Способ получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических альфа-кетонов
Патент 2302409
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
Способ получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических альфа-кетонов
Изобретение относится к способу получения новых 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов общей формулы:
где R означает число атомов углерода от одного до двух, с аннелированным бензольным кольцом или замещенной метилиденовой группой, которая представляет собой 2-метилпропилиден или 2-фенилметилиден, и заключается в том, что α-фенил-нор-грамин подвергают взаимодействию с циклическим кетоном формулы:
где R указан выше, в кипящем изопропиловом спирте в присутствии в качестве основания ацетата натрия или пиридина, или триэтиламина, или щелочи, или хирального амина. 3 табл.
Реферат
Настоящее изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью, в частности к способу получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов.
Известно, что 2-алкилзамещенные α-инданоны предложены как ингибиторы ацетилхолинестеразы, что может явиться терапевтическим эффектом для лечения болезни Альцгеймера [Y.Yamamoto, Y.Ishihara, I.D.Kuntz, J. Med. Chem., 1994, 37, 3141-3153].
Наиболее близким является способ получения 2-(1H-индол-3-илметил)циклопентанона алкилированием енаминов циклических кетонов грамином (N-(1H-индол-3-илметил)-N,N-диметиламином), в присутствии в качестве катализатора кислот (п-толуолсульфокислоты), с последующим гидролизом образующихся енаминов. [Г.И.Жунгиету, В.А.Будылин, А.Н.Кост. Препаративная химия индола. Кишинев, Штиинца, 1975, стр.179].
Недостатком способа, принятого за прототип, является невозможность диастереонаправленного синтеза получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов (ввиду отсутствия двух хиральных центров).
Задачей изобретения является разработка способа диастереонаправленного 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов.
Поставленная задача решается способом получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов, имеющих несколько хиральных центров с противоположной конфигурацией асимметрических атомов углерода, путем алкилирования циклических кетонов (имеющих Е-конфигурацию енолятов) грамином, в присутствии основания и органического растворителя, причем в качестве грамина используют α-фенил-нор-грамин, в качестве органического растворителя используют этиловый или изопропиловый спирт, а в качестве основания используют ацетат натрия или пиридин, или триэтиламин, или щелочи, или амины, в том числе и хиральные (хинин или цинхонин, или анабазин).
Пример 1 (по прототипу)
Смесь 1. 805 г 1-морфолиноциклопентена, 2.06 г грамина и 12 мг п-толуолсульфокислоты нагревают в инертной атмосфере 30 мин при 130-135°С. Смесь охлаждают, добавляют 4 мл диоксана, 0.5 мл воды и кипятят 1 ч. Растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают разбавленной уксусной кислотой, раствором соды и водой. После удаления растворителя остаток хроматографируют на колонке с окисью алюминия. Выход 2-(1H-индол-3-илметил)циклопентанона 1,613 г (64%), т.пл. 61-62°С (из смеси бензол-петролейный эфир). Г.И.Жунгиету, В.А.Будылин, А.Н.Кост. Препаративная химия индола. Кишинев, Штиинца, 1975, стр.179.
Пример 2
(2S*)-2-[(R*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-он
К кипящему раствору 1.0 г α-фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля триэтиламина в 1 мл Н2О и 0.625 ммоля 1-инданона.
Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl4 (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного спирта. Т.пл. 246°С (из EtOH). m/z (IОТН (%)): 337 [М]+ (14), 206 [IndCHPh]+ (100). Найдено (%): С, 85.64; Н, 5.71; N, 4.01. C24H19NO. Вычислено (%): С, 85.43; Н, 5.68; N, 4.15.
Пример 3
(2S*)-2-[(R*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-3,4-дигидро-1(2H)-нафталенон
К кипящему раствору 1.0 г α-фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля ацетата натрия в 1 мл Н2О и 0.625 ммоля 1-тетралона.
Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl4 (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта.
Белые кристаллы, Т.пл. 138-139°С (водн. i-PrOH). Масс-спектр m/z (Iотн., %): 351 [M]+ (17), 206 [IndCHPh]+ (100); Найдено, %: С 85.63; Н 6.04; N 3.87. C25H21NO. Вычислено, %: С 85.44; Н 6.02; N 3.99.
Пример 4
(2S*)-2-[(R*)2-[1H-индол-3-ил(фенил)метил]-5-[2-метилпропилиден]циклопентанон
К кипящему раствору 1.0 г α-фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля пиридина в 5 мл Н2О и 0.625 ммоля [2-метилпропилиден]циклопентанона. Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl4 (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Белые кристаллы, Т.пл. 231°С (водн. i-PrOH). Масс-спектр m/z (I отн., %): 343 [М]+ (27), 206 [IndCHPh]+ (100); Найдено, %: С 84.01; Н 7.54; N 3.97. C24H25NO. Вычислено, %: С 83.93; Н 7.34; N 4.08.
Пример 5
(2S*)-2-[(R*)2-[1H-индол-3-ил(фенил)метил]-5-12-метилпропилиден]циклопентанон
К кипящему раствору 1.0 г α-фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля цинхонина в 5 мл Н2О и 0.625 ммоля [2-метилпропилиден]циклопентанона. Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl4 (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Белые кристаллы, Т.пл. 231°С (водн. i-PrOH). Масс-спектр m/z (I отн., %): 343 [М]+ (27), 206 [IndCHPh]+ (100); Найдено, %: С 84.01; Н 7.54; N 3.97. C24H25NO. Вычислено, %: С 83.93; Н 7.34; N 4.08.
Пример 6
(2S*)-2-[(R*)2-[1H-индол-3-ил(фенил)метил]-5-[2-фенилметилиден]циклопентанон.
К кипящему раствору 1.0 г α-фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля гидроксида натрия в 5 мл Н2О и 0.625 ммоля [2-фенилметилиден]циклопентанона. Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl4 (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Белые кристаллы, Т.пл. >300°С (водн. i-PrOH). Масс-спектр m/z (I отн., %): 377 [М]+ (14), 206 [IndCHPh]+ (100); Найдено, %: С 86.31; Н 6.54; N 3.67. С27Н23NO. Вычислено, %: С 85.91; Н 6.14; N 3.71.
Как видно из приведенных примеров (см. табл.1-3), разработанный способ позволяет диастереонаправленно получать производные циклических α-кетонов.
Полученные соединения могут быть использованы при синтезе "лекарственно подобных" производных индола по реакции Фишера.
Характерной особенностью данного класса соединений является способность регулировать "калиевые" потоки в сердечном цикле, переполяризации мембранного потенциала после каждого сокращения. Управляемое ингибирование фермента ацетилхолинестеразы, что важно для лечения болезней, связанных с ацетилхолинестерол истощением, в частности болезни Альцгеймера.
