или лечения острых вирусных инфекций дыхательного тракта.

Таким образом сохраняется потребность в высокоэффективном активном веществе против вирусных инфекций дыхательного тракта, в частности, человека, которое не оказывало бы совсем или только незначительно побочное действие, являлось бы дешевым и могло бы изготавливаться в больших количествах.

Сущность изобретения

Задача настоящего изобретения решается за счет применения соединений дитиокарбамата со структурной формулой R₁R₂NCS₂H, где R₁ и R₂ означают, независимо друг от друга, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода или образуют с атомом азота алифатическое кольцо с 4-6 атомами углерода, причем R₁, R₂ или алифатическое кольцо при необходимости замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, NO₂, NH₂, COOH, SH, F, Cl, Br, I, метила или этила, и окисленных форм этих соединений, в частности, их димеров, а также их фармацевтически совместимых солей для получения средства для лечения или предотвращения инфекции, вызываемой вирусами РНК, поражающими дыхательный тракт и вызывающими в нем заболевание. Под "дыхательным трактом" понимаются в контексте изобретения все органы и участки, начиная с отверстий в организме (нос, рот, глаза (включая слезный канадец) и уши) и кончая легочными пузырьками. При этом фармацевтически приемлемыми солями являются, в частности, Na, К, Ca, Mg, NH₄, Zn. Впервые неожиданно было обнаружено, что соединения дитиокарбамата по изобретению могут эффективно применяться против инфекций, вызываемых РНК вирусами, поражающими дыхательный тракт и вызывающими его заболевание, названными в рамках данной заявки "респираторными РНК вирусами". Вопреки наблюдениям, проведенным Knobel et al. (Am. J.Physiol. (1998), стр.134-142), в рамках настоящего изобретения однозначно показано антивирусное действие соединения дитиокарбамата согласно изобретению против инфекций, вызванных респираторными РНК вирусами, например, HRV (риновирусы человека) и вирусами гриппа. Это тем удивительнее, что другие антиоксиданты таким антивирусным действием по отношению к респираторным РНК вирусам не обладают и что изменение окислительно-восстановительного потенциала не является исключительно ответственным за антивирусное действие соединений дитиокарбамата, согласно изобретению. Например, согласно изобретению можно отчетливо показать, что антиоксиданты: витамины С и Е, 2-меркаптоэтанол и N-ацетил-L-цистеин совершенно не обладают действием против респираторных РНК вирусов. Кроме того эффективность соединений дитиокарбамата по изобретению в отношении инфекций, вызываемых респираторными РНК вирусами, и размножения этих вирусов не объясняется единственно ингибированием активации NFkB, поскольку было установлено, что с помощью соединений дитиокарбамата по изобретению - причем в рамках данной заявки под ними следует также понимать и окисленные формы, в частности, димеры, - целенаправленно прекращается размножение респираторных РНК вирусов.

В DE 1963223 А раскрыто средство для лечения вирусных инфекций мозга, причем в состав этого средства должен входить ингибитор биосинтеза моноаминов норадреналин, допамин и 5-гидрокси-триптамин. Приведенный в этой публикации пример свидетельствует о действии сложного α-метилтирозинметилового эфира на мышей с симплексным инфицированием герпесом. Таким образом, описанный в этой публикации механизм ингибирования биосинтеза специальных моноаминов применим только для лечения инфекций, вызываемых ДНК вирусами в мозге. Лечение от респираторных РНК вирусов согласно изобретению проводится по другому принципу и оно не применимо для вирусных инфекций мозга, как об этом свидетельствуют отрицательные примеры в отношении FSME (пример 13) и ЕМС (пример 14). Следовательно, DE 1963223 относится к другой области применения, не может сравниваться с предназначением согласно изобретению и таким образом не является близким аналогом.

В Calvert J.G., Interferon Research 1990 (10), стр.13-23, описано действие диэтилдитиокарбамата (DDTC) на менговирусы, при этом было установлено, что DDTC деактивируют вирионы менговируса. Однако менговирусы являются возбудителями тяжелого энцефаломиокардита, не поражают дыхательный тракт и не провоцируют в нем заболевания.

В WO 95/03792 А1 сообщается о применении соединений тиола для получения фармацевтической композиции для лечения вирусных заболеваний, причем соединение тиола разрушает дисульфидные мостики в протеинах вирусов. В этом документе среди многочисленных вирусов упоминаются также РНК вирусы, в частности, Picornaviridae. Кроме того, приводится много примеров на тиольные соединения, в частности, упоминается в совершенно общем виде дитиокарбамат. Из множества разных комбинационных возможностей приведены лишь следующие примеры: в качестве тиольных соединений: N-ацетилцистеин (NAC), цистеин, цистеингидрохлорид и сложный N,S-диацетилцистеин-этиловый эфир (DACEE), в качестве вирусных заболеваний приведены только гепатит В и вирус оспы кролика.

Следовательно не только не были приведены примеры для большей части соединений и вирусных болезней, но и обнаружилось, что раскрытое в этой публикации лечение в действительности не соответствует в полном объеме своему описанию: некоторые пикорнавирусы (те из них, которые поражают не дыхательный тракт, а нервные клетки) посредством PDTC не угнетаются и их размножение не снижается. Следовательно, не все комбинации спровоцированных вирусами заболеваний и тиольных соединений обеспечивают достижение цели, и применение выбранных согласно изобретению соединений дитиокарбамата, которые в WO 95/03792 А1 не раскрыты, при лечении или профилактике инфекции, вызванной респираторными РНК вирусами, не является очевидным.

В GB 861043 А сообщается о композициях, применяемых в числе прочего для защиты от вирусов. Эти композиции содержат в себе, например, дитиокарбаматы, однако специфичные вирусы здесь не раскрыты.

Knobil et al., Am. J.Physiol. (1998), стр.134-142, сообщают об исследовании оксидантов и их воздействия на экспрессию гена, вызванную вирусом. Было однозначно установлено, что ни NAC, ни PDTC не подавляют инфекцию, вызванную вирусом гриппа, или репликацию.

В DE 2555730 А описано противомикробное средство, содержащее соединение диметилдитиокарбамата, причем это соединение представляет собой комплекс 8-оксихинолинат-металл-N,N-диметилдитиокарбамат. Но в этой публикации сообщается только о противогрибковом и антибактериальном действиях.

В WO 99/66918 A1 речь идет о применении дисульфидных производных дитиокарбаматов для восстановления окислов азота у пациента и для ингибирования NFkB. Однако в этой публикации приводится чрезвычайно обширный перечень болезней без подробного описания вирусных болезней.

Flory et al., J. Biol. Chem., 24.03.2000, 275 (12), стр.8307-8314, сообщают об исследовании влияния разных протеинов вируса А гриппа на активацию зависящей от NFkB экспрессии.

Tai D.I. et al., Hepatology, март 2000, 31 (3), стр.785-787, сообщают об исследовании ингибирования активации NFkB с помощью PDTC, причем предполагалось, что инфекция, вызванная вирусом HCV, могла вызвать антиапоптоз вследствие активации NFkB.

Schwarz et al., 1998 (J.Virol; Vol.72 (7), стр.5654-5660), исследовали влияние NFkB на размножение вируса энцефаломиокардита (EMCV), родственного риновирусу человека. В клетках без NFkB (ударная сепарация (knockout) p50-/- или р65-/-), которые инфицировали вирусом EMCV, размножение вируса хотя и снизилось, но произошла повышенная гибель клеток от апоптоза. Это находится в резком противоречии с изложенными здесь данными: эти примеры четко показывают, что соединения дитиокарбамата согласно изобретению не только препятствуют репликации родственного риновируса, но и предотвращают вызываемую вирусом гибель клеток. Поэтому ингибирование NFkB не является решающим фактором эффективности соединений дитиокарбамата согласно изобретению.

Согласно изобретению антивирусное действие соединений дитиокарбамата также не зависит от комбинации определенных веществ. Соединения дитиокарбамата согласно изобретению могут применяться полностью самостоятельно, независимо от других добавок, в частности, от антиоксидантов, что является абсолютно необходимым в US 5686436 для достижения противоретровирусного действия ингибиторов активации NFkB, так как неожиданно оказалось, что антивирусное действие не только способствовало преодолению окислительного стресса, но и благодаря соединениям дитиокарбамата согласно изобретению стало возможным подавлять инфекцию/репликацию.

Было показано, что соединения дитиокарбамата согласно изобретению индуцируют гены, которые действуют в качестве транскрипционных факторов, индуцирующих антиоксиданты (Meyer et al., EMBO J. 12, 2005-2015, 1993). Можно индуцировать гетеродимерный транскрипционный фактор API с помощью N-ацилцистеина (NAC) и соединений дитиокарбамата согласно изобретению, что приводит к привязке ДНК и трансактивации. Активация AP1 соединениями дитиокарбамата согласно изобретению зависит от синтеза протеина и включает в себя транскрипцию генов c-jun и c-fos. Однако только активация AP1 не обеспечивает надежного ингибирования вирусов согласно изобретению.

Пирролидин-дитиокарбамат (PDTC) уже известен в качестве про- и антиоксиданта, ингибитора активации транскрипционного фактора NFkB, цинкового ионофора и металло-хелирующего агента. Sherman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 191 (3): 1301-1308, 1993, описали PDTC в качестве ингибитора активации фактора NFkB и синтеза NO. В WO 01/00193 А2 сообщается о композициях с содержанием диэтилдитиокарбамата в пико- и наномолярном диапазоне, характеризующихся сильновыраженным действием против апоптоза.

Было показано, что соединения дитиокарбамата по изобретению обладают сильновыраженным действием против РНК вирусов - респираторных РНК вирусов, поражающих дыхательный тракт и провоцирующих в нем болезнь, как in vitro, так и in vivo.

Таким образом, согласно изобретению, инфекция предупреждается уже на очень ранней стадии, еще до того, как произойдет значительное разрушение клеток или даже их гибель.

В рамках настоящего изобретения под респираторными РНК вирусами понимаются любые вирусы человека и млекопитающих, поражающие организм через дыхательный тракт, т.е. дыхательные пути и легкие, и проникающие в него, при этом они вызывают в дыхательном тракте заболевание. Очевидно биологические процессы, протекающие при такой инфекции, настолько схожи между собой, что действие соединений дитиокарбамата согласно изобретению является одинаково эффективным несмотря на биологическую неоднородность этой группы вирусов. Однако был отмечен и обратный результат, согласно которому при других вирусах, проникших в организм другими инфекционными путями и прошедших другие биологические циклы (например, способных интегрироваться в геном хозяина в виде латентного вируса) или вызвавших заболевание в других органах, например, в мозгу, действие только одних соединений дитиокарбамата по изобретению оказывается недостаточным для лечения вирусной инфекции.

Между тем в этом отношении было показано, что при лечении пациентов, страдающих СПИДом, дитиокарбаматами улучшение состояния пациентов или их излечение не достигается (Multicenter, randomized, placebo-controlled study of dithiocarb (Imuthiol) in human immunodeficienty virus-infected asymptomatic and minimally syptomatic patients. The HIV87 Study Group. AIDS Res. Hum. Retroviruses 1993 Jan.; 9(1): 83-9). На основании этих результатов последующие клинические исследования латентных вырусов не проводились (см. US 5686436).

Свое особое действие соединения дитиокарбамата согласно изобретению проявляют прежде всего на ранней стадии вирусной инфекции или, если их прием проводится до начала инфекции. Таким образом, соединения дитиокарбамата могут предупредить начало вирусной инфекции, если проводится их профилактический прием, например, в местностях и в периоды, когда существует риск или даже повышенный риск респираторных вирусных инфекций, например, в районах, в которых имеются эпидемии или удерживаются продолжительные холода. Предпочтительно применять при этом соединения дитиокарбамата согласно изобретению для профилактики вирусной инфекции.

Однако наиболее предпочтительно проводить ингибирование вируса согласно изобретению прежде всего на ранней стадии уже начавшейся инфекции, вызванной респираторным РНК вирусом. При этом соединения дитиокарбамата согласно изобретению целенаправленно применяются для ингибирования репликации вирусов, т.е. в момент, когда у инфицированного индивидуума еще не произошли значительные повреждения. В результате могут быть предотвращены не только последствия прогрессирующей вирусной инфекции у самого индивидуума, но и последующее распространение инфекционных вирусов среди других индивидуумов; опасность дальнейшего заражения сводится к минимуму, что имеет большой общеоздоравительный эффект и большое значение особенно в отношении вируса гриппа человека.

В частности, респираторными РНК вирусами в рамках настоящего изобретения считаются: риновирусы, вирусы Коксаки, эховирусы, коронавирусы, энтеровирусы, ортомиксовирусы человека (например, вирус гриппа (А, В и С), парамиксовирусы (например, вирус парагриппа и пневмовирус), респираторный вирус синтиция (RSV) и другие РНК вирусы, пока они способны вызывать заболевание (по меньшей мере) в дыхательном тракте. Вирусы или их штаммы, вызывающие заболевание не в дыхательном тракте, а в другом органе, например, в мозгу, например вирусы минингита, энцефаломиокардита, поливирус, кардиовирус и др., предметом настоящей заявки не являются. Респираторным РНК вирусам согласно изобретению присуща инфекция эпителиальных клеток верхней и нижней частей дыхательного тракта. Кроме того, могут дополнительно поражаться и другие органы. Обусловленное этим локальное воспаление дыхательного тракта является основной причиной появления типичных симптомов инфекции гриппа, таких, как, насморк, боли в горле, хриплость, кашель, везикулы и часто жар. Также и частому проявлению вторичных инфекций у иммунно ослабленного индивидуума способствует инфекция, вызванная указанными респираторными вирусами.

В рамках настоящего изобретения под пикорнавирусами понимаются любые «настоящие» пикорнавирусы в соответствии с принятой в настоящее время классификацией Picornaviridae на основе King et al. («Picornaviridae» in «Vims Taxonomy, Seventh Report of the International Committee for the Taxonomy of Viruses» (2000), Eds. Van Regenmortel et al., Academic Press 657-673), если они поражают дыхательный тракт и вызывают в нем заболевание, т.е. род: энтеровирус, риновирус, афтовирус, пареховирус, эрбовирус, кобувирус и тешовирус. Эти вирусы семейства Picornaviridae отличают: схожие генетическая структура, состав протеина, особенности культивирования и устойчивость к температуре и антивирусным средствам.

Выяснилось, что настоящее изобретение особенно применимо для поражения патогенных для человека и животных представителей подлинных респираторных Picornaviridae, в частности, из семейства энтевируса (энтевирус 70, 71, вирус Коксаки), риновируса (например, риновируса человека) и афтовируса (например, вирус ящура), напротив для других вирусов, включая пикорнавирусы, вызывающих латентные инфекции, как, например, HAV, присущие изобретению преимущества подтверждены не были. Вероятно это объясняется тем, что группа «настоящих» респираторных вирусов является сама по себе столь однородной и патофизиологические процессы при инфекциях столь похожи, что соединения дитиокарбамата проявляют свое действие аналогичным образом.

Под «вирусной инфекцией» в рамках настоящей заявки понимается любая атака респираторного вируса на клетки, содержащая, например, одно из следующих действий: закрепление вирусной частицы на клетке, введение на последующей стадии генетической информации вируса в клетку, продуцирование новых вирусных частиц и экспрессия инфекционных вирусных частиц.

Кроме того возможно также применение окисленных форм таких соединений, в частности, их димеров, так как последние, как известно, быстро преобразуются при обмене веществ в организме с образованием восстановленных форм. В рамках настоящей заявки такие соединения следует понимать как "окисленные формы", остаток S которых окислен. Предпочтительный пример такой окисленной димерной формы представляет дисульфирам-тетраэтилтиурамдисульфид (C₁₀H₂₀N₂S₄), известный также под названием «Антабус» или «Абстинил». Тетраэтилтиурамдисульфид сам по себе известен, причем он применяется в частности при лечения алкоголизма: он служит посредником при окислениях-восстановлениях и деактивирует альдегид-дегидрогеназу. При приеме этанола происходит концентрация ацетальдегида в организме, что оказывает исключительно отрицательное воздействие на общее самочувствие: при одновременном приеме дисульфирама и спирта появляются страхи, возникает тошнота, происходит потеря зрения, появляются боли в груди, голове и пр., причем эти симптомы удерживаются в течение 3-4 дней и даже недели. Поэтому дисульфирам назначается алкоголикам в качестве терапевтического средства, так как любое последующее пьянство должно предупреждаться такими сильными отрицательными эффектами.

