Полиакриламидный гидрогель и его использование в качестве эндопротеза

Полиакриламидный гидрогель и его использование в качестве эндопротеза

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение относится к новому полиакриламидному гидрогелю из сшитого полиакриламида. Гидрогель можно получить смешиванием акриламида и метилен-бис-акриламида в определенном соотношении таким образом, чтобы придать гидрогелю некоторые физические свойства. Кроме того, данное изобретение относится к применению гидрогеля для получения эндопротеза для косметической хирургии и реконструктивной хирургии, применения в качестве эндопротеза (наполнителя) мягких тканей, эндопротеза для лечения недержания, эндопротеза для лечения артрита, для пластики молочной железы и для лечения рефлюкс-эзофагита.

ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В качестве эндопротезов используют натуральные и синтетические полимеры, например, коллаген, сою, глицерин, силикон, поливинилпирролидон и гиалуроновую кислоту. С помощью веществ, используемых в качестве эндопротезов, обычно пытаются имитировать мягкие ткани природного происхождения, и подразумевается, что эти вещества не представляют опасности для здоровья пациента.

Полиакриламидные гели также были описаны. Патент США №5798096 относится к биосовместимому гидрогелю, содержащему от 3,5 до 6,0% сшитого полиакриламида. Однако, в патенте США №5798096 сообщают, что гидрогель неустойчив при концентрациях сшитого полиакриламида ниже 3,5%.

Патент Великобритании №2114578 относится к полиакриламидному гелю медицинского и биологического назначения, содержащему от 3 до 28% полиакриламида, а остальную часть гидрогеля составляет физиологический раствор.

Патент США №5658329 относится к имплантируемому эндопротезу, включающему оболочку, заполненную полиакриламидным гелем, который содержит от 2 до 20 мас.% полиакриламида, причем вязкость этого геля составляет от 15 до 75 Па·с.

Полиакриламидный продукт "Formacryl^®" представляет собой эндопротез мягкой ткани, состоящий из 5% сетчатого полиакриламидного полимера и 95% апирогенной воды. "Formacryl^®" выпускается в виде средства для инъекций медицинского или дентального назначения для коррекции врожденных или приобретенных дефектов, например, морщин, складок и шрамов. Этот эндопротез имплантируют в гиподерму с помощью шприца.

Патент США №5306404 относится к способу получения пластин полиакриламидного геля для электрофореза.

Публикация международной заявки WO 99/10021 относится к биосовместимому гидрогелю для инъекций, содержащему 0,5-10% полиакриламида и антибиотик или антисептик.

Международная заявка WO 99/10021 нацелена на решение проблемы нагноения и отторжения геля при его использовании в качестве эндопротеза.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В целом изобретение относится к биостабильному гидрогелю, который можно получить путем объединения акриламида и метилен-бис-акриламида в таких количествах, чтобы содержание полиакриламида составляло около 0,5-25 мас.% (считая на общую массу гидрогеля); инициированием радикальной полимеризации и промыванием апирогенной водой или физиологическим раствором. Биостабильный гидрогель обычно имеет молекулярную массу от 0,01×10⁶ до 20×10⁶. Полимер обладает устойчивостью к биологическому расщеплению и не проникает через биологические мембраны. Полиакриламидный гидрогель по данному изобретению является полностью биосовместимым (согласно стандартному тесту ISO: - ISO-10993). Полиакриламидный гидрогель не обладает цитотоксическим действием на фибробласты человека, он нетоксичен, не является канцерогеном, аллергеном и мутагеном; устойчив к ферментативному и микробиологическому расщеплению. Кроме того, полимер не растворяется в воде. Этот гидрогель полезен в качестве материала для эндопротезов, и указанный гель изготавливают специально для исправления конкретного дефекта, требующего коррекции.

Один из аспектов данного изобретения относится к биосовместимому гидрогелю, состоящему из (i) менее чем 3,5 мас.% полиакриламида, сшитого метилен-бис-акриламидом, и (ii) апирогенной воды. Конкретно изобретение относится к гидрогелю, содержащему (i) менее чем 3,5% (мас./мас.) полиакриламида, который можно получить смешиванием акриламида и метилен-бис-акриламида, инициированием радикальной полимеризации; и промыванием апирогенной водой, причем указанное объединение акриламида и метилен-бис-акриламида проводят при мольном соотношении от 150:1 до 1000:1.

Цель данного изобретения состоит в том, чтобы предоставить гидрогель для применения в качестве эндопротеза для инъекции или имплантации, состоящий из (i) менее 3,5% (мас./мас.) полиакриламида, сшитого метилен-бис-акриламидом, и (ii) апирогенной воды или физиологического раствора. Данное изобретение относится, кроме того, к способу получения гидрогеля, включающему стадии объединения акриламида и метилен-бис-акриламида, инициирования радикальной полимеризации и промывания апирогенной водой, таким образом, чтобы содержание полиакриламида составляло около менее 3,5 мас.%.

Еще одной целью изобретения является инъецируемый или имплантируемый эндопротез, состоящий из (i) менее 3,5 мас.% полиакриламида, сшитого метилен-бис-акриламидом, и (ii) апирогенной воды или физиологического раствора. Кроме того, изобретение относится к применению гидрогеля, состоящего из (i) менее 3,5 мас.% полиакриламида, сшитого метилен-бис-акриламидом, и (ii) апирогенной воды или физиологического раствора, для получения эндопротеза для косметической хирургии, реконструктивной хирургии и терапии. Здесь также излагается способ получения инъецируемого или имплантируемого эндопротеза, состоящий из стадий объединения акриламида и метилен-бис-акриламида (в таком соотношении, чтобы содержание полиакриламида составляло менее 3,5 мас.%), инициирования радикальной полимеризации и промывания апирогенной водой или физиологическим раствором.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения косметического или функционального дефекта с помощью инъецируемого или имплантируемого биосовместимого эндопротеза, состоящему из

(а) получения полиакриламидного гидрогеля, причем вышеуказанный гидрогель содержит менее 3,5 мас.% указанного полиакриламида, сшитого с помощью метилен-бис-акриламида,

(b) инъекции или имплантации достаточного количества указанного гидрогеля в область тела, пораженную косметическим или функциональным дефектом.

Гидрогели с более высоким содержанием полиакриламида также включены в данное изобретение особенно относительно некоторых медицинских показаний. Еще одна цель данного изобретения относится к применению гидрогеля, состоящего из (i) более 9,5 мас.% полиакриламида (считая на общую массу гидрогеля) и (ii) апирогенной воды или физиологического раствора, для получения имплантируемого эндопротеза для пластики молочной железы.

Еще одна цель данного изобретения относится к применению гидрогеля, содержащего 9,5 мас.% полиакриламида (считая на общую массу гидрогеля) для получения имплантируемого эндопротеза для контурной пластики.

В данном изобретении обращаются к лечению рефлюкс-эзофагита. Применение гидрогеля, содержащего более 6,0 мас.% полиакриламида (считая на общую массу гидрогеля), для получения имплантируемого эндопротеза для лечения (рефлюкс) эзофагита является еще одной целью изобретения, как и способ лечения рефлюкс-эзофагита, состоящий в имплантации или инъекции эндопротеза из полиакриламидного гидрогеля, в котором гидрогель содержит более 6,0 мас.% полиакриламида (считая на общую массу гидрогеля).

К пластике молочной железы также обращаются в данном изобретении. Кроме того, данное изобретение относится к способу косметического изменения молочной железы или осуществления частичной или полной пластики молочной железы у женщин, состоящему в имплантации полиакриламидного гидрогеля; причем (i) вышеуказанный гидрогель содержит более 9,5 мас.% полиакриламида (считая на общую массу гидрогеля) и (ii) апирогенную воду или физиологический раствор.

Косметическая хирургия тела (исключая лицо) упоминается в данной заявке как контурная пластика и также рассматривается здесь. Кроме этого, данное изобретение нацелено на способ косметического изменения формы тела млекопитающего (контурная пластика), состоящий в имплантации протеза из полиакриламидного гидрогеля; причем (i) вышеуказанный гидрогель содержит более 9,5 мас.% полиакриламида (считая на общую массу гидрогеля) и (ii) апирогенную воду или физиологический раствор.

Другой аспект данного изобретения относится к гидрогелю для применения в качестве эндопротеза-наполнителя мягких тканей из вышеуказанного гидрогеля, получаемого путем объединения акриламида и метилен-бис-акриламида, инициирования радикальной полимеризации и промывания апирогенной водой или физиологическим раствором таким образом, чтобы получить гидрогель, содержащий менее 3,5 мас.% полиакриламида, считая на общую массу гидрогеля.

Еще один аспект данного изобретения относится к применению гидрогеля, содержащего менее 3,5 мас.% полиакриламида (считая на общую массу гидрогеля) для получения эндопротеза для наполнения мягких тканей. Аналогично, изобретение относится к способу наполнения мягких тканей млекопитающих, состоящему во введении эндопротеза, где эндопротез состоит из гидрогеля, содержащего менее 3,5 мас.% полиакриламида (считая на общую массу гидрогеля).

