Способ лечения внутриглазных новообразований большого размера

Способ лечения внутриглазных новообразований большого размера

Реферат

Изобретение относится к медицине, а точнее к офтальмологии, и может быть использовано для лечения внутриглазных новообразований большого размера (по классификации J.Sields, 1983).

Известен способ лечения внутриглазных новообразований (Barbazetto IA, Lee TC, Rollins IS, Chang S, Abramson DH. Treatment of choroidal melanoma using photodynamic therapy. Am J Ophthalmol. - 2003. - Vol.135. - No.6. - P.898-899), включающий внутривенное введение фотосенсибилизатора и транспупиллярное лазерное облучение новообразования. Недостатками данного способа является низкая эффективность при лечении опухолей большого размера, продолжение роста опухоли, необходимость многократного проведения повторных сеансов.

Известен способ лечения внутриглазных новообразований (Офтальмоонкология / Под ред. А.Ф.Бровкиной. - М.: Медицина, 2002. - С.124), включающий проведение брахитерапии.

Эффективность брахитерапии увеальных меланом составляет 70-73% при пятилетнем сроке наблюдения; также установлено, что брахитерапия не способствует диссеминации и метастазированию опухоли [Бровкина А.Ф., Зарубей Г.Д. Об эффективности брахитерапии при увеальных меланомах // Офтальмол. журн. - 1993. - №1. - С.1-4].

Главным условием успешной брахитерапии внутриглазных опухолей является расчет поглощенной дозы. Дозу рассчитывают на «верхушку» опухоли, т.е. на наиболее удаленную от аппликатора часть. При этом доза на меланому хориоидеи при использовании стронциевых аппликаторов должна составлять не менее 270 Гр, при использовании рутениевых аппликаторов - не менее 100 Гр [Офтальмоонкология / Под ред. А.Ф.Бровкиной. - М.: Медицина, 2002. - С.131]. Однако, чтобы достичь необходимых доз на «верхушке» опухоли при лечении внутриглазных новообразований большого размера, поверхностная доза офтальмоаппликатора должна быть чрезвычайно высокой, что приводит к серьезным осложнениям, связанным с лучевым воздействием на структуры глаза. К ним относятся:

- иридоциклит - возникает в случаях облучения глаза большими дозами, когда передний край офтальмоаппликатора располагался близко к цилиарному телу. Лучевые иридоциклиты протекают с гипертензией и требуют интенсивного лечения (мидриатики, кортикостероиды, гипотензивные средства и др.);

- реактивная экссудативная отслойка сетчатки. Встречается у 43% больных при больших опухолях;

- лучевой васкулит, частичный гемофальм. Наблюдается в 2,7 раза чаще при облучении опухоли рутениевым аппликатором, чем стронциевым;

- ретино- и нейроретинопатия, неоваскулярная глаукома - являются необратимыми осложнениями и составляют соответственно 3, 1 и 1%. Возможность развития этих осложнений коррелируется с дозой облучения, его жесткостью, размерами и локализацией опухоли;

- лучевая катаракта;

- лучевой некроз склеры [Офтальмоонкология / Под ред. А.Ф.Бровкиной. - М.: Медицина, 2002. - С.132-133].

Задачей изобретения является создание эффективного способа лечения внутриглазных новообразований большого размера.

Техническим результатом является полный или частичный регресс внутриглазного новообразования, сохранение глаза как органа, отсутствие метастазирования, значительное уменьшение осложнений, связанных с лучевым воздействием на структуры глаза, за счет снижения поверхностной дозы офтальмоаппликатора при проведении брахитерапии. Технический результат достигается за счет того, что:

1. Применяемые фотосенсибилизаторы (ФС) хлоринового ряда отличаются высокой степенью чистоты, низкой токсичностью, обладают тропностью к клеткам с высокой митотической активностью, способны накапливаться в опухолевых клетках и даже в малых дозах проявляют высокую фотохимическую активность при лазерном облучении.

2. Вводят ФС хлоринового ряда в водорастворимой форме. Данная форма обладает более высокой тропностью к опухолевым клеткам.

3. Вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме. Использование липосомной лекарственной формы обеспечивает высокий контраст накопления фотосенсибилизатора в питающих опухоль хориоидальных и ретинальных сосудах благодаря механизму пассивного нацеливания липосом.

4. Последовательность введения водорастворимой и липосомной форм ФС и интервалы времени между введением ФС и СФД и введением ФС и лазерным облучением являются необходимыми и достаточными для накопления ФС в опухолевых клетках и сосудах, питающих опухоль, соответственно.

5. Проведение спектрально-флюоресцентной диагностики позволяет определить, произошло ли достаточное и необходимое для проведения индуцированной фотохимической реакции накопление фотосенсибилизатора в опухолевой ткани по сравнению с окружающей.

