Силиконовые соединения и их применение (варианты)

Силиконовые соединения и их применение (варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к соединениям и их применению в терапии.

Предпосылки создания изобретения

Гонадотропиносвобождающий гормон (ГНВГ) играет ключевую роль в биологии репродукции. ГНВГ известен также как рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ).

Декапептид ГНВГ (пиро-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH₂ или p-EHWSYGLRPG-NH₂) образуется в нейронах медиального базального гипоталамуса из крупного предшественника путем ферментативного процессинга. Этот пептид выделяется в портальный кровоток гипофиза, где ГНВГ взаимодействует с рецепторами с высоким сродством (7-трансмембранными соединенными с G-протеином рецепторами) в передней доле гипофиза, расположенной в основании головного мозга. Здесь ГНВГ запускает выделение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), оба из которых являются гонадотропными гормонами (гонадотропинами). ЛГ стимулирует продукцию тестостерона и эстрадиола в яичках и яичниках, соответственно, в то время как ФСГ стимулирует рост фолликул у женщин и образование спермы у мужчин. При правильном функционировании пульсирующее выделение и уровни концентрации ГНВГявляются определяющими для сохранения гонадного стероидогенеза и для нормальных функций репродукции, связанных с ростом и половым развитием.

Реакция гипофиза на ГНВГ значительно меняется в течение жизни. ГНВГ и гонадотропины впервые появляются у плода при примерно десяти неделях беременности. Чувствительность к ГНВГ снижается до начала половой зрелости. Существует, однако, короткое повышение во время первых трех месяцев после рождения. До половой зрелости реакция ФСГ на ГНВГ больше, чем у ЛГ. Когда начинается половая зрелость, чувствительность к ГНВГ повышается, и в результате происходит пульсирующее выделение ЛГ. Позднее при половой зрелости и в течение репродуктивных лет пульсирующее выделение ГНВГ происходит в течение суток, причем чувствительность к ЛГ больше, чем к ФСГ. Пульсирующее выделение ГНВГ приводит к пульсирующему выделению ЛГ и ФСГ и, таким образом, выделению тестостерона и эстрадиола из половых желез. В постменопаузе концентрация ФСГ и ЛГ повышается, и уровни ФСГ в постменопаузе выше, чем уровни ЛГ.

Хроническое введение агонистов и антагонистов ГНВГ приводит к сниженным уровням в кровотоке как ЛГ, так и ФСГ. Агонисты ГНВГ являются соединениями, которые имитируют эндогенный ГНВГ со стимуляцией рецепторов в гипофизе, приводящей к выделению ЛГ и ФСГ. После преходящего повышения продукции полового гормона (реакция «прилива»), хроническое введение агонистов ГНВГ приводит к понижающей регуляции рецепторов ГНВГ. Эта понижающая регуляция приводит к снижению уровней в кровотоке ЛГ и ФСГ. Несмотря на испытываемый обостряющий симптомы гормональный прилив, агонисты ГНВГ были предпочтительным лечением патофизиологии, зависимой от половых стероидов. Агонисты ГНВГ использовали для снижения продукции тестостерона, снижая тем самым объем простаты при доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) и замедляя рост опухоли при раке простаты. Такие соединения использовали также при лечении рака яичников.

В последние годы антагонисты ГНВГ стали доступными для клинической оценки и, как было показано, обладают прямым действием на гипофиз, но без наблюдаемого прилива, связанного с агонистами. Сообщалось об использовании ГНВГ антагонистов для лечения рака яичников, молочных желез и простаты.

Другое использование антагонистов включает эндометриоз (включая эндометриоз с наличием боли), миому матки, кистозные заболевания яичников и молочных желез (включая аменорею), гипертрофию простаты, аменорею (например, вторичную аменорею) и преждевременное половое созревание. Эти соединения могут быть также полезны для симптоматического облегчения предменструального синдрома (ПМС). Антагонисты могут быть также полезны для регуляции секреции гонадотропинов у самцов млекопитающих для остановки сперматогенеза (например, в качестве мужских контрацептивов) и для лечения мужчин-правонарушителей на сексуальной почве. Антагонисты и агонисты ГНВГ, как было показано, находят применение при лечении, когда желательно обратимое подавление гипофизарно-гонадной системы.