Еще одна цель данного изобретения состоит в предоставлении протеза для увеличения объема мягких тканей, причем вышеуказанный протез является инъецируемым и состоит из вышеуказанного гидрогеля, получаемого путем объединения акриламида и метилен-бис-акриламида, инициирования радикальной полимеризации и промывания апирогенной водой или физиологическим раствором таким образом, чтобы получить гидрогель, содержащий менее 3,5 мас.% полиакриламида, считая на общую массу гидрогеля.

Важный аспект данного изобретения относится к биостабильному гидрогелю для применения в лечении и профилактике недержания и пузырно-мочеточникового рефлюкса, причем вышеуказанный гидрогель получают путем объединения акриламида и метилен-бис-акриламида (в таких количествах, чтобы содержание полиакриламида составляло от 0,5 до 25 мас.%, считая на общую массу гидрогеля); инициирования радикальной полимеризации и промывания апирогенной водой или физиологическим раствором.

Еще один аспект данного изобретения относится к применению биостабильного гидрогеля, содержащего от 0,5 до 25 мас.% полиакриламида (считая на общую массу гидрогеля), для получения эндопротеза для лечения и профилактики недержания и пузырно-мочеточникового рефлюкса и к способу лечения или профилактики недержания и пузырно-мочеточникового рефлюкса, состоящего во введении гидрогеля млекопитающему, причем вышеуказанный гидрогель содержит от 0,5 до 25 мас.% полиакриламида, считая на общую массу гидрогеля.

Важная цель данного изобретения состоит в предоставлении протеза для увеличения резистентности каналов, выбранных из группы, состоящей из мочеиспускательного канала, прямой кишки или ободочной кишки и мочеточника, для лечения недержания мочи, недержания кала и пузырно-мочеточникового рефлюкса, соответственно, причем вышеуказанный протез является инъецируемым и состоит из биостабильного гидрогеля по данному изобретению.

Одна из целей данного изобретения состоит в том, чтобы предложить полиакриламидный гидрогель для применения в качестве протеза для прибавления, увеличения или замены хряща в интраартикулярной полости сустава. Мягкий материал обладает по меньшей мере двумя полезными свойствами, которые состоят в том, что, во-первых, материал является как биосовместимым, так и биоустойчивым; и, во-вторых, материал обладает механической упругостью, не образует гранулы, не рвется и не рассыпается или не разрушается легко при механической нагрузке. Материал может быть инъецирован или имплантирован, и его можно обрабатывать таким образом, чтобы распределить опору, обеспечиваемую материалом, равномерно или в соответствии с нуждами пациента. Гидрогель также служит смазкой для сустава и ранее существовавшего хряща.

Основная цель данного изобретения состоит в том, чтобы предложить гидрогель для применения в лечении или профилактике артрита, причем вышеуказанный гидрогель можно получать путем объединения акриламида и метилен-бис-акриламида в таких количествах, чтобы содержание полиакриламида составляло около 0,5-25 мас.%, считая на общую массу полученного гидрогеля, инициирования радикальной полимеризации и промывания апирогенной водой или физиологическим раствором.

Еще один аспект изобретения относится к применению гидрогеля, содержащего около 0,5-25 мас.% полиакриламида, считая на общую массу гидрогеля, для изготовления эндопротеза для частичного снятия или профилактики симптомов, связанных с артритом.

Кроме того, предложение способа лечения или профилактики артрита, включающий введение гидрогеля млекопитающему, причем вышеуказанный гидрогель, содержит от 0,5 до 25 мас.% полиакриламида, считая на общую массу гидрогеля, является дополнительной целью данного изобретения.

Еще один аспект данного изобретения относится к протезу для лечения артрита, где протез состоит из полиакриламидного гидрогеля, содержащего от 0,5 до 25 мас.% полиакриламида, считая на общую массу гидрогеля, причем вышеуказанный протез вводят в интраартикулярную полость сустава. Другими словами, протез по данному изобретению предназначен для наращивания или замены хряща в интраартикулярной полости сустава; причем вышеуказанный протез состоит из полиакриламидного гидрогеля, содержащего от 0,5 до 25 мас.% полиакриламида, считая на общую массу гидрогеля.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Гидрогели и их получение

Успех пластической или реконструктивной хирургии в большой степени зависит от физических свойств используемых материалов. Эти материалы должны безусловно быть биосовместимыми, стабильными и нетоксичными, но они также должны обладать физическими характеристиками, которые позволяют имитировать ткани организма, заменяемые ими, как в случае реконструктивной хирургии, или имитировать ткани вблизи эндопротеза, как в косметической хирургии.