6. Следующее после внутривенного введения ФС и спектрально-флюоресцентной диагностики транспупиллярное облучение (фотодинамическая терапия (ФДТ)) края опухоли по всему ее периметру лазерным излучением с заданными параметрами вызывает стаз крови и светоиндуцированный тромбоз сосудов, питающих новообразование, исключает диссеминацию и миграцию опухолевых клеток.

7. Облучение в ходе ФДТ полями лазерного излучения с перекрытием соседних полей на 5% площади обеспечивает равномерность облучения.

8. Последующее транспупиллярное облучение (ФДТ) всей поверхности новообразования по кругу от периферии к центру лазерным излучением с заданными параметрами вызывает гибель опухолевых клеток на глубину до 4,0 мм, а также исключает диссеминацию и миграцию опухолевых клеток. Это дает возможность через 2 недели (время, достаточное для купирования воспалительной реакции) снизить поверхностную дозу офтальмоаппликатора для проводения брахитерапии, рассчитав ее для первоначальной толщины опухоли минус 4,0 мм.

9. Снижение поверхностной дозы офтальмоаппликатора при проведении брахитерапии способствует значительному уменьшению осложнений, связанных с лучевым воздействием на структуры глаза.

10. Проведение брахитерапии внутриглазного новообразования через 2 недели после ФДТ позволяет достичь деструкции ткани по всему объему новообразования.

Заявленный технический результат может быть получен только при использовании всей совокупности приемов предложенного нами способа.

Доказательством эффективности ФДТ на глубину до 4,0 мм при лечении внутриглазных новообразований служат следующие данные. Тридцати двум новозеландским кроликам с пигментными меланомами хориоидеи провели ФДТ (Kim RY; Hu LK; Foster BS; Gragoudas ES; Young LH. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas of greater than 3-mm thickness // Ophthalmology. 1996 Dec; 103(12): 2029-36): внутривенно вводили ФС хлоринового ряда в дозе 1 мг/кг, после чего транспупиллярно облучали внутриглазное новообразование. Доза лазерного излучения варьировала от 60 до 120 Дж/см². Результаты гистоморфологических исследований подтвердили способность ФДТ разрушать меланомы хориоидеи толщиной 4,6 мм. В более раннем подобном исследовании (Gonzales VH, Hu LK, Theodossiadis PG, et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanoma // Ophthalmol Vis Sci. 1995; 36: 871-878) была показана эффективность ФДТ в отношении пигментных меланом хориоидеи толщиной 4,8 мм.

В Калужском филиале ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» были проведены экспериментальные исследования на 18 кроликах (18 глаз) породы Шиншилла с меланомой хориоидеи. Толщина внутриглазных новообразований у 6 животных варьировала от 3,3 до 4,2 мм, у двух составила 4,6 и 4,8 мм. Кроликам внутривенно через ушную вену вводили фотосенсибилизатор (ФС) хлоринового ряда в водорастворимой лекарственной форме в дозе из расчета (1,0-1,5 мг/кг×0,7) в течение 10 минут, через 1 час после окончания введения ФС внутривенно болюсно вводили ФС хлоринового ряда в липосомной форме в дозе из расчета (1,0-1,5 мг/кг×0,3), через 10-15 минут после окончания введения транспупиллярно облучали край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны 670 нм при плотности энергии 60-80 Дж/см² с перекрытием соседних полей на 5% площади, затем транспупиллярно облучали всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм при плотности энергии 100-120 Дж/см² с перекрытием соседних полей на 5% площади. В эксперименте применялись ФС: тринатриевая соль хлорина Е6 (фотолон), или фотосенсибилизатор, включающий щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-карбоксиметил-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (хлорина е6) в количестве 80-90%, щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-формил-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (пурпурина 5) в количестве 5-20%, а также щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-карбокси-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (хлорина р6) в количестве - остальное (радахлорин), или бис-N-метилглюкамоновая соль хлорина е6 (фотодитазин). Использовались дозы ФС: 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5 мг/кг; дозы лазерного излучения: 60, 70, 80 Дж/см² (длина волны 670 нм), 100, 110, 120 Дж/см² (длина волны 662 нм). Животных забивали через 4 и 6 недель, глаза энуклеировали для гистоморфологического исследования. По результатам данного исследования удалось добиться полного некроза опухоли в 16 случаях, где толщина опухоли не превышала 4,2 мм. В двух случаях (толщина опухоли 4,6 и 4,8 мм) были обнаружены жизнеспособные опухолевые клетки.

На основании указанных данных авторы сделали вывод об эффективности ФДТ внутриглазных новообразований на глубину 4,0 мм и возможности уменьшить поверхностную дозу офтальмоаппликатора при проведении брахитерапии через 2 недели после ФДТ, рассчитав ее для первоначальной толщины опухоли минус 4,0 мм.

Способ осуществляется следующим образом. Предварительно с помощью методов ультразвуковой диагностики определяют локализацию и размеры (толщину, радиальный и меридианный диаметры) внутриглазного новообразования. Внