Ацилированные 6, 7, 8, 9-тетрагидро-5h-бензоциклогептениламины и их применение в качестве фармацевтических препаратов

Ацилированные 6, 7, 8, 9-тетрагидро-5h-бензоциклогептениламины и их применение в качестве фармацевтических препаратов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к ацилированным 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламинам общей формулы (I), в которой R1-R5 и A-D имеют значения, указанные ниже в описании изобретения, в любых стереоизомерных формах, или их смесям в любых соотношениях, или к фармацевтически приемлемым солям, а также к применению указанных веществ в качестве фармацевтических препаратов.

Эндотелиальная NO-синтаза (eNOS, NOS-III) относится к группе из трех изоферментов, продуцирующих оксид азота (NO) в результате окисления аргинина. Высвобождаемый эндотелием NO имеет важное значение для функционирования ряда основных механизмов сердечно-сосудистой системы. Он оказывает сосудорасширяющее действие и ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов к эндотелию и пролиферацию клеток гладких мышц внутренней оболочки сосудов.

Продуцирование эндотелиальной NO-синтазы подвергается физиологической и патофизиологической регуляции как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровне. Фермент, присутствующий в эндотелии, может испытывать кальцийзависимую и кальцийнезависимую активацию в результате фосфорилирования специфических аминокислот и прямого взаимодействия со специфическими белками. Стимуляторами вышеуказанного, обычно временного высвобождения NO являются внеклеточный аргинин, 17β-эстроген и механическое воздействие, оказываемое на внутреннюю поверхность эндотелия кровотоком (напряжение сдвига). Последний фактор способствует дополнительной регуляции eNOS на транскрипционном уровне. Так, например, Сесса и др. (Sessa et al., Circ. Research 74 (1994), 349-353) показали, что при помощи физических упражнений и связанного с ними напряжения сдвига можно значительно увеличить высвобождение ecNOS.

Хотя регуляция на посттранскрипционном уровне вполне вероятна in vivo, возможность ее осуществления часто не находит четкого подтверждения. Так, например, введение высокой дозы аргинина сопровождается лишь временным расширением сосудов под действием эндотелия у субъектов, страдающих ишемической болезнью сердца.

С другой стороны, благоприятный эффект увеличения содержания белка eNOS является общепризнанным научным фактом. Так, имеются данные, свидетельствующие о том, что защитные свойства симвастатина, являющегося ингибитором редуктазы HMG-CoA, помимо снижения уровня липидов могут быть частично обусловлены увеличением экспрессии eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 8880-8885). Кроме того, известно, что односайтовые мутации в 5'-фланкирующей области гена eNOS ("промотор eNOS") и вызываемое ими снижение интенсивности транскрипции гена eNOS у населения Японии повышает риск спазмов коронарных сосудов (Nakayama et al., Circulation 99 (1999), 2864-2870).

Поэтому в настоящее время существует мнение, что механизмы транскрипционной и посттранскрипционной регуляции eNOS могут быть серьезно нарушены в случае многих заболеваний, в частности сердечно-сосудистых заболеваний. Даже на очень ранних стадиях разных сердечно-сосудистых заболеваний возможна дисфункция подобного типа в эндотелиальной выстилке кровесносных сосудов, что вызывает недостаток биологически активного NO, выражающийся по мере развития заболевания в возникновении измеряемых патофизиологических и морфологических изменений. Таким образом, развитие атерогенеза на ранней стадии ускоряется при уменьшении высвобождения NO эндотелием и сопровождается, например, окислением липопротеинов низкой плотности, рекрутингом и осаждением моноцитов на внутренней оболочке сосудов и пролиферацией клеток внутренней оболочки. В результате атерогенеза образуются бляшки внутри кровеносных сосудов, которые вследствие уменьшения напряжения сдвига вызывают дальнейшее снижение высвобождения NO эндотелием и дальнейшее ухудшение патологии заболеваний. Поскольку эндотелиальный NO является также сосудорасширяющим фактором, уменьшение его содержания часто также ведет к гипертензии, которая, являясь независимым фактором риска, вызывает дальнейшее поражение органа.

Лечение таких заболеваний должно быть направлено на разрушение вышеуказанной цепи событий путем увеличения экспрессии эндотелиального NO. Эксперименты по переносу генов, которые вызывают in vitro сверхэкспрессию NO-синтазы в ранее пораженных сосудах, позволяют противодействовать вышеописанным процессам и свидетельствуют о правильности данного подхода (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000), 1329).

В научной литературе описаны некоторые низкомолекулярные соединения, которые способны оказывать прямое воздействие на транскрипцию и экспрессию eNOS в культурах клеток. Вышеуказанные статины являются, однако, единственными веществами, вызывающими увеличение eNOS in vivo в виде побочного эффекта. Однако, принимая во внимание известные побочные эффекты, вызываемые веществами данного класса, совершенно неясно, как долго сохраняется указанный эффект после введения токсикологически безопасной дозы.

Лайо и др. в заявках на патент WO 99/47153 и WO 00/03746 описали применение ингибиторов rhoGTPазы и лекарственных средств, влияющих на организацию цитоскелета актина, с целью увеличения eNOS в эндотелиальных клетках и для лечения разных заболеваний, таких как, например, инсульты или легочная гипертензия, не рассматривая, однако, конкретных способов достижения указанного эффекта.

Таким образом, существует насущная потребность в соединениях, увеличивающих экспрессию eNOS в эндотелиальных клетках. Целью настоящего изобретения является обеспечение соединений, обладающих такой способностью.

Указанная цель достигается при использовании ацилированных 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламинов общей формулы (I) в любых стереоизомерных формах или их смесях в любых соотношениях и фармацевтически приемлемых солей данных соединений.

где:

R¹ и R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С₁-С₁₀-алкил, С₂-С₁₀-алкенил и С₂-С₁₀-алкинил, заместители которых выбирают из группы, включающей F, OH, С₁-С₈-алкокси, (С₁-С₈-алкил)меркапто, CN, COOR⁶, CONR⁷R⁸; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃; R⁹CO, CONR¹⁰R¹¹, COOR¹², CF₃, галогены, псевдогалогены, NR¹³R¹⁴, OR¹⁵, S(O)mR¹⁶, SO₂NR¹⁷R¹⁸ и NO₂;

R² и R³ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, галогены, псевдогалогены, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С₁-С₁₀-алкил, заместители которого выбирают из группы, включающей ОН, фенил и гетероарил; ОН, С₁-С₁₀-алкокси, фенокси, S(O)mR¹⁹, CF₃, CN, NO₂, (C₁-C₁₀-алкил)амино, ди(С₁-С₁₀-алкил)амино, (С₁-С₆-алкил)-CONH-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил-CONH- и фенил-SO₂-O-, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, СН₃ и метокси; (С₁-С₆-алкил)SO₂-O-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный (С₁-С₆-алкил)СО, заместители которого выбирают из группы, включающей F, ди(С₁-С₃-алкил)амино, пирролидинил и пиперидинил; и фенил-СО, фенильная часть которого может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₃-алкил, галогены и метокси;

А выбирают из группы, включающей СН₂, СНОН и СН-(С₁-С₃-алкил);

В выбирают из группы, включающей СН₂ и СН-(С₁-С₃-алкил);

С независимо имеет такие же значения, как В;

D независимо имеет такие же значения, как В;

R⁵ означает группы Ar или Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, NH₂, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С₁-С₁₀-алкил, С₂-С₁₀-алкенил, С₂-С₁₀-алкинил, С₁-С₁₀-алкокси, (С₁-С₁₀-алкил)амино, ди(С₁-С₁₀-алкил)амино, заместители которых выбирают из группы, включающей F, OH, С₁-С₈-алкокси, арилокси, (С₁-С₈-алкил)меркапто, NH₂, (С₁-С₈-алкил)амино и ди(С₁-С₈-алкил)амино; С₃-С₅-алкандиил, фенил, гетероарил, арил- или гетероарилзамещенный С₁-С₄-алкил, CF₃, NO₂, OH, фенокси, бензилокси, (С₁-С₁₀-алкил)СОО, S(O)mR²⁰, SH, фениламино, бензиламино, (С₁-С₁₀-алкил)-CONH-, (С₁-С₁₀-алкил)-CON(С₁-С₄-алкил)-, фенил-CONH-, фенил-CON(С₁-С₄-алкил)-, гетероарил-CONH-, гетероарил-CON(C₁-C₄-алкил)-, (С₁-С₁₀-алкил)-СО, фенил-СО, гетероарил-СО, CF₃-CO, -ОСН₂О-, -OCF₂O-, -OCH₂CH₂O-, -CH₂CH₂O-, COOR²¹, CONR²²R²³, CNH(NH₂), SO₂NR²⁴R²⁵, R²⁶SO₂NH-, R²⁷SO₂N-(C₁-C₆-алкил)-, и насыщенные или, по крайней мере, мононенасыщенные алифатические одноядерные 5-7-членные гетероциклы, содержащие 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси, ОН, оксо и CF₃, причем указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанными группами Ar или Hetar, и все арильные, гетероарильные, фенильные, арилсодержащие, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях групп Ar или Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, ОН, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R⁶ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₁₀-алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей F, С₁-С₈-алкокси и ди(С₁-С₈-алкил)амино; арил(С₁-С₄-алкил) и гетероарил(С₁-С₄-алкил), которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С₁-С₄-алкокси и ди(С₁-С₆-алкил)амино;

R⁷ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₁₀-алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, С₁-С₈-алкокси, ди(С₁-С₈-алкил)амино и фенил; фенил, инданил и гетероарил, причем все вышеуказанные ароматические группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R⁸ означает Н или С₁-С₁₀-алкил;

R⁹ выбирают из группы, включающей С₁-С₁₀-алкил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, (С₁-С₄)-алкокси, ди(С₁-С₃-алкил)амино; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси, галогены, псевдогалогены и CF₃;

R¹⁰ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R¹¹ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R¹² независимо имеет такие же значения, как R⁶;

R¹³ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₆-алкил, незамещенный и замещенный фенил, бензил, гетероарил, (С₁-С₆-алкил)-СО, фенил-СО и гетероарил-СО, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R¹⁴ независимо имеет такие же значения, как R¹³;

R¹⁵ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₁₀-алкил, (С₁-С₃-алкокси)-С₁-С₃-алкил, замещенный и незамещенный бензил, фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R¹⁶ выбирают из группы, включающей С₁-С₁₀-алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, ОН, С₁-С₈-алкокси, арилокси, (С₁-С₈-алкил)меркапто, (С₁-С₈-алкил)амино и ди(С₁-С₈-алкил)амино; CF₃; замещенный или незамещенный фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R¹⁷ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R¹⁸ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R¹⁹ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

R²⁰ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

R²¹ независимо имеет такие же значения, как R⁶;

R²² независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R²³ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R²⁴ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R²⁵ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R²⁶ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

R²⁷ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

гетероарил представляет 5-10-членный ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S;

группа Hetar представляет 5-10-членный ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S;

арил представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;

группа Ar представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;

m равно 0, 1 или 2.

Если в соединениях формулы (I) группы или заместители, такие как, например, арил, гетероарил, алкил и т.д., встречаются несколько раз, все они независимо друг от друга имеют указанные значения и поэтому в каждом отдельном случае могут иметь одинаковые или разные значения. Одним таким примером является ди(С₁-С₁₀-алкил)аминогруппа, в которой алкильные заместители могут иметь одинаковые или разные значения.

Алкильные, алкенильные и алкинильные остатки могут иметь линейную или разветвленную цепь и быть ациклическими или циклическими. Данное определение относится также к указанным группам, являющимся частью других групп, таких как алкоксильные группы, алкоксикарбонильные группы или аминогруппы, или к замещенным указанным группам.

Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, н-изомеры указанных остатков, изопропил, изобутил, изопентил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил, 3,3-диметилбутил. Термин "алкил" означает также циклоалкильные остатки и циклоалкилалкильные остатки (алкил, замещенный циклоалкилом), содержащие, по крайней мере, три атома углерода. Примерами таких циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными (С₁-С₄)-алкильными остатками, в частности метилом. Примерами замещенных циклоалкильных остатков являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил. Кроме того, за исключением особо оговоренных случаев, термин "алкил" означает также незамещенные алкильные остатки, а также алкильные остатки, которые замещены одним или несколькими, например одним, двумя, тремя или четырьмя, одинаковыми или разными остатками, например арильными группами. В замещенных алкильных остатках, таких как арилалкил, гидроксиалкил, например -(С₁-С₃)-алкил-ОН, или алкоксиалкил, например -(С₁-С₃)-алкил-О-(С₁-С₄)-алкил, заместители могут находиться в любом требуемом положении.

Примерами алкенильных и алкинильных групп являются винильный остаток, 1-пропенильный остаток, 2-пропенильный остаток (аллильный остаток), 2-бутенильный остаток, 2-метил-2-пропенильный остаток, 3-метил-2-бутенильный остаток, этинильный остаток, 2-пропинильный остаток (пропаргильный остаток), 2-бутинильный остаток или 3-бутинильный остаток. Термин "алкенил" означает также циклоалкенильные остатки и циклоалкенилалкильные остатки (алкил, замещенный циклоалкенилом), содержащие, по крайней мере, три атома углерода. Примерами циклоалкенильных остатков являются циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Все циклоалкенильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными (С₁-С₄)-алкильными остатками, в частности метилом. Кроме того, за исключением особо оговоренных случаев, термины "алкенил" и "алкинил" означают также незамещенные алкенильные и алкинильные остатки, а также алкенильные и алкинильные остатки, замещенные одним или несколькими, например, одним, двумя, тремя или четырьмя одинаковыми или разными остатками, например, арильными группами. В замещенных алкенильных и алкинильных остатках, таких как арилалкенил, гидроксиалкенил, например -(С₂-С₃)-алкенил-ОН, или алкоксиалкенил, например (С₁-С₃-алкил)-О-(С₂-С₄-алкенил)-, заместители могут находиться в любом требуемом положении.

Примерами С₃-С₅-алкандиила являются группы -СН₂СН₂СН₂-,

-СН₂-СН(СН₃)-, -СН₂СН₂СН₂СН₂- и -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂-.

За исключением особо оговоренных случаев вышеуказанные фенильные остатки, нафтильные и инданильные остатки и гетероциклические остатки (в том числе гетероарильные остатки) могут быть не замещены или могут иметь один или несколько, например один, два, три или четыре, заместителя, указанных в приведенном выше определении, которые могут находиться в любом требуемом положении. Если в соединениях формулы (I) нитрогруппы присутствуют в качестве заместителей, то в молекуле предпочтительно может быть не более двух нитрогрупп. В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении или 4-положении, в дизамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В тризамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении. В четырехкратно замещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3,4,5-положении, 2,3,4,6-положении или 2,3,5,6-положении. Толил (=метилфенил) может представлять 2-толил, 3-толил или 4-толил. Нафтил может представлять 1-нафтил или 2-нафтил. В монозамещенных 1-нафтильных остатках заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении, в монозамещенных 2-нафтильных остатках заместитель может находиться в 1-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении. В высших замещенных нафтильных радикалах, имеющих несколько заместителей, например в 1-нафтильных радикалах или 2-нафтильных радикалах, которые имеют два или три заместителя, заместители могут также находиться во всех возможных положениях. Инданильные остатки представляют индан-1-ильные остатки и индан-2-ильные остатки, которые могут быть не замещены или замещены одним или несколькими указанными заместителями. В случае замещенных инданильных остатков заместитель или заместители могут находиться в любых возможных положениях.

Вышеуказанные и нижеследующие определения, относящиеся к одновалентным остаткам, в равной степени относятся к двухвалентным остаткам, представляющим фенилен, нафтилен и гетероарилен. Указанные двухвалентные остатки могут быть присоединены к смежным группам при помощи любого атома углерода в кольце. В случае фениленового остатка заместители могут находиться в 1,2-положении (ортофенилен), 1,3-положении (метафенилен) или 1,4-положении (парафенилен). В случае нафтиленового остатка свободные связи могут находиться в 1,2-положении (=1,2-нафтилен или 1,2-нафталиндиил) или 1,3-положении, 1,4-положении, 1,5-положении, 1,6-положении, 1,7-положении, 1,8-положении, 2,3-положении, 2,6-положении или 2,7-положении. В случае ароматических соединений с 5-членным кольцом, содержащих один гетероатом, таких как, например, тиофен или фуран, две свободные связи могут находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении или 3,4-положении. Двухвалентный остаток пиридина может представлять 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-пиридиндиильный остаток. При наличии несимметричных двухвалентных остатков настоящее изобретение относится ко всем изомерам положения, то есть в случае 2,3-пиридиндиильного остатка данное изобретение относится к соединению, в котором одна смежная группа находится в 2-положении и другая смежная группа находится в 3-положении, а также к соединению, в котором одна смежная группа находится в 3-положении и другая смежная группа находится в 2-положении.

За исключением особо оговоренных случаев, гетероарильные остатки, гетероариленовые остатки, гетероциклильные остатки и кольца, образованные двумя группами, связанными атомом азота, предпочтительно получают из гетероциклов, содержащих один, два, три или четыре гетероатома, которые могут иметь одинаковые или разные значения, более предпочтительно указанные остатки получают из гетероциклов, содержащих один, два или три, в частности один или два, гетероатома, которые могут иметь одинаковые или разные значения. За исключением особо оговоренных случаев гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими, например моноциклическими, бициклическими или трициклическими. Указанные гетероциклы предпочтительно являются моноциклическими или бициклическими. Кольца предпочтительно представляют 5-членные кольца, 6-членные кольца или 7-членные кольца. Примеры моноциклических и бициклических гетероциклических систем, из которых могут быть получены остатки, используемые в соединениях формулы (I), включают пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3-диоксол, 1,3-оксазол (= оксазол), 1,2-оксазол (=изоксазол), 1,3-тиазол (=тиазол), 1,2-тиазол (=изотиазол), тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиран, тиопиран, 1,4-диоксин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4,5-тетразин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,3-оксазепин, 1,3-тиазепин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, бензимидазол, бензодиоксол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофены, 1,8-нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин или фенотиазин, которые являются насыщенными (пергидроформа), частично ненасыщенными (например, дигидроформа или тетрагидроформа) или максимально ненасыщенными в зависимости от того, какие формы являются известными и устойчивыми. Термины "арил" и "гетероарил" в используемом здесь значении означают бициклические остатки, в которых оба цикла являются ароматическими, а также бициклические остатки, в которых только один цикл является ароматическим. Подобное определение независимо относится к терминам "группа Ar" или "группа Hetar". Приемлемые гетероциклы включают, например, насыщенные гетероциклы, такие как пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин. Степень насыщенности гетероциклических групп указана в их определениях. Ненасыщенные гетероциклы могут иметь, например, одну, две или три двойные связи в кольцевой системе. Пяти- и шестичленные кольца могут также быть ароматическими.

Заместители, получаемые из указанных гетероциклов, могут быть присоединены при помощи любого приемлемого атома углерода. Остатки, получаемые из азотных гетероциклов, могут иметь атом водорода или заместитель у атома азота в кольце, и примеры таких остатков включают пиррол, имидазол, пирролидин, морфолин, пиперазин и т.д. Указанные азотные гетероциклические остатки могут быть также присоединены при помощи атома азота в кольце, в частности, если соответствующий гетероциклический остаток присоединен к атому углерода. Например, тиенильный остаток может присутствовать в виде 2-тиенильного остатка или 3-тиенильного остатка, фурильный остаток может присутствовать в виде 2-фурильного остатка или 3-фурильного остатка, пиридильный остаток может присутствовать в виде 2-пиридильного остатка, 3-пиридильного остатка или 4-пиридильного остатка, пиперидинильный остаток может присутствовать в виде 1-пиперидинильного остатка (=пиперидино), 2-пиперидинильного остатка, 3-пиперидинильного остатка или 4-пиперидинильного остатка, (тио)морфолинильный остаток может присутствовать в виде 2-(тио)морфолинильного остатка, 3-(тио)морфолинильного остатка или 4-(тио)морфолинильного остатка (=тиоморфолино). Остаток, получаемый из 1,3-тиазола или имидазола, присоединенный при помощи атома углерода, может быть присоединен в 2-положении, 4-положении или 5-положении.

Замещенные гетероциклические группы могут иметь один или несколько, например один, два, три или четыре, одинаковых или разных заместителя. Заместители в гетероциклах могут находиться в любых требуемых положениях, например в 2-тиенильном остатке или 2-фурильном остатке в 3-положении и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, в 3-тиенильном остатке или 3-фурильном остатке в 2-положении, и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, в 2-пиридильном остатке в 3-положении, и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, и/или в 6-положении, в 3-пиридильном остатке в 2-положении, и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, и/или в 6-положении, в 4-пиридильном остатке в 2-положении, и/или в 3-положении, и/или в 5-положении, и/или в 6-положении. Приемлемые азотные гетероциклы могут также присутствовать в виде N-оксидов или четвертичных солей, содержащих противоион, который получают из фармацевтически приемлемой кислотной формы. Пиридильные остатки, например, могут присутствовать в виде пиридин-N-оксидов.

Галоген представляет фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор или хлор.

Примеры псевдогалогенов включают CN и N₃, причем предпочтительным псевдогалогеном является CN.

В объем настоящего изобретения входят все стереоизомерные формы соединений формулы (I). Центры асимметрии, имеющиеся в соединениях формулы (I), независимо друг от друга имеют S-конфигурацию или R-конфигурацию. Данное изобретение относится ко всем возможным энантиомерам, диастереомерам и смесям двух или более стереоизомеров, например к смесям энантиомеров и/или диастереомеров во всех соотношениях. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, которые могут существовать в виде энантиомеров, могут находиться в энантиомерно чистой форме как в виде левовращающих, так и правовращающих изомеров, в виде рацематов и смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. В случае цис/транс-изомерии в объем настоящего изобретения входит как цис-форма, так и транс-форма, а также смеси указанных форм во всех соотношениях. Все указанные формы являются объектом настоящего изобретения. Отдельные стереоизомеры можно при желании получить, разделяя смесь известными методами, такими как хроматография или кристаллизация, используя для синтеза стереохимически однородные исходные вещества или выполняя стереоизбирательный синтез. Производные указанных соединений можно получить до разделения стереоизомеров. Смесь стереоизомеров можно разделить на стадии получения соединений формулы (I) или на промежуточной стадии синтеза. Настоящее изобретение относится также ко всем таутомерным формам соединений формулы (I). Например, помимо (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида (S)-2-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты настоящее изобретение относится также к таутомерной форме (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида (S)-2-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты.

Если соединения формулы (I) содержат одну или несколько кислотных или основных групп, данное изобретение относится также к соответствующим фармацевтически или токсикологически приемлемым солям, в частности к фармацевтически приемлемым солям. Так, в соответствии с настоящим изобретением можно использовать соединения формулы (I), содержащие кислотные группы, которые могут представлять, например, соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов или соли аммония. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. В соответствии с настоящим изобретением можно использовать соединения формулы (I), содержащие одну или несколько основных групп, то есть протонируемые группы, которые представляют аддитивные соли неорганических или органических кислот. Примеры приемлемых кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную, серную, азотную, метансульфоновую, п-толуолсульфоновую, нафталиндисульфоновую, щавелевую, уксусную, винную, молочную, салициловую, бензойную, муравьиную, пропионовую, пивалиновую, диэтилуксусную, малоновую, янтарную, пимелиновую, фумаровую, малеиновую, яблочную, сульфаминовую, фенилпропионовую, глюконовую, аскорбиновую, изоникотиновую, лимонную, адипиновую и другие кислоты, известные специалисту в данной области. Если соединения формулы (I) имеют в молекуле одновременно кислотные и основные группы, данное изобретение помимо вышеуказанных солей относится также к внутренним солям или бетаинам (цвиттерионам). Соответствующие соли соединений формулы (I) можно получить известными способами, известными специалисту в данной области, например в результате осуществления взаимодействия указанных соединений с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем агенте, анионного или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение относится также ко всем солям соединений формулы (I), которые вследствие низкой физиологической совместимости не пригодны для непосредственного применения в фармацевтических препаратах, но могут быть использованы, например, в качестве промежуточных соединений для выполнения химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.

В объем настоящего изобретения входят все сольваты соединений формулы (I), такие как гидраты или аддукты спиртов, активные метаболиты соединений формулы (II), а также производные и пролекарства соединений формулы (I), содержащие физиологически толерантные и удаляемые группы, например сложные эфиры, амиды и соединения, в которых группа N-H, указанная в формуле (I), заменена N-алкильной группой, такой как N-метил, или N-ацильной группой, такой как N-ацетил или N-аргининил, включая фармацевтически приемлемые соли, получаемые при помощи функциональных групп, имеющихся в N-ацильной группе.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых один или несколько остатков имеют указанные ниже значения, включая все комбинации предпочтительных определений заместителей, являющихся объектом настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение относится ко всем стереоизомерным формам и их смесям, а также к фармацевтически приемлемым солям предпочтительных соединений формулы (I).

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения заместители R¹-R⁵, A, B, C и D, арильные и гетероарильные группы соединений формулы (I) независимо друг от друга имеют нижеследующие значения. Один или несколько заместителей R¹-R⁵, А, В, С и D могут иметь предпочтительные значения, более предпочтительные значения, еще более предпочтительные значения, наиболее предпочтительные значения или особенно предпочтительные значения, приведенные ниже.

R¹ предпочтительно выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси, CF₃, галогены, псевдогалогены, (С₁-С₄-алкил)-S(O)m-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃, причем гетероарил выбирают из группы, включающей 5- и 6-членные гетероциклы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S; более предпочтительно R¹ представляет Н, галоген или С₁-С₄-алкил.

R² предпочтительно выбирают из группы, включающей Н, галогены, псевдогалогены и С₁-С₃-алкил; более предпочтительно R² представляет Н.

R³ предпочтительно выбирают из группы, включающей Н, галогены, псевдогалогены и С₁-С₃-алкил; более предпочтительно R³ представляет Н.

R⁴ предпочтительно выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси, CF₃, галогены, псевдогалогены, (С₁-С₄-алкил)-S(O)m-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃, причем гетероарил выбирают из группы, включающей 5- и 6-членные гетероциклы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S; более предпочтительно R⁴ представляет Н, галоген или С₁-С₄-алкил; наиболее предпочтительно R⁴ представляет Н.

R¹-R⁴, в частности, представляют Н.

А предпочтительно выбирают из группы, включающей СН₂ и СНОН; А, в частности, представляет СН₂.

В, С и D независимо друг от друга предпочтительно выбирают из группы, включающей СН₂ и СН-СН₃; более предпочтительно В и С представляют СН₂, в то время как D представляет СН₂ или СН-СН₃; наиболее предпочтительно В, С и D представляют СН₂.

R⁵ предпочтительно выбирают из группы, включающей группы Ar или Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, CN, NH₂; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С₁-С₈-алкил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, С₁-С₈-алкокси, (С₁-С₈-алкил)амино, ди(С₁-С₈-алкил)амино, заместители которых выбирают из группы, включающей F, С₁-С₆-алкокси, фенокси, (С₁-С₆-алкил)меркапто, NH₂, (С₁-С₆-алкил)амино и ди(С₁-С₆-алкил)амино; С₃-С₅-алкандиил, фенил, гетероарил, фенил- или гетероарилзамещенный С₁-С₂-алкил, CF₃, ОН, фенокси, бензилокси, (С₁-С₆-алкил)СОО, S(O)m(С₁-С₆)алкил, S(O)m-фенил, S(O)m-гетероарил, SH, фениламино, бензиламино, (С₁-С₆-алкил)-CONH-, (С₁-С₆-алкил)-CON(С₁-С₄-алкил)-, фенил-CONH-, фенил-CON(С₁-С₄-алкил)-, гетероарил-CONH-, гетероарил-CON(С₁-С₄-алкил)-, (С₁-С₆-алкил)-СО, фенил-СО, гетероарил-СО, CF₃-CO, -ОСН₂О-, -OCF₂O-, -ОСН₂СН₂О-, -СН₂СН₂О-, СОО(С₁-С₆-алкил), -CONH₂, -CONH(С₁-С₆-алкил), -CON(ди(С₁-С₆-алкил)), CNH(NH₂), -SO₂NH₂, -SO₂NH(С₁-С₆-алкил), -SO₂NH(фенил), -SO₂N-(ди(С₁-С₆-алкил)), (С₁-С₆-алкил)SO₂NH-, (С₁-С₆-алкил)SO₂N-(С₁-С₆-алкил)-, фенил-SO₂NH-, фенил-SO₂N(С₁-С₆-алкил)-, гетероарил-SO₂NH-, гетероарил-SO₂N(С₁-С₆-алкил)-, насыщенные или, по крайней мере, мононенасыщенные алифатические одноядерные 5-7-членные гетероциклы, содержащие 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси, ОН, оксо и CF₃, причем указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанными группами Ar или Hetar, и все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фен