| Таблица 1. | ||||
| Хим. сдвиги 1H 13C NMR для (2R*)-2-[(S*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-она и (2S*)-2-[(S*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-она | ||||
| 13С | 1Н | 13С | 1Н | |
| Нумерация атомов | R*S* | S*S* | ||
| 1 | 42.0 | 5.05 | 46.7 | 4.90 |
| 2 | 51.2 | 3.65 | 45.4 | 5.18 |
| 3 | 29.5 | 3.50 3.00 | 32.9 | 4.20 3.92 |
| 4 | 153.9 | - | 148.7 | - |
| 5 | 126.6 | 7.43 | 125.5 | 7.60 |
| 6 | 134.6 | 7.54 | 133.9 | 7.67 |
| 7 | 127.2 | 7.33 | 127.2 | 7.45 |
| 8 | 122.9 | 7.63 | 123.1 | 7.74 |
| 9 | 136.5 | - | 138.9 | - |
| 10 | 206.6 | - | 193.5 | - |
| 1 | - | 10.97 | - | 10.93 |
| 2' | 122.9 | 7.48 | 122.9 | 7.54. |
| 3' | 116.2 | - | 116.8 | - |
| 3a' | 126.6 | - | 127.0 | - |
| 4' | 118.8 | 7.06 | 119.3 | 6.95 |
| 5' | 118.2 | 6.83 | 117.9 | 6.77 |
| 6' | 121.0 | 7.03 | 120.8 | 6.97 |
| 7' | 111.3 | 7.37 | 111.2 | 7.30 |
| 7а' | 136.5 | - | 136.5 | - |
| 1" | 141.3 | - | 140.7 | - |
| 2" | 128.8 | 7.13 | 128.9 | 6.95 |
| 3" | 127.7 | 7.07 | 127.7 | 7.04 |
| 4" | 126.1 | 7.03 | 126.8 | 6.85 |
| Таблица 2Хим. сдвиги ЯМР 1Н и 13С (2S*)-2-[(R*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-3,4-дигидро-1(2H)-нафталенона | ||||
| Нумерация Атомов | δ, м.д. 13С | δ, м.д. 1Н | ||
| 1 | 40.9 | 5.22 | ||
| 2 | 52.4 | 3.45 | ||
| 3 | 26.5 | 2.30 1.85 | ||
| 4 | 28.3 | 3.10 | ||
| 5 | 126.8 | - | ||
| 6 | 128.7 | 7.22 | ||
| 7 | 126.7 | 7.25 | ||
| 8 | 133.2 | 7.45 | ||
| 9 | 127.9 | 7.96 | ||
| 10 | 143.1 | - | ||
| 11 | 197.3 | - | ||
| 1' | - | 8.05 | ||
| 2' | 121.6 | 7.26 | ||
| 3' | 117.8 | - | ||
| 3а' | 127.0 | - | ||
| 4' | 119.7 | 7.28 | ||
| 5' | 119.3 | 6.95 | ||
| 6' | 122.1 | 7.13 | ||
| 7' | 111.0 | 7.33 | ||
| 7а' | 1358 | - | ||
| 1" | 140.7 | - | ||
| 2" | 129.2 | 7.36 | ||
| 3" | 128.2 | 7.24 | ||
| 4" | 126.3 | 7.16 | ||
| Таблица 3.Хим. сдвиги 1H 13С NMR для (2R*)-2-[(S*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-5-[(E)-2-метилпропилиден]циклопентанона. | ||||
| Нумерация Атомов | 13C | 1Н | ||
| 1 | 41.3 | 4.70 | ||
| 2 | 52.9 | 3.23 | ||
| 3 | 23.8 | 2.13 1.49 | ||
| 4 | 23.9 | 2.38 | ||
| 5 | 135.4 | - | ||
| 6 | 205.7 | - | ||
| 7 | 141.2 | 6.19 | ||
| 8 | 28.2 | 2.40 | ||
| 9 | 21.4 21.5 | 0.98 0.94 | ||
| 1' | - | |||
| 2' | 122.5 | 7.41 | ||
| 3' | 116.7 | - | ||
| 3а' | 126.7 | - | ||
| 4' | 118.7 | 7.08 | ||
| 5' | 118.0 | 6.81 | ||
| 6' | 120.8 | 7.00 | ||
| 7' | 111.2 | 7.32 | ||
| 7а' | 136.3 | - | ||
| 1" | 142.6 | - | ||
| 2" | 128.8 | 7.22 | ||
| 3" | 127.8 | 7.18 | ||
| 4" | 125.9 | 7.11 |
Способ получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов общей формулы
где R означает число атомов углерода от одного до двух, с аннелированным бензольным кольцом или замещенной метилиденовой группой, которая представляет собой 2-метилпропилиден или 2-фенилметилиден, заключающийся в том, что α-фенил-нор-грамин подвергают взаимодействию с циклическим кетоном формулы
где R определен выше,
в кипящем изопропиловом спирте в присутствии в качестве основания ацетата натрия, или пиридина, или триэтиламина, или щелочи, или хирального амина, такого как цинхонина.