Наличие рецепторов ГНВГ на клетках передней части гипофиза и нескольких типов опухолевых клеток выдвигает возможность разработки лекарственных средств, которые действуют на рецепторы с целью лечения как гормонально зависимых, так и гормонально независимых видов рака.

Традиционно удаление андрогенов было наиболее эффективной системной терапией для лечения метастатической карциномы простаты. Простате необходимы андрогены для нормального роста, сохранности и функционирования. Рак простаты и доброкачественная гиперплазия простаты, однако, являются обычными у мужчин и развиваются в условиях постоянного воздействия андрогена. Использование антагониста ГНВГ для разрыва гипофизарно-гонадной оси снижает продукцию андрогена и приводит к модуляции роста опухоли.

Антагонисты ГНВГ могут оказывать прямое действие на рост опухоли путем блокирования рецепторов на опухолевых клетках. Для тех типов рака, которые реагируют как на половые гормоны, так и непосредственно на ГНВГ, антагонисты должны быть эффективны для замедления роста опухоли по двум механизмам. Так как рецепторы ГНВГ присутствуют на многих клетках рака простаты и молочной железы, недавно предположили, что антагонисты ГНВГ могут также быть эффективными при лечении гормонально независимых опухолей. В последних литературных источниках показано, что ГНВГ рецепторы присутствуют у ряда линий раковых клеток, в частности рака простаты, яичников и молочных желез (см., например, Montagnani et al., Arch. Ital. Urol. Androl. 1997, 69(4), 257-263; Jungwirth et al., Prostate 1997, 32(3), 164-172; Srkalovic et al., Int. J. Oncol. 1998, 12(3), 489-498; Kottler et al., Int. J. Cancer 1997, 71(4), 595-599).

Доступные антагонисты ГНВГ сначала были пептидными аналогами ГНВГ (см., например, WO 93/03058). Пептидные антагонисты пептидных гормонов обладают некоторой активностью, но использование современных пептидных антагонистов часто связано с проблемами, так как пептиды разрушаются физиологическими ферментами и часто плохо распределяются в организме пациента, который нуждается в лечении. Они, таким образом, обладают ограниченной эффективностью как лекарственные средства.

В WO 00/20358 описаны непептидные аналоги ГНВГ.

Сила-замещение (С/Si-замена) у лекарственных веществ является относительно недавним подходом поиска органосиликоновых соединений, которые обладают целительными биологическими свойствами. Подход включает замену конкретных атомов углерода в соединениях атомом кремния и контроль того, как изменяются биологические свойства соединений. Обзор этого подхода представлен в Tacke and Zilch, Endeavour, New Series, 10, 191-197 (1986).

Первым аспектом данного изобретения является соединение формулы (I) или формулы (II):

где D является -(СН₂)_n-, -C(=Х)-, -О-, -S(О)_m-, -С(=Х)N(R^е)-, -С(R^b)2-, -С(R^b)=С(R^b)-, -СН(R^b)СН(R^b)-;

Е присутствует необязательно и представляет собой -(СН₂)_n-, -N(R^d)-, -(СН₂)_nN(R^d)- или -N(R^d)(СН₂)_n-;

F представляет -С(=Х)- или -N(R^d)-;

G представляет -(СН₂)_n-, -N(R^d)-, -(СН₂)_nN(R^d)- или -N(R^d)(СН₂)_n-;

J присутствует необязательно и представляет -О-, -N(R^с)С(=Х)-, -C(=Х)N(R^c)-, -S(О)_m-, -N(R^с)S(О)_m-, -S(О)_mN(R^с)- или -N(R^е)-;

