Способ прогнозирования тяжести острого синдрома внутрисосудистого диссеминированного свертывания крови с использованием генетического мониторинга

Способ прогнозирования тяжести острого синдрома внутрисосудистого диссеминированного свертывания крови с использованием генетического мониторинга

Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно к интенсивной терапии, анестезиологии и реаниматологии, медицине критических состояний и может быть использовано врачами-реаниматологами и врачами-лаборантами для своевременного выявления и прогнозирования диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Учитывая единые патогенетические механизмы внутрисосудистого свертывания крови при ДВС-синдроме (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови) и наследственных коагуляционных тромбофилиях, мы посчитали возможным провести поиск генетически детерминированной предрасположенности к фульминантному развитию и тяжелому течению острого ДВС-синдрома и, соответственно, к быстрому прогрессированию синдрома полиорганной недостаточности.

В настоящее время не существует достоверного способа прогнозирования тяжести развития острого ДВС-синдрома с использованием генетических маркеров нарушения активности системы фибринолиза. Использование методов генетического мониторинга в медицине критических состояний не нашло широкого применения.

Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является способ прогнозирования летального исхода ожоговой болезни по патенту РФ №215744 (Сидоркин В.Г., Сидоркина А.Н., Преснякова М.В.), основанный на определении некоторых биохимических показателей крови. Однако метод имеет существенные недостатки, что не позволяет использовать его для прогнозирования ДВС-синдрома другой этиологии. Способ-прототип не предусматривает прогнозирования генетически детерминированной депрессии активности системы фибринолиза, которая в свою очередь обуславливает развитие полиорганной недостаточности. В прототипе используется только хронометрический показатель, характеризующий активности фибринолиза, который зависит от фазы, стадии ДВС-синдрома, медикаментозной терапии. Все это в конечном итоге не позволяет в полной мере объективно и достоверно оценить риск развития неблагоприятного исхода.

Цель исследования состояла в поиске молекулярно-генетических полиморфизмов, определяющих наследственную предрасположенность к тяжелому течению острого ДВС-синдрома. Иными словами, выдвигалась гипотеза, согласно которой клиническому проявлению острого ДВС-синдрома у части больных может предшествовать наличие состояния, характеризующегося повышенным риском развития неконтролируемого внутрисосудистого свертывания крови. В связи с этим мы посчитали возможным у больных с острым ДВС-синдромом провести молекулярно-генетическое исследование на предмет наличия у них генетических полиморфизмов в системе фибринолиза, указывающих на наследственное тромбофилическое состояние.

Под генетическими полиморфизмами в настоящее время понимают наличие в популяции нескольких различных вариантов гена (аллелей), которые способны оказывать неодинаковое влияние на качественные или количественные характеристики кодируемого белкового продукта. В настоящее время генетический полиморфизм рассматривается как "псевдонормальное" явление, т.к. большинство генов человека является полиморфными и отдельные аллельные варианты широко распространенны в популяции.

Функционально значимые генетические полиморфизмы могут являться причиной патологических изменений в системе гемостаза и обуславливать повышенную предрасположенность индивида к развитию тромбоза. Для реализации тромботического явления при наличии генетической предрасположенности имеет значение провоцирующее воздействие (приобретенные или сопутствующие факторы риска - операции, травмы, воспаление, кровотечение и др.).

Наша гипотеза основывалась на том, что у части исследуемых больных с острым ДВС-синдромом мы отметили, что несмотря на проведение полного комплекса мер интенсивной терапии сохранялась упорная депрессия фибринолитической активности плазмы, которая положительно коррелировала со степенью выраженности и тяжести тромбинемии и синдромом полиорганной недостаточности. При этом полиорганная дисфункция становилась ведущим признаком и определяла тяжесть состояния основного заболевания и его исход.

При проведении молекулярно-генетических исследований мы стремились решить следующие задачи исследования:

1) поиск наличия корреляции между полиморфными вариантами генов кандидатов тромбофилического состояния и выраженностью симптомов ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности;

2) определение особенности течения и исхода острого ДВС-синдрома при носительстве определенного молекулярно-генетического полиморфизма;

3) оптимизация интенсивной терапии острого ДВС-синдрома при наличии наследственного тромбофилического состояния.