Другими известными действиями дисульфирама являются ингибирование ферментов, таких, как, например, фруктозо, 1,6-дифосфат-дегидрогеназа, ксантин-оксидаза, гексокиназа, альдегид-оксидаза и допамин-β-гидроксилаза.

Кроме того дисульфирам применяется при лечении педикулеза, чесотки и «никелевого» дерматита.

Метаболизм дисульфирама уже подробно проанализирован, см. например, Dollery С., 1999, Therapeutic Drugs, Second Edition, Vol.1, Churchill Livingstone, Edinburgh. Описано, что диэтилдитиокарбамат представляет собой основной метаболит тетраэтилтиурамдисульфида в организме, причем такое превращение происходит очень быстро.

Окисленная форма соединения дитиокарбамата по изобретению хорошо растворима в масле и может применяться, например, в качестве средства для орального приема, причем в желудке соединения всасываются. При этом соединения могут применяться, в частности, в виде порошковой аэрозоли. Кроме того окисленные формы соединения согласно изобретению могут быть снабжены гидроксильными группами для повышения водорастворимости и получения аэрозольной формы. Если соединения дитиокарбамата согласно изобретению приготовлены в виде окисленного, в частности, димерного, препарата, то такое средство будет обладать эффектом депо, т.е. соединения дитиокарбамата согласно изобретению будут откладываться постепенно в организме в течение определенного времени и потом из него всасываться. Для получения такого депо окисленные соединения дитиокарбамата могут имплантироваться известным образом в организм, подлежащий лечению.

Предпочтительное соединение согласно изобретению отличается тем, что R₁ и R₂ представляют собой, независимо друг от друга, алкил с 1-3 атомами углерода или образуют вместе с атомом азота алифатическое кольцо с 4-6 атомами углерода. Оно зарекомендовало себя особо положительно при лечении и профилактике инфекции, вызываемой респираторным РНК вирусом.

Предпочтительно выбирать соединение дитиокарбамата из пирролидин-дитиокарбамата (PDTC) и N,N-диэтилдитиокарбамата (DDTC). Эти соединения характеризуются ярко выраженной активностью по отношению к инфекциям, вызываемым респираторными РНК вирусами.

Особенно предпочтительна для этого инфекция, вызываемая пикорнавирусом, ортомиксовирусом или пармиксовирусом. Соединения дитиокарбамата согласно изобретению являются особенно активными по отношению к инфекциям, вызываемым этими вирусами.

Предпочтительно, чтобы ортомиксовирус представлял собой вирус гриппа человека, происходящий, в частности, из группы, состоящей из вирусов А, В, С гриппа, парамиксовируса, вируса парагриппа или пневмовируса. Предпочтительно, чтобы ортомиксовирус представлял собой вирус А гриппа млекопитающих, а пикорнавирус - риновирус, в частности, риновирус человека или лошади, энтеровирус, в частности, энтеровирус 70, 71 или вирус Коксаки или афтовирус, в частности, вирус ящура или вирус А конского ринита. При этом, как уже пояснялось выше, исключаются такие вирусы и их штаммы, которые вызывают заболевания не в дыхательном тракте, а, например, в мозгу или в нервных клетках, например, кардиовирусы или полиовирусы, относящиеся к пикорнавирусам. Такие вирусные инфекции особенно эффективно излечиваются или предупреждаются соединением согласно изобретению.

Семейство Picornaviridae охватывает ряд небольших РНК вирусов, в том числе риновирусы (например, риновирус человека), энтеровирусы (например, энтеровирус 70, 71, вирус Коксаки, являющийся, например, возбудителем заболевания рук, ног и рта), афтовирусы (например, вирус ящура, причем в этом случае заболевание вызывается во рту, а также вирус А конского ринита). В отношении, например, ящура особенно интересно отметить, что с помощью соединения согласно изобретению необходимо перекрыть промежуток времени между моментом прививки и моментом наступления эффективности вакцины (около 10-12 суток), так как в течение этого времени вакцинированные животные остаются беззащищенными и вероятно после инфекции выделяют большое количество вирусов, сами при этом не заболевая. Следовательно соединение согласно изобретению можно было бы вводить животным одновременно с прививкой и возможно еще на протяжении около 2 недель после этого.

Названия ортомиксо- и парамиксовирусы присвоены после разделения прежнего собирательного обозначения вирусов гриппа и других схожих вирусов. У человека парамиксовирусы вызывают корь, свинку, респираторные и нейрологические заболевания. К парамиксовирусам относятся в числе прочего вирус парагриппа, вирус свинки, вирус псевдочумы птиц, респираторный вирус синцития (RSV), вирус кори и вирус коровьей чумы. К ортомиксовирусам относятся в числе прочего вирусы А, В и С, являющиеся возбудителями гриппа человека.

Вирусы гриппа типа А ответственны за большее число эпидемий гриппа и за все пандемии. Хотя вирусы гриппа А и встречаются среди лошадей и свиней, а также среди птиц, например, в качестве возбудителя классической птичьей чумы, однако только вирусы гриппа человека и млекопитающих, например, лошади, могут считаться респираторными вирусами в прямом смысле этого слова, так как биология вируса гриппа птиц (вирус птичьего гриппа (AI)) полностью отличается от биологии вируса гриппа человека. Поэтому как раз вирус AI не может рассматриваться как респираторный вирус. У уток вирус AI первично размножается в кишечном тракте, чего у человека не происходит. В результате вирусы AI могут быть выделены из фекалий птиц (Hinshaw et al., 1980, Canad. J.Microbiol. 26, 622-9). Кроме того, скорость изменения нуклеотидов вирусов AI ниже той же скорости вирусов, которые могут быть выделены из млекопитающих. Эволюция вирусных протеинов в организмах, иных чем организм птицы, свидетельствует, как правило, о быстром накоплении мутаций, которые в вирусах AI не встречаются (Gorman et al., 1991, J.Virol. 65:3704-14; Ludwig et al., 1995, Virology 212: 555-61). Рецепторная специфичность варьируется между разными вирусами гриппа. Большая часть вирусов AI связана преимущественно с рецептором альфа2-3-галактоза-сиалиновой кислоты. В противоположность этому вирусы гриппа человека первично связаны с рецептором альфа2-6-галактоза-сиалиновой кислоты (Rogers + Paulson, 1983, Virology 127, 361-73; Baum + Paulson, 1990, Acta Histochem. Suppl. 40: 35-8).

Поскольку вирусы согласно изобретению вызывают у человека и млекопитающих ряд широко распространенных заболеваний, то антивирусное действие соединения дитиокарбамата согласно изобретению представляет особую важность в свете этих вирусов. Учитывая, что соединения дитиокарбамата согласно изобретению обладают ярко выраженным действием против указанных вирусов, то эти соединения особенно пригодны для получения целого ряда средств для лечения и профилактики таких вирусных инфекций. Соединения дитиокарбамата согласно изобретению могут изготавливаться в больших количествах легко и дешево и даже в повышенных концентрациях почти не оказывают токсичного действия на подвергаемые лечению клетки.

Согласно предпочтительному варианту выполнения соединения дитиокарбамата согласно изобретению содержатся в средстве в концентрации 0,01-5000 мМ, предпочтительно 1-300 мМ, особо предпочтительно 10-100 мМ. При таких концентрациях соединения дитиокарбамата согласно изобретению особенно эффективны против инфекций, вызываемых респираторными РНК вирусами, и почти или полностью не оказывают побочного действия. Применяемая концентрация выбирается в зависимости от подвергаемой лечению вирусной инфекции, ее интенсивности, подвергаемого лечению организма, например, человек или животное, и возраста.

Особенно оптимально, чтобы концентрация соединений дитиокарбамата согласно изобретению в средстве составила 10 мМ-1 М. В этом случае соединения дитиокарбамата согласно изобретению присутствуют в высококонцентрированном виде, и средство может быть разбавлено перед лечением до требуемой концентрации.

Предпочтительно, чтобы средство содержало в себе кроме того фармацевтически совместимый носитель. При этом может быть использован любой, известный специалисту в области фармации носитель, например, физиологический раствор с фосфатным буфером (PBS) или иначе буферированные растворы поваренной соли или композиции с содержанием липосом, причем и в этом случае носитель выбирается с учетом вида лечения, вирусной инфекции и подлежащего лечению организма.

Предпочтительно, чтобы средство могло вводиться орально, через нос, внутривенно, парентерально, ректально или имело вид глазных или ушных капель, раствора для полоскания или аэрозоли. При этом способ введения зависит в частности от подлежащей лечению вирусной инфекции. Инфекция в дыхательном тракте лечится, например, введением средства через нос, например, в виде аэрозоли, содержащей соединения дитиокарбамата, так как лечение вирусной инфекции проводится по месту атаки вируса. В зависимости от вида применения выбирается определенная концентрация соединений дитиокарбамата или средство содержит дополнительные вещества, эффективные при такой форме применения. Также возможно применять средство в сухом виде, причем перед лечением оно разбавляется соответствующим растворителем.

Особо эффективное применение достигается в том случае, когда в средстве содержатся дополнительные антивирусные вещества. Таким образом становится возможным подавить вирусную инфекцию в дыхательном тракте с нескольких сторон и одновременно можно ослабить или полностью уничтожить целый набор разных вирусов. Такими дополнительными антивирусными веществами служат, например, вещества, подавляющие репликацию, иммуностимулирующие вещества, нейтрализующие антитела и др., а также при необходимости вещества, которые способны стимулировать в целом иммунную систему.

Предпочтительно, чтобы средство содержало комбинацию по меньшей мере из двух разных дитиокарбаматов согласно изобретению, в частности, смесь из пирролидин-дитиокарбамата и N,N-диэтил-дитиокарбамата. Соединения дитиокарбамата согласно изобретению выполняют в клетках функции про- и антиоксидантов. Их антиокислительное действие включает в себя удаление перекиси водорода, супероксидных радикалов, пероксинитритов, гидроксильных радикалов и липидных продуктов перокисления. Благодаря этому удалению происходит окисление дитиокарбаматов в тиурамдисульфид. Тиурамдисульфиды ответственны за проокислительные действия дитиокарбаматов, причем в некоторых случаях образование тиурамов зависит от присутствия металлов. Описано, что антиапоптозная активность дитиокарбаматов вероятно определяется деактивацией каспазов, вызываемой окислением тиола.

Особо предпочтительно, чтобы средство согласно изобретению содержало дополнительно вещества, выбираемые из антибиотиков, вакцин, иммуносупрессоров, стабилизаторов, иммуностимулирующих веществ, препаратов крови или их смесей. Если дополнительно применяются антибиотики, то наряду с респираторными вирусами могут уничтожаться и другие инфекционные бактерии. Если средство дополнительно содержит вакцины, под которыми понимаются как пассивные, так и активные вакцины, то одновременно с лечением или профилактикой вирусной инфекции согласно изобретению предупреждаются и некоторые другие дополнительные вирусные инфекции, способные легко инфицировать ослабленный организм. Для повышения стойкости при хранении или для продления срока применения могут добавляться стабилизаторы. Препаратами крови являются, например, плазма, клетки крови, факторы свертывания и т.д., в зависимости от курса лечения пациента.

Целесообразно применять средство для ингибирования размножения вирусов. Таким образом, обеспечивается нераспространение уже происшедшей инфекции или, в противном случае, ее очень быстрое лечение.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения последнее относится к дезинфицирующему средству, содержащему по меньшей мере одно соединение дитиокарбамата по изобретению, как описано выше. Под «дезинфицирующим средством» в рамках настоящего изобретения понимается любое средство, используемое вне ор