К присутствует необязательно и представляет собой алкилен, необязательно замещенный R^b; или К представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, арилен, гетероциклоалкилен, гетероциклоалкилен или гетероарилен, любой из которых является необязательно замещенным R^а;

L представляет водород, галоген, -N(R^f)₂, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил или гетероарил, любой из которых является необязательно замещенным R^а, -С(=Х)OR^d, -ОН, -OR^с, -С(=Х)N(R^b)(R^с), -S(О)_m)N(R^b)(R^с) или -CN;

каждый из R^а является одинаковым или различным и представляет собой водород, галоген, алкил, арил, гидрокси, алкокси, -алкокси-(СН₂)_nС(О)₂R^b, -О-арил, -С(=Х)R^с, -NO₂, -CN, -N(R^с)С(=Х)R^с, -С(=Х)N(R^с)₂, -S(О)₂N(R^с)₂ или -N(R^е)₂;

каждый из R^b является одинаковым или различным и представляет собой водород или алкил;

каждый из R^с является одинаковым или различным и представляет собой алкил, циклоалкил, -алкиларил, -алкилциклоалкил или арил, необязательно замещенный R^а;

каждый из R^d является одинаковым или различным и представляет собой водород, алкил или арил, необязательно замещенный R^а;

каждый из R^е является одинаковым или различным и представляет собой водород, алкил; или R^е представляет собой арил или гетероарил, любой из которых является необязательно замещенным R^а;

каждый из R^f является одинаковым или различным и представляет собой водород или алкил; или R^f-N-R^f, взятые вместе, образуют гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил или гетероарил;

каждый из Х является одинаковым или различным и представляет собой кислород или серу;

Y и Z являются одинаковыми или различными и представляют собой, каждый, водород, галоген, алкил, гидрокси, алкокси, -CN, -N(R^d)С(=Х)R^с, -С(=Х)N(R^с)(R^d), -S(О)_m-R^с, -N(R^с)(R^d)S(О)₂, -S(О)₂N(R^с)(R^d), -N(R^е)₂, -Si(R^с)₃, -алкил-Si(R^с)₃, арил, необязательно замещенный R^а, или -О-арил, необязательно замещенный R^а;

кольца 1 и 2 являются одинаковыми или различными и представляют собой, каждое, арилен или гетероарилен, любой из которых является необязательно замещенным R^а;

каждый m является одинаковым или различным и равен 0, 1 или 2;

каждый n является одинаковым или различным и равен 0, 1, 2 или 3;

при условии, что, по меньшей мере, один из Y и Z содержит атом кремния, и что соединение не содержит простой связи N-N;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения данного изобретения могут действовать в качестве антагонистов ГНВГ, и в результате могут найти применение в терапии рака или при лечении или профилактике эндометриоза, миомы матки, заболевания яичников, кистозного заболевания молочных желез, гипертрофии простаты, аменореи, преждевременного полового созревания, предменструального синдрома, патофизиологии, зависимой от половых стероидов, доброкачественной гиперплазии простаты, болезни Альцгеймера, инфекции ВИЧ, СПИДа или болезни, вызванной нарушением функции щитовидной железы, или для остановки сперматогенеза.

Соответственно, вторым аспектом данного изобретения является использование соединения данного изобретения для производства лекарственного средства для лечения рака или для лечения и профилактики эндометриоза, миомы матки, заболевания яичников, кистозного заболевания молочных желез, гипертрофии простаты, аменореи, преждевременного полового созревания, предменструального синдрома, патофизиологии, зависимой от половых стероидов, доброкачественной гиперплазии простаты, болезни Альцгеймера, инфекции ВИЧ, СПИДа или болезни, вызванной нарушением функции щитовидной железы, или для остановки сперматогенеза.

Еще одним аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение данного изобретения и фармацевтически приемлемый растворитель (разбавитель) или носитель.