Вещества, такие как коллаген, рассасываются в организме за короткое время. В случае таких материалов, как силикон и соя, сталкиваются с серьезными проблемами, связанными с безопасностью пациентов. В настоящее время существует потребность в безвредном, биосовместимом материале, который обладает физическими характеристиками, позволяющими имитировать мягкие ткани.

Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что полиакриламидный гидрогель, содержащий менее 3,5 мас.% полиакриламида (считая на общую массу гидрогеля), является эффективным эндопротезом с полезными физическими характеристиками, причем этот полиакриламидный гель стабилен, в отличие от геля, описанного в патенте США №5798096. Гидрогель, полученный способом по данному изобретению, подвергают поперечному сшиванию с метилен-бис-акриламидом, причем степень сшивания такова, что эндопротез, изготовленный из этого гидрогеля, обладает полезными физическими характеристиками. Гидрогель по данному изобретению представляет собой новый химический объект, на что указывают его новые и полезные физические характеристики. Эти вторичные характеристики показывают, что степень сшивания в гидрогеле по данному изобретению сильно отличается от степени сшивания в полиакриламидных гидрогелях, полученных ранее описанными способами. Степень сшивания является фактором, определяющим физические свойства гидрогеля.

Авторы данного изобретения предложили биостабильный гидрогель, получаемый путем объединения акриламида и метилен-бис-акриламида (в количествах, необходимых для того, чтобы содержание полиакриламида составляло от 0,5 до 25 мас.%, считая на общую массу гидрогеля); инициирования радикальной полимеризации и промывания апирогенной водой или физиологическим раствором. Молекулярная масса биостабильного гидрогеля обычно составляет от 0,01×10⁶ до 20×10⁶. Полимер устойчив, не подвергается биологическому расщеплению и не проникает через биологические мембраны. Полиакриламидный гидрогель по данному изобретению полностью биосовместим (согласно стандартному тесту ISO - ISO-10993). Полиакриламидный гидрогель не обладает цитотоксическим действием на фибробласты человека, он нетоксичен, не является канцерогеном, аллергеном или мутагеном; устойчив к ферментативному и микробиологическому расщеплению. Кроме того, полимер не растворяется в воде. Главная цель данного изобретения состоит в предложении гидрогеля, содержащего менее 3,5 мас.% полиакриламида, считая на общую массу гидрогеля, где вышеуказанный гидрогель можно получить путем объединения акриламида и метилен-бис-акриламида, инициирования радикальной полимеризации и промывания апирогенной водой или физиологическим раствором; причем указанный гидрогель является биосовместимым, а указанное смешивание проводят при молярном соотношении реагентов от 150:1 до 1000:1.

Другими словами, один из аспектов изобретения относится к гидрогелю, содержащему (i) менее 3,5 мас.% полиакриламида (сшитого метилен-бис-акриламидом), считая на общую массу гидрогеля, и (ii) не менее 95% апирогенной воды или физиологического раствора.

Еще один аспект изобретения относится к гидрогелю для использования в качестве инъецируемого или имплантируемого эндопротеза, причем вышеуказанный гидрогель содержит (i) менее 3,5 мас.% полиакриламида (сшитого метилен-бис-акриламидом), считая на общую массу гидрогеля, и (ii) не менее 95% апирогенной воды или физиологического раствора.

Во всех вариантах осуществления данного изобретения, в которых гидрогель содержит менее 3,5 мас.% полиакриламида (считая на общую массу гидрогеля), гидрогель обычно содержит, кроме того, не менее 95% апирогенной воды или физиологического раствора.

Гидрогель содержит менее 3,5 мас.% полиакриламида, причем предпочтительно не менее 0,5%, например, не менее 1%, предпочтительно не менее 1,5% полиакриламида, например, не менее 1,6 мас.% полиакриламида, считая на общую массу гидрогеля.

Гидрогели, содержащие менее 3,5% полиакриламида, химически и биологически стабильны, но могут быть очень (жидко) текучими, так что их можно характеризовать как вещества, обладающие комплексной вязкостью не менее 2 Па·с, например, не менее 3, 4 или 5 Па·с. В приемлемом варианте осуществления данного изобретения гидрогель, содержащий менее 3,5% полиакриламида, характеризуется комплексной вязкостью приблизительно от 2 до 90 Па·с, например, 5-80 Па·с, предпочтительно от около 6 до 76 Па·с, например, от около 6 до 60, от 6 до 40, от 6 до 20, например, от 6 до 15 Па·с.