В настоящее время в доступной литературе нет данных о влиянии генетических вариантов полиморфизма гена PAI-1 на течение острого ДВС-синдрома. Принимая во внимание, что одним из определяющих гемостазиологических показателей тяжелого течения ДВС-синдрома в нашем исследовании явилось снижение активности фибринолиза на фоне выраженной тромбинемии, мы посчитали возможным провести поиск наследственно-детерминированного нарушения в белках крови, являющихся ингибиторами протеиназ.

В качестве возможных вариантов генетических полиморфизмов - маркеров наследственной тромбофилии были избраны следующие критерии:

1) белковый продукт гена должен иметь функцию, способную обусловливать хотя бы один из патогенетических механизмов тромбоза (в нашем случае - снижение активности фибринолиза);

2) должно быть показано влияние генетического полиморфизма на характеристики белка;

3) должна быть показана ассоциация полиморфизма на характеристики белка.

В настоящее время хорошо изучены четыре ингибитора активатора плазминогена (PAI). К ним относятся PAI-1, PAI-2, PAI-3 и протеаза-nexin. Из литературных источников известно, что циркулирующий тромбин может уменьшать эндогенный фибринолитический потенциал путем стимулирования высвобождения ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) из тромбоцитов и эндотелия. В этой связи, наибольший интерес вызывают полиморфные варианты гена ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1, -675 4G/5G), ассоциированные с вариацией уровня функциональной активности данного белка в плазме. Следует заметить, что именно PAI-1 обеспечивает до 60% всей ингибиторной активности в отношении активаторов плазминогена в плазме крови, тем самым определяя в большинстве случаев регуляцию и активность фибринолиза. Кроме того, известна и доказана роль повышенного уровня PAI-1 при гематогенных тромбофилиях, при которых некоторыми авторами именно PAI-1 отводится ведущая роль в регуляции клинически значимого фибринолиза. Большинство исследований свидетельствует о связи повышения концентрации PAI-1 в крови при тромбозе глубоких вен, злокачественных новообразованиях, ожирении. В клинической практике повышение уровня PAI-1 наблюдается примерно у 20% пациентов с тромбофилическими состояниями.

Организация и экспрессия гена PAI-1. Ген человеческого PAI-1 локализуется на 7 хромосоме в диапазоне q21.3-22. Его размер составляет 12300 нуклеотидных пар, представленных 9 экзонами и 8 интронами. Молекула состоит из 379 аминокислот. Ингибиторы активаторов плазминогена являются гликопротеинами. По механизму ингибирования активаторов плазминогена они принадлежат к суперсемейству серпинов.

В настоящее время варианты полиморфизма гена PAI-1 (специфические аллели) связывают с повышением концентрации PAI-1 в плазме. К ним относятся Hind III - полиморфизм в рестриктивном участке гена, (CA)n - полиморфизм, связанный с повторяющимся СА-динуклеотидом и единичная нуклеотидная замена или делеция - полиморфизм гуанидина 4G/5G в промотерном участке гена.

Характеристика известных вариантов полиморфизма 4 гуанидина в промоторе PAI-1 представлена в таблице 1.

Таблица 1Характеристика гена-кандидата
Ген ингибитора активатора плазминогена -PAI-1	Хромосома	Тип полиморфизма	Обозначение аллелей
-675 4G/5G	7 в диапазоне q21.3-22	Нуклеотидная замена	4G, 5G

В настоящее время существует мнение, что наиболее часто присутствующий полиморфизм 4-гуанидина (4G/5G) в промоторе гена PAI-1 ассоциируется с повышенной активностью PAI-1 и, как следствие этого, со снижением активности фибринолиза. При гомозиготном носительстве 4G-аллеля отмечается более высокая активность PAI-1, т.е. вариант 4G/4G ассоциируется с наибольшей активностью PAI-1, а вариант 5G/5G - с нормальной или низкой активностью PAI-1.

Наше исследование типа случай-контроль проведено на выборке больных с острым ДВС-синдромом с лабораторно подтвержденной депрессией активности фибринолиза и выраженной полиорганной дисфункцией - группа А (n=56, 26 мужчин и 30 женщин). Группа сравнения (В) была представлена 12 больными ДВС-синдромом (7 мужчин и 5 женщин) с сохраненной фибринолитической активностью. Клиническая часть исследования проведена на базе отделения реанимации и интенсивной терапии МУЗ «Первая городская клиническая больница» г.Архангельска. В качестве материала исследования использовали образцы геномной ДНК, полученной из лейкоцитов периферической крови по методу Miller S.A. и соавт. Стабилизация крови осуществлялась раствором 4% ЭДТА, замораживание и хранение образца до исследования проводилось при температуре - 50 градусов. Для генотипирования полиморфизма -675 4G/5G в гене ингибитора активатора плазминогена I типа (plasminogen activator inhibitor type I, PAI-1) использовали метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом продукта на оборудовании фирмы «Transgenomic», США.

Исследование фибринолитической активности проводилось с использованием лизиса эуглобулиновой фракции плазмы при стимуляции стрептокиназой по Gidron et al., 1978, в модификации В.Г.Лычева и А.Е.Дорохова, 1981 (реактив фирмы «Технология-Стандарт»), норма 75-85 с.

Частоты генотипов в группах мужчин и женщин значимо не различались. Для определения частоты распределения генотипов были обследованы 18 практически здоровых человека, соответствующих по полу и возрасту исследуемой группе больных и проживающих в г.Архангельске. Молекулярно-генетическое исследование проведено в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии, Санкт-Петербург. Данные о распределении изученных вариантов полиморфизма в гене PAI-1 представлены в таблице 2.

Таблица 2Распределение вариантов полиморфизма гена PAI-1 у больных с ДВС-синдромом
Вариант полиморфизма гена PAI-1 -675 4G/5G	Частота генотипов, n, %
Группа А n=56	Группа В n=12	Контроль n=18
-675 4G/4G - гомозиготный полиморфизм	19 (33,9)	0	0
-675 4G/5G - гетерозиготный полиморфизм	29 (51,8)	1 (8,3)	1 (5,5)
-675 5G/5G - отсутствие полиморфизма	8 (14,3)	11 (91,7)	17 (94,5)

Анализ результатов исследования (табл.2) показывает распределение генотипов PAI-1. В представленной выборке группы А распределение вариантов генотипов PAI-1 было следующим: у 19 (33,9%) больных присутствовал генотип 4G/4G, у 29 (51,8%) - генотип 4G/5G, у 8 (14,3%) - 5G/5G. Уровень гетерозиготности составил 14,3%. В группе сравнения (В) соотношение генотипов PAI-1 отличалось от предыдущей выборки: генотип 4G/4G не определялся, 4G/5G - 1 случай (8,3%), 5G/5G - 11 (91,7%). Уровень гетерозиготности - 8,3%. Сравнение частот аллелей (р=0,0017, F-критерий) и генотипов (р=0,002) в каждой из групп выявило значимые различия в их распределении. Интересно, что частота гомозиготного носительства аллеля -675 4G гена PAI-1, ассоциированного с депрессией фибринолиза, была достоверно выше (р<0,001) в группе больных с более тяжелым течением ДВС-синдрома, обусловленным полиорганной недостаточностью. Попарное сравнение частот генотипов обнаружило, что генотип 4G/5G по сравнению с генотипом 4G/4G значимо чаще встречался у больных с резко выраженной депрессией ФА, чем в контрольной группе (р=0,008, F-критерий). Относительный риск (ОР) составил 1,9 при доверительном интервале (ДИ) для 95%-ного уровня вероятности, равном 1,2-3,0, для генотипа 4G/5G по сравнению с генотипом 4G/4G. При рассмотрении частот генотипов PAI-1 в группах больных с разными этиологическими факторами развития ДВС-синдрома статистически значимых различий получено не было. Относительно контрольной группы у больных ДВС-синдромом группы А определялись достоверные различия по распределению указанных выше генотипов PAI-1 (р<0,001).

При анализе летальности в группах выживших и умерших пациентов с острым ДВС-синдромом получены достоверные различия по частоте выявления генетических полиморфизмов в гене PAI-1, как в группе с депрессией фибринолиза, так и без таковой (р<0,05, табл.3). Причинами летальных исходов в обеих группах явилась прогрессирующая полиорганная недостаточность на фоне острого ДВС-синдрома. В сравнении с исходным значением (2,6±1,1) количество органных дисфункций достоверно возрастало в группе с депрессией фибринолитической активности (3,4±1,5, р=0,008).

Таблица 3Летальность больных с острым ДВС-синдромом
Генотип PAI-1 по полиморфизму гуанидина	Группа А, n=56	Группа сравнения, n=12
Умерли	Выжили	Умерли	Выжили
4G/4G	23 (56,1)	3 (20,0)	-	-
4G/5G	18(43,9)	7 (46,7)	1 (8,3)	0
5G/5G	0	5 (33,3)	2(16,7)	9 (75,0)
	41	15	3 (25,0)	9 (75,0)

Положительные результаты.

Показано, что генетический полиморфизм гена PAI-1 связан с рядом признаков, проявляющихся на различных уровнях патогенеза внутрисосудистого свертывания крови. В нашем исследовании получены данные о связи определенных вариантов полиморфных локусов гена PAI-1 с особенностями течения острого ДВС-синдрома и свойственным ему клиническими и лабораторными проявлениями. При анализе результатов обнаружено, что генотипы PAI-1 4G/4G и 4G/5G достоверно чаще встречались у больных с тяжелым прогрессирующим течением диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и значительной выраженностью симптомов органной дисфункции, что является характерным для тромбофилических состояний. Следует отметить, что присутствие генотипов 4G/4G и 4G/5G ассоциировалось с проявлением лабораторной депрессии активности фибринолиза, что усугубляло и утяжеляло симптоматику полиорганной недостаточности, в частности прогрессирование признаков острой дыхательной, острой почечной недостаточности, микроциркуляторными расстройствами.

Выявленное наличие варианта полиморфизма гуанодина 4G/4G в гене PAI-1, по всей видимости, свидетельствует о возможной роли системы фибринолиза, а именно генетического полиморфизма в гене ингибитора активатора плазминогена первого типа в развитии полиорганной недостаточности у больных с тяжелым течением острого ДВС-синдрома. Подобные результаты, но в отношении полиорганной недостаточности при септическом шоке, менигококкцемии были представлены в ряде работ [1, 2, 3, 4], где указывается на связь наличия определенных полиморфных вариантов гена PAI-1 с неблагоприятным исходом сепсиса. Раннее сообщалось о роли полиморфизма гена протромбина, фибриногена, фактора V, наличие которых также коррелирует с тяжелым течением сепсиса [5]. В доступных литературных источниках мы не обнаружили сведений о проведении исследований и выявлении генетических маркеров тяжелого течения острого ДВС-синдрома как асептического, так и первично-инфекционного происхождения.

Проведенный анализ показал, что при наличии снижения активности фибринолиза и клинически значимой клиники органной дисфункции у больных острым ДВС-синдромом определенное значение могут иметь наследственно-детерминированные генетические полиморфизмы системы фибринолиза. В нашем исследовании установлено, что частота присутствия отдельных вариантов полиморфизма в гене PAI-1 была достоверно выше у больных с депрессией активности фибринолиза, что в свою очередь ассоциировалось с развитием органной дисфункции, которая существенно влияла на прогноз и исход заболевания.

Таким образом, в ходе исследования была продемонстрирована значимость генетических полиморфизмов компонентов системы гемостаза в предрасположенности к тяжелому течению диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Полученные результаты указывают на возможные молекулярные механизмы внутрисосудистого свертывания крови и свидетельствуют о целесообразности широкого внедрения методов ДНК-диагностики в клиническую практику для оценки тяжести и прогнозирования ДВС-синдрома. Безусловно, рассмотренные выше генетические варианты составляют лишь малую часть тех возможных вариантов полиморфизмов генов, ответственных за регуляцию системы гемостаза, которые могут иметь место при тяжелом течении ДВС-синдрома. Уже сейчас своевременно говорить о рассмотрении генетических детерминант, затрагивающих функционирование антикоагулянтной системы, тромбоцитарного звена, а также клеток эндотелия. Решающее значение в становлении тяжелого ДВС-синдрома могут иметь определенные тромбофилические генетические варианты, а также их комбинации с приобретенными факторами риска (операция, травма, воспаление, шок). Мониторинг наличия генетических полиморфизмов в медицине критических состояний необходим при проведении патогенетической оправданной терапии, а также в превентивных целях.

В качестве иллюстрации значимости способа приводим клинические примеры.

Больная Т., 34 г., история болезни №1468. В марте 2001 года перенесла острый передний инфаркт миокарда. Из анамнеза известно, что с юношеских лет больная страдает артериальной гипертензией, периферическими тромбозами глубоких вен нижних конечностей. В июле 2001 года проведена коронарография, при которой выявлен стеноз огибающей артерии в начальном отделе 80% - 12 мм и стеноз начального отдела задней межжелудочковой артерии 50% - 1 см. При попытке постановки стента развился повторный острый инфаркт миокарда. Больной планировалась операция аортокоронарного шунтирования. В связи с наличием выраженного снижения активности системы фибринолиза было проведено молекулярно-генетическое исследование системы гемостаза. При ПЦР-анализе выявлен вариант полиморфизма 4G/4G в гене PAI-1. В связи с этим перед операцией аортокоронарного шунтирования больной была проведена антикоагулянтная терапия с использованием фраксипарина и активатора фибринолитической активности - трентала. Во время операции искусственное кровообращение было выполнено с минимально допустимым количеством препаратов апротинина, которые являются ингибиторами фибринолиза. Сразу после операция была назначена активная терапия направленная на стимуляцию системы фибринолиза, в результате чего послеоперационный период прошел без осложнения и явлений полиорганной недостаточности.

Больная Б., 41 г., история болезни №23752, поступила 27.12.00 в ГКБ №1 г.Архангельска с диагнозом острый гангренозный перфоративный аппендицит при забрюшинном расположении отростка, перитонит. Выполнена срочная аппендэктомия. Ранний послеоперационный период осложнился острой почечно-печеночной недостаточностью, нарастанием признаков полиорганной недостаточности на фоне острого пилефлебита. Несмотря на активные методы детоксикации состояние больной прогрессивно ухудшалось, появились клинико-лабораторные признаки полиорганной недостаточности и ДВС-синдрома (коагулопатия потребления, тромбоцитопения, выраженная депрессия системы фибринолиза). При молекулярно-генетическом анализе выявлено наличие варианта полиморфизма 4G/4G в гене PAI-1. Для купирования признаков ДВС-синдрома на фоне полиорганной недостаточности с депрессией фибринолитической активности было решено провести сеансы фракционного плазмафереза, направленные на активизацию системы фибринолиза, переливание свежезамороженной плазмы в качестве донатора факторов фибринолитической и антикоагулянтной активности. На фоне комплексной терапии полиорганной недостаточности, направленной на активизацию системы фибринолиза, состояние больной стабилизировалось и 8.02.01 переведена в отделение хирургической инфекции.

Наличие генетического полиморфизма системы гемостаза послужило показанием для назначения длительной антикоагулянтной терапии, в связи с чем больная получала в течение 5,5 месяцев фраксипарин (0,9-0,3 мл/сут), реологически активную терапию, направленную на активизацию системы фибринолиза (детралекс, пентоксифилин). Больная в дальнейшем выписана домой - выздоровление. Больная трудоспособна.

Больная 3., 23 г., история болезни №4468. поступила в клинику ГКБ №1 г.Архангельска с диагнозом острый трансмуральный задний инфаркт миокарда. Известно, что с 16 лет наблюдается по поводу артериальной гипертонии на фоне повышенной массы тела (ИМТ - 32) и метаболического синдрома (наследственность отягощена по артериальным тромбозам). При срочной коронарографии выявлен стеноз передней огибающей артерии 85%, в связи с чем пациентке было предложена операция реваскуляризации миокарда. При биохимическом исследовании системы гемостаза выявлено значительное снижение активности фибринолиза (140 с). Проведено молекулярно-генетическое исследование системы гемостаза, при котором выявлен вариант полиморфизма 4G/5G в гене PAI-1. Учитывая носительство данного полиморфизма, сопровождающегося лабораторной депрессией фибринолиза, выполнена операция реваскуляризации миокарда в условиях работающего сердца, где ингибиторы фибринолиза не вводились. Послеоперационный период протекал без особенностей.

Больная М., 55 лет, история болезни 4027. Поступила в ГКБ №1 г.Архангельска 29.02.00 с диагнозом обострение хронического калькулезного холецистита. При срочной холецистэктомии развилось массивное кровотечение с ДВС-синдромом с последующим быстрым развитием полиорганной недостаточности. При молекулярно-генетическом исследовании выявлен вариант 4G/4G в гене PAI-1. Больная скончалась на 22-е сутки на фоне прогрессирования диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Больной Л., 16 лет, история болезни 6337. Поступил в ГКБ №1 г.Архангельска 02.04.00 с диагнозом тяжелая сочетанная травма, геморрагический шок. В послеоперационном периоде развилась клиника шокового легкого, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. При молекулярно-генетическом исследовании выявлен вариант 5G/5G в гене PAI-1, на фоне которого возможно было использование ингибиторов фибринолиза для коррекции ДВС-синдрома. Больной выздоровел.

Больная П., 50 лет, история болезни 6013. Поступила в клинику для протезирования митрального клапана на фоне ревматического поражения. При молекулярно-генетическом исследовании выявлен вариант 5G/5G в гене PAI-1. Учитывая данный вариант PAI-1, была выполнена операция протезирования митрального клапана в условиях искусственного кровообращения со стандартным введением ингибиторов протеаз. Послеоперационный период протекал без особенностей.

Больная Д., 43 г., № истории болезни 1847, поступила в ОРИТ 16.01.2006 г. с диагнозом: острый мезентериальный тромбоз. Месяц назад была выполнена операция АКШ на работающем сердце, страдает мультифокальным атеротромбозом (с поражением коронарных, мозговых, почечных сосудов). При молекулярно-генетическом исследовании - вариант 4G/5G в гене PAI-1. Выполнена срочная лапаротомия - резекция 80 см тонкого кишечника по поводу некроза стенки кишки. В раннем послеоперационном периоде была назначена антикоагулянтная терапия с использованием активаторов тканевого фибринолиза (трентал) с учетом данного варианта PAI-1. На фоне данной схемы оптимизации антикоагулянтной терапии удалось стабилизировать показатели системы гемостаза (антитромбин III 112%, Д-димер 0,65 нг/л, РФМК 14 мг/100 мл, АЧТВ 46 с, MHO 1,2, фибринолиз 89 с), что сопровождалось клиническим улучшением в виде появления перистальтики кишечника, уменьшении признаков эндогенной токсемии.

Таким образом, изучение генетических полиморфизмов системы гемостаза помогло бы открыть новые горизонты в понимании патогенеза тяжелого ДВС-синдрома и идентифицировать больных с высоким риском развития данного осложнения, особенно в плановой высокотехнологичной медицине.

Выводы.

1. Обнаружена связь полиморфных вариантов гена PAI-1 с клинической картиной тяжести острого ДВС-синдрома. Показано, что генотип 4G/4G в случае гена PAI-1 встречается у части больных с острым ДВС-синдромом, для которого характерна значительная депрессия активности фибринолиза и максимальная выраженность симптомов полиорганной недостаточности.

2. Возможно полиморфизм 4-гуанодина гена PAI-1 является дополнительным фактором риска внутрисосудистого свертывания крови.

3. Представленная информация может быть полезной при формировании схемы лечения полиорганной недостаточности у больных с острым ДВС-синдромом. В первую очередь это касается ранней коррекции депрессии фибринолитической системы.

4. Скрининг молекулярно-генетического состояния системы гемостаза позволяет усовершенствовать патогенетически оправданную терапию, сформировать индивидуальную тактику ведения пациента, открывает новые возможности в прогнозировании и профилактике внутрисосудистого свертывания крови.

Вышеизложенное подтверждает адекватность и полезность предложенного метода для прогнозирования неблагоприятного исхода при ДВС-синдроме.

Способ прогнозирования тяжести острого синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, отличающийся тем, что проводят молекулярно-генетический анализ системы гемостаза и при выявлении 4G/4G варианта полиморфизма в гене ингибитора активатора плазминогена первого типа прогнозируют тяжелое течение острого синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.