Некоторые соединения и комбинации заместителей являются предпочтительными; в частности, смотрите зависимые пункты формулы изобретения.

Термин «алкил», в соответствии с описанием, относится к необязательно замещенной алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей от одного до шести атомов углерода. Термин включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное. Заместители могут быть одинаковыми или разными в каждом случае и выбранными из галогена и тому подобного. «С_1-5 алкил» имеет то же самое значение. «Алкилен» относится к подобной двухвалентной группе.

Термин «алкокси», в соответствии с описанием, относится к необязательно замещенной алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести атомов углерода. Этот термин включает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и тому подобное. Заместители могут быть одинаковыми или разными в каждом случае и выбраны из галогена и тому подобного. «С_1-6 алкокси» имеет то же самое значение.

Термин «галоген», в соответствии с описанием, относится к F, Cl, Br или I.

Термин «арил», в соответствии с описанием, относится к системам необязательно замещенных ароматических колец, содержащим от шести до десяти атомов в кольце и необязательно замещенным системам полуциклических колец, имеющим два или более циклических колец, по меньшей мере, одно из которых является ароматическим. Этот термин включает, например, фенил и нафтил. Эта группа может быть необязательно замещенной заместителями, являющимися одинаковыми или разными в каждом случае и выбранными из R^а и тому подобного. «Арилен» относится к подобной двухвалентной группе.

Термин «циклоалкил», в соответствии с описанием, относится к насыщенной алициклической группе, имеющей от трех до шести атомов углерода. Этот термин включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное. Эта группа может быть необязательно замещенной любым заместителем, описанным здесь. «Циклоалкилен» относится к подобной двухвалентной группе.

Термин «циклоалкенил», в соответствии с описанием, относится к алициклической группе, имеющей от трех до шести атомов углерода, и имеющей, кроме того, по меньшей мере, одну двойную связь. Этот термин включает, например, циклопентенил, циклогексенил и тому подобное. Данная группа может, необязательно, быть замещенной любым заместителем, описанным здесь. «Циклоалкенилен» относится к подобной двухвалентной группе.

Термин «гетероциклоалкил», в соответствии с описанием, относится к насыщенной гетероциклической группе, имеющей от трех до семи атомов углерода и один или более из гетероатомов, выбранных из группы: N, О, S, Р и Si. Термин включает, например, азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил и тому подобное. Группа может быть необязательно замещенной любым заместителем, описанным здесь. «Гетероциклоалкилен» относится к подобной двухвалентной группе.

Термин «гетероарил», в соответствии с описанием, относится к ароматическим системам колец из от пяти до десяти атомов, по меньшей мере, один из которых выбран из О, N и S. Термин включает, например, фуранил, тиофенил, пиридил, индолил, хинолил и тому подобное. Группа может, необязательно, быть замещенной R^а и тому подобным. «Гетероарилен» относится к подобной двухвалентной группе.

Термин «гетероциклил», в соответствии с описанием, относится к насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе с циклом из от трех до семи атомов углерода и одного или более из гетероатомов, выбранных из N, О, S, Р и Si. Термин включает, например, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил и тому подобное. Группа может быть полициклической (например, конденсированной циклической системой), причем группа содержит два и более колец, по меньшей мере, одно из которых содержит гетероатом.

Предпочтительные соединения данного изобретения включают:

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(1,3-имидаз-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазинил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[(3-морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(1,3-имидаз-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-4-фенокси-5-(триметилсилил)фенилтио]-N-[4,6-диметокси-(2-фениламино)-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамид;

5-{2-метокси-5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]фенокси}-N-[2-(N-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил-4'-амино)-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамид;

5-{2-метокси-5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]фенокси}-N-{2-[3-(1,3-имидаз-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]фенокси}-N-(2,4,6-триметоксифенил)бензол-3-карбоксамид;