Гидрогель, содержащий менее 3,5% полиакриламида, обладает упругими свойствами, по которым гидрогель можно характеризовать, как вещество с модулем упругости не менее 10 Па, например, не менее 20, 25, 30, 31, 32, 33, 34 или 35 Па, таким как, например, не менее 38 Па. Обычно гидрогель имеет модуль эластичности от около 10 до 700 Па, например, от около 35 до 480 Па.

Эти реологические характеристики частично определяются степенью сшивания и степенью набухания гидрогеля. Гидрогель, содержащий менее 3,5% полиакриламида, можно характеризовать такой степенью сшивания полиакриламида, которая обеспечивает эффективную концентрацию поперечных связей от около 0,2 до 0,5%, предпочтительно от около 0,25 до 0,4%.

Концентрация поперечных связей в свою очередь частично определяется молярным соотношением между акриламидом и метилен-бис-акриламидом. Обычно указанное соотношение составляет от 175:1 до 800:1, например, от 225:1 до 600:1, предпочтительно от 250:1 до 550:1, наиболее предпочтительно от 250:1 до 500:1. Абсолютное и относительное количество окислительно-восстановительного агента (TEMED) и инициатора также влияют на степень сшивания. Как можно видеть в таблицах 1-4, авторы данного изобретения регулируют эти параметры, чтобы воздействовать на реологические свойства гидрогеля.

Биосовместимые гидрогели по данному изобретению, содержащие менее 3,5% полиакриламида, можно в подходящем случае охарактеризовать, по крайней мере частично, одним или несколькими из следующих свойств: (i) концентрацией поперечных связей от 0,2 до 0,5%; (ii) модулем упругости (G') от 10 до 700 Па; (iii) комплексной вязкостью от 2 до 90 Па·с; (iv) содержанием сухого вещества менее 3,5%, например, менее 3,4, например, менее 3,3, например, менее 3,2, например, менее 3,1, например, менее 3,0, например, менее 2,9, например, менее 2,8, например, менее 2,7, например, менее 2,6%; (v) показателем преломления в интервале между 1,33 и 1,34.

Как было указано, во всех аспектах данного изобретения, в которых гидрогель включает менее 3,5 мас.% полиакриламида (считая на общую массу гидрогеля), гидрогель, кроме того, содержит не менее 95% апирогенной воды или физиологического раствора. Во всех вариантах осуществления данного изобретения, в которых гидрогель дополнительно содержит физиологический раствор, гидрогель предпочтительно содержит менее 3 мас.% полиакриламида (считая на общую массу гидрогеля).

Гидрогель по данному изобретению практически не содержит других веществ, которые вносят вклад в содержание твердых веществ, кроме акриламида, метилен-бис-акриламида и остаточных количеств (если они имеются) инициаторов. Гидрогель практически не содержит никаких других полимеров. Гидрогель содержит не менее 75 мас.% апирогенной воды или физиологического раствора, предпочтительно апирогенной воды. В приемлемом варианте осуществления данного изобретения гидрогель содержит не менее 80 мас.% апирогенной воды или физиологического раствора, предпочтительно не менее 85 мас.%, более предпочтительно не менее 90 мас.%, еще предпочтительнее не менее 95 мас.% апирогенной воды или физиологического раствора.

Гидрогель содержит апирогенную воду или физиологический раствор. Следовательно, смешивание реагентов и разливка геля могут быть выполнены в апирогенной воде или в физиологическом растворе. Применение физиологического раствора конечно будет увеличивать общую массу твердых веществ в гидрогеле, но не влияет существенным образом на содержание полиакриламида во время реакции полимеризации.

Приемлемый физиологический раствор имеет осмолярность, аналогичную осмолярности тканевой (интерстициальной) жидкости. Приемлемые физиологические растворы включают группу (но не ограничиваются ею), выбранную из 0,25-1% водного раствора хлорида натрия, раствора Рингера-Локка, раствора Эрла, раствора Хэнкса, среды Игла, 0,25-1% раствора глюкозы, раствора хлорида калия и раствора хлорида кальция. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения физиологический раствор представляет собой 0,8-1% водный раствор хлорида натрия, например, 0,8; 0,9 или 1% водный раствор хлорида натрия.

Как было указано, апирогенная вода или физиологический раствор используются для процесса промывания геля. Процесс промывания частично служит для удаления почти всех, даже следовых количеств мономеров акриламида и N,N'-метилен-бис-акриламида. Эти мономеры токсичны для пациента, а также плохо влияют на стабильность гидрогеля. Процесс промывания предпочтительно проводить так, чтобы концентрации мономеров акриламида и N,N'-метилен-бис-акриламида в гидрогеле составляли меньше 50 млн^-1, более предпочтительно меньше 40 млн^-1, например, меньше 30 млн^-1, наиболее предпочтительно меньше 20 млн^-1, обычно меньше 10 млн^-1, обычно меньше 5 млн^-1. В способе по данному изобретению стадия промывания включает набухание продукта в течение 50-250 ч, обычно в течение 70-200 ч.

Неожиданно было обнаружено, что гидрогель, содержащий 3,5% полиакриламида, является стабильным при очень низком содержании твердых веществ, в отличие от информации, раскрытой в патенте США №5798096. Полиакриламидные гидрогели с содержанием твердых веществ 0,5 мас.% получены авторами данного изобретения. Предпочтительные варианты гидрогеля по данному изобретению содержат не меньше 0,5 мас.%, например, не меньше 1 мас.%, предпочтительно не меньше 1,5 мас.% полиакриламида, например, не меньше 1,6 мас.% полиакриламида (считая на общую массу гидрогеля).

Гидрогель является, в подходящем случае, композицией из цепей сшитого полиакриламида и апирогенной воды. Вода, содержащаяся в гидрогеле как часть композиции, слабо (не жестко) связана полимерными цепями. Когда гидрогель находится в организме, некоторые молекулы воды перемещаются в ткань осмосом, что в результате приводит к разглаживанию поверхности кожи под действием геля. В варианте осуществления изобретения, в котором гидрогель содержит физиологический раствор, изоосмолярность физиологического раствора и тканевой (интерстициальной) жидкости сводит к минимуму иммунные реакции.

Как было указано, на физические свойства гидрогеля частично влияет степень сшивания. Степень сшивания можно частично регулировать с помощью молярного соотношения сшивающего агента (метилен-бис-акриламида) и акриламида.

Следовательно, еще одной целью данного изобретения является метод получения гидрогеля, состоящий из стадий объединения акриламида и метилен-бис-акриламида, инициирования радикальной полимеризации и промывания апирогенной водой, таким образом, чтобы содержание полиакриламида составляло менее 3,5 мас.% (считая на общую массу гидрогеля). Способ предпочтительно таков, что дает гидрогель, который содержит не менее 0,5 мас.%, например, не менее 1 мас.%, предпочтительно не менее 1,5 мас.% полиакриламида, например, не менее 1,6 мас.% полиакриламида (считая на общую массу гидрогеля).

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения гидрогель можно получить путем объединения акриламида и метилен-бис-акриламида в таких количествах, чтобы гель содержал от 1,6 до 3,5 мас.% полиакриламида, и в молярном отношении от 150:1 до 1000:1; инициирования радикальной полимеризации и промывания апирогенной водой или физиологическим раствором.

Объединение акриламида и метилен-бис-акриламида предпочтительно проводят при молярном соотношении акриламида и метилен-бис-акриламида от 175:1 до 800:1, например, от 225:1 до 600:1, предпочтительно от 250:1 до 550:1, наиболее предпочтительно от 250:1 до 500:1.

Получение гидрогеля по данному изобретению наглядно описано в примере 1. Гидрогель, обладающий требуемыми физическими характеристиками, получен путем объединения акриламида и метилен-бис-акриламида в соотношении приблизительно 250:1, например, 252:1, 254:1, 256:1, 258:1, 260:1, а также путем объединения акриламида и метилен-бис-акриламида в соотношении приблизительно 500:1, например, 498:1, 496:1, 494:1, 492:1, 490:1. Гидрогель по данному изобретению предпочтительно имеет комплексную вязкость приблизительно от 2 до 90 Па·с, например, 5-80 Па·с, обычно от около 6 до 76 Па·с, например, от около 6 до 60, от 6 до 40, от 6 до 20, например, такую как 6-15 Па·с. В приемлемом варианте осуществления изобретения стадия промывания включает набухание продукта стадии инициирования радикальной полимеризации до тех пор, пока его комплексная вязкость не составит приблизительно от 6 до 100 Па·с.

В приемлемом варианте осуществления данного изобретения гидрогель имеет такую степень сшивания, что его комплексная вязкость составляет не менее 2 Па·с, например, не менее 3, 4 или 5 Па·с, например, не менее 5,5 Па·с, например, не менее 6 Па·с, предпочтительно не менее 6,2 Па·с.

Модуль упругости является другой характеристикой гидрогеля, указывающей частично на степень сшивания гидрогеля по данному изобретению. Обычно степень сшивания такова, что модуль упругости гидрогеля составляет не менее 10 Па, например, не менее 25, 30, 31, 32, 33, 34 или 35 Па, например, не менее 38 Па. Гель можно характеризовать величиной модуля упругости приблизительно от 10 до 700 Па, например, приблизительно от 35 до 480 Па.

Как было указано, в наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения гидрогель можно получить путем объединения акриламида и метилен-бис-акриламида в таких количествах, чтобы гель содержал от 1,6 до 3,5 мас.% полиакриламида, и при молярном отношении от 150:1 до 1000:1; инициирования радикальной полимеризации и промывания апирогенной водой или физиологическим раствором. Стадия инициирования радикальной полимеризации дает гидрогель, по-прежнему содержащий токсичные реагенты и еще не обладающий полезными физическими характеристиками гидрогеля по данному изобретению. Стадия промывания гидрогеля включает набухание гидрогеля, полученного на стадии радикального иницирования, до тех пор, пока его комплексная вязкость не составит приблизительно от 2 до 90 Па·с.

Или же стадия промывания может включать набухание продукта стадии инициирования радикальной полимеризации до тех пор, пока его модуль упругости не составит приблизительно от 10 до 70 Па, например, приблизительно от 35 до 480 Па.

Естественно, низкая степень сшивания обычно в результате приводит к более высокой скорости набухания, следовательно, к снижению содержания сухого вещества (процентного содержания акриламида), а также уменьшению модуля упругости и вязкости. Таким образом, наряду со степенью сшивания, время, в течение которого гидрогель подвергается промыванию, в существенной степени влияет на физические характеристики геля.

Обычно стадия промывания включает набухание продукта в течение 80-100 ч, например, 90-95 ч. Это обычно приводит к увеличению массы гидрогеля приблизительно на 75-150%, обычно примерно на 100%.

Кроме того, количество инициатора радикальной полимеризации на стадии инициирования и количество соинициатора влияют на длину цепи и, следовательно, на физические характеристики гидрогеля. В типичном примере получения гидрогеля в качестве соинициатора используют N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (TEMED), а персульфат аммония (APS) используют в качестве инициатора свободно-радикальной полимеризации (окислительно-восстановительная система). Для получения гидрогеля по данному изобретению требуются адекватные количества инициатора и соинициатора. В качестве примера отметим, что недостаточное количество этих реагентов приведет к уменьшению длины цепи и в результате повлияет на степень сшивания и, следовательно, на физические характеристики гидрогеля. Другие условия реакции, например, температура, также оказывают воздействие на длину цепи.

Как было указано, степень сшивания влияет на физические характеристики гидрогеля. Степень сшивания гидрогеля по данному изобретению можно определить косвенным образом, как описано выше, с помощью модуля упругости и/или комплексной вязкости. Другой мерой степени сшивания гидрогеля является эффективная концентрация поперечных связей (плотность полимерной сетки) в нем. Гидрогель по данному изобретению предпочтительно содержит от 1,6 до 3,5% (мас./мас.) полиакриламида, сшитого метилен-бис-акриламидом, и (ii) апирогенную воду или физиологический раствор, предпочтительно, чтобы степень сшивания, определенная с помощью эффективной концентрации поперечных связей в геле, была такой, чтобы эффективная концентрация поперечных связей составляла приблизительно 0,2-0,5%, предпочтительно около 0,25-0,4%.

В приемлемом варианте осуществления данного изобретения гидрогель может содержать от 1,6 до 3,25% (мас./мас.) полиакриламида, например, от 1,8 до 3,1; от 2,0 до 3,0; от 2,0 до 2,9, предпочтительно от 2,0 до 2,8 (мас./мас.) полиакриламида.

Применение полиакриламидных гидрогелей в медицине

Гидрогели по данному изобретению предназначены для применения в качестве эндопротезов. В эндопротезах по данному изобретению и в способах лечения, описанных здесь, гидрогель может использоваться в любых вариантах осуществления данного изобретения, описанных выше.

Эндопротез можно вводить в организм индивида путем инъекции, например, шприцем или катетером, или хирургической имплантацией. В варианте осуществления изобретения, в котором гидрогель предназначен для применения в качестве имплантируемого эндопротеза, гидрогель может необязательно служить веществом-наполнителем для оболочки, которую вместе с наполнителем имплантируют в организм. Таким образом, гидрогель или эндопротез могут включать силиконовую оболочку, в которую помещен гидрогель.

Как было указано, целью данного изобретения является способ лечения косметических или функциональных дефектов с помощью инъецируемого биосовместимого эндопротеза, включающий

(а) получение 1,6-3,5 мас.% полиакриламидного гидрогеля, причем вышеуказанный полиакриламид сшивают метилен-бис-акриламидом,

(b) инъекцию достаточного количества указанного гидрогеля в область тела с косметическим или функциональным дефектом. Гидрогель, инъецируемый в указанную область, можно получить смешиванием акриламида и метилен-бис-акриламида, взятых в таких количествах, чтобы содержание полиакриламида составляло 1,6-3,5 мас.% и при молярном соотношении от 150:1 до 1000:1, инициированием радикальной полимеризации и промыванием апирогенной водой или физиологическим раствором. Соотношение акриламида и метилен-бис-акриламида предпочтительно является таким, чтобы комплексная вязкость составляла приблизительно от 2 до 90 Па·с, например, 5-80 Па·с, предпочтительно от около 6 до 76, или таким, чтобы модуль упругости составлял приблизительно от 10 до 700 Па, например, около 35-480 Па. Стадию промывания можно осуществлять до такой степени, чтобы комплексная вязкость составляла приблизительно от 6 до 80 Па·с, или чтобы модуль упругости составлял от 10 до 700 Па, например, 35-480 Па.

Эндопротез может состоять из любого варианта гидрогеля, из описанных в данной заявке, и может быть предназначен или для инъекций, или для имплантации. Таким образом, важным аспектом данного изобретения является применение гидрогеля, содержащего (i) менее 3,5 мас.% полиакриламида, сшитого метилен-бис-акриламидом, и (ii) не менее 95% апирогенной воды или физиологического раствора, для получения эндопротеза для косметической хирургии, реконструктивной хирургии и терапии. В особенно интересных вариантах осуществления данного изобретения эндопротез является инъецируемым.

Еще одной целью данного изобретения является гидрогель, как описано выше, для применения в получении эндопротеза. Конкретно, цель изобретения состоит в применении геля, содержащего (i) от 1,6 до 3,5 мас.% полиакриламида, сшитого метилен-бис-акриламидом, и (ii) апирогенную воду или физиологический раствор, для получения эндопротеза для косметической хирургии, реконструктивной хирургии и терапии. Эндопротез по данному изобретению может быть инъецируемым или имплантируемым. Косметическая и реконструктивная хирургия позволяет исправлять черты лица, например, изменяя форму или размер губ, устранять морщины и лечить асимметрии лица или изменять форму носа, а также выполнять множество коррекций лица, известных специалисту в данной области. Кроме того, косметическая и реконструктивная хирургия делают возможным коррекцию дефектов, вызванных травмой или связанных с заболеваниями, такими, например, как гемиплегия.

Гидрогель, как описано выше, может быть применен для получения эндопротезов. Таким образом, еще одной целью данного изобретения является инъецируемый эндопротез, содержащий (i) от 1,6 до 3,5 мас.% полиакриламида, сшитого метилен-бис-акриламидом, и (ii) апирогенную воду или физиологический раствор. Инъецируемый эндопротез по данному изобретению предпочтительно имеет комплексную вязкость приблизительно от 2 до 90 Па·с, например, 5-80 Па·с, предпочтительно от около 6 до 76 Па·с, например, от около 6 до 60, от 6 до 40, от 6 до 20, например, от 6 до 15 Па·с. В тех случаях, где эндопротез вводится с помощью инъекции, гидрогель обычно несколько текуч по своей природе.

Многие заболевания имеют отношение к потере эффективной активности ткани на функциональной границе раздела между двумя органами. Например, недержание мочи связано с недостаточной активностью сфинктера между мочевым пузырем и мочеиспускательным каналом. Инъекция или имплантация эндопротеза, изготовленного из гидрогеля по данному изобретению, в проксимальную подслизистую основу мочеиспускательного канала приводит к сужению мочеиспускательного канала, что позволяет в значительной степени контролировать заболевание. Аналогично, рефлюкс-эзофагит связан с недостаточной резистентностью ткани между пищеводом и желудком. Путем инъекции или имплантации эндопротеза, изготовленного из гидрогеля по да