5-[2-метокси-4-(диметилфенилсилил)фенокси]-N-{2-[2-этиламино)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[4-хлор-2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[4-хлор-2-метокси-6-метил-3-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(пропилдиметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-[2-(N-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил-4'-амино)-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-[2-(3-метоксикарбонилпропиламино)-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{[2-(2-пропиламино)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[(2-аминоэтил)пропиламино)]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-хлор-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-{2-метил-4-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]фенокси}-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-{2-метил-4-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]фенокси}-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4,5-бис(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(1,3-имидаз-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(1,3-имидаз-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

соответствующие структуры которых показаны ниже, соответственно (по порядку слева направо):

Соединения данного изобретения могут быть хиральными. Они могут быть в виде единственного энантиомера, или диастереомера, или рацемата.

Соединения данного изобретения могут быть получены в рацемической форме или получены в отдельной энантиомерной форме путем специфического синтеза или разделения, что будет понятно специалисту в данной области. Данные соединения могут, например, быть разделены на их энантиомеры стандартными методами, такими как образование диастереомерных пар путем образования соли с оптически активной кислотой с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Альтернативно, энантиомеры новых соединений могут быть разделены ВЭЖХ с использованием хиральной колонки.

Некоторые соединения формулы могут существовать в разных таутомерных формах, которые также попадают в объем данного изобретения.

Соединения данного изобретения могут быть в форме защищенной амино, защищенной гидрокси или защищенной карбокси. Термины «защищенной амино», «защищенной гидрокси» и «защищенной карбокси», в соответствии с описанием, относятся к амино-, гидрокси- и карбокси- группам, которые защищены известным специалистам в данной области образом. Например, аминогруппа может быть защищена бензилоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, ацетилом или подобной группой, или в виде фтальимидо или подобной группы. Карбоксильная группа может быть защищенной в форме легко расщепляемого сложного эфира, такого как метиловый, этиловый, бензиловый или трет-бутиловый сложный эфир.

Некоторые соединения данной формулы могут существовать в виде сольватов, например гидратов, которые также попадают в объем данного изобретения.

Соединения данного изобретения могут быть в виде фармацевтически приемлемых солей, например соли присоединения неорганической или органической кислоты. Такие соли присоединения неорганической кислоты включают, например, соли бромистоводородной кислоты, соляной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и серной кислоты. Соли присоединения органической кислоты включают, например, соли уксусной кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, 2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропионовой кислоты, 1,2-этандисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), фумаровой кислоты, глюкогептоновой кислоты, глюконовой кислоты, глютаминовой кислоты, N-глюкозиларсаниловой кислоты, 4-гексилрезорцинола, гиппуровой кислоты, 2-(4-гидроксибензоил)бензойной кислоты, 1-гидрокси-2-нафтоевой кислоты, 3-гидрокси-2-нафтоевой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, лактобионовой кислоты, н-додецилсерной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, метилсерной кислоты, слизевой кислоты, 2-нафталенсульфоновой кислоты, памовой кислоты, пантотеновой кислоты, фосфаниловой кислоты ((4-аминофенил)фосфоновая кислота), пикриновой кислоты, салициловой кислоты, стеариновой кислоты, янтарной кислоты, дубильной кислоты, винной кислоты, терефталевой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, 10-ундеценовой кислоты и тому подобных.

Будет понятно, что такие соли, при условии, что они являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать для терапии. Такие соли могут быть получены взаимодействием соединения с подходящей кислотой обычным образом.

Соединение данного изобретения могут быть получены любым подходящим методом, известным специалистам в данной области, и/или следующими способами:

Схема 1

Схема 2

Схема 3

Схема 4

Должно быть понятно, что способы, детализированные выше, представлены в целях иллюстрации данного изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие. Способ с использованием подобных или аналогичных реагентов и/или условий, известных специалистам в данной области, также можно применять для получения соединения данного изобретения.

Любые полученные смеси конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на основе физико-химических различий составляющих известным образом на чистые конечные продукты промежуточных соединений, например хроматографией, дистилляцией, фракционной кристаллизацией или образованием соли, если это приемлемо или возможно по обстоятельствам.

Активность и селективность соединений может быть определена любым подходящим анализом, известным специалистам.

Соединения данного изобретения можно использовать для лечения многочисленных недугов, патологических состояний и заболеваний, включая, но не ограничивая этим, рак, эндометриоз, миому матки, заболевание яичников, кистозное заболевание молочных желез, гипертрофию простаты, аменорею, преждевременное половое созревание, предменструальный сидром, зависимую от половых стероидов патофизиологию, доброкачественную гиперплазию простаты, болезнь Альцгеймера, инфекцию ВИЧ, СПИД и заболевания, вызванные нарушением функции щитовидной железы, или для остановки сперматогенеза.

Термин «рак», в соответствии с описанием, относится к любому заболеванию или патологическому состоянию, характеризующемуся неконтролируемым, ненормальным ростом клеток, и включает все известные типы рака, например рак мочевого пузыря, рак молочных желез, толстого кишечника, головного мозга, костей, головы, крови, глаз, шеи, кожи, легких, яичников, простаты и прямой кишки; рак пищеварительной системы, эндометрия, гематологического, связанного со СПИД, скелетно-мышечного, неврологического и гинекологического рака; лимфомы, меланомы и лейкемии.

При терапевтическом использовании активное соединение можно вводить перорально, ректально, интравагинально, парентерально, путем ингаляции (пульмонарная доставка), местно, в глаза, назально или в защечную полость. Предпочтительно пероральное введение. Таким образом, терапевтические композиции данного изобретения могут принимать форму любой из известных фармацевтических композиций для таких способов введения. Композиции могут быть изготовлены способом, известным специалистам в данной области, так, чтобы получить регулируемое высвобождение, например быстрое высвобождение или длительное высвобождение, соединений данного изобретения. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для использования в таких композициях, хорошо известны специалистам в данной области. Композиции данного изобретения могут содержать 0,1-99% по весу активного соединения. Композиции данного изобретения обычно изготавливают в элементной дозированной форме. Предпочтительно элементная дозированная форма содержит активный ингредиент в количестве 1-500 мг. Вспомогательные вещества, используемые при изготовлении этих композиций, являются вспомогательными веществами, известными специалистам в данной области.

Подходящие уровни дозировки могут быть определены любым соответствующим методом, известным специалистам. Должно быть понятно, однако, что конкретный уровень дозировки для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, путь введения, скорость выведения, сочетание лекарств и тяжесть заболевания, подвергающегося лечению.

Композиции для перорального введения являются предпочтительными композициями данного изобретения, и существуют известные фармацевтические формы для такого введения, например таблетки, капсулы, гранулы, сиропы и водные или масляные суспензии. Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, может быть в форме, подходящей для перорального использования, например в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных и масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых и мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть изготовлены любым методом производства фармацевтических композиций, известным специалистам, и такие композиции могут содержать одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, улучшающих вкус и запах веществ, красителей и консервантов, для получения отвечающих строгим фармацевтическим требованиям и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые пригодны для производства таблеток. Эти вспомогательные вещества могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими и дезинтегрирующими средствами, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающими веществами, например крахмал, желатин, гуммиарабик, микрокристаллическая целлюлоза или поливинилпирролидон; повышающими скольжение веществами, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или на них может быть нанесено покрытие по известной методике, чтобы замедлить распад и всасывание в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить поддерживаемое действие в течение длительного периода. Например, можно использовать увеличивающие срок распада и всасывания вещества, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

Препараты для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом.

Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с вспомогательными веществами, пригодными для получения водных суспензий. Такими вспомогательными веществами являются суспендирующие вещества, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими или повышающими смачивание веществами могут быть природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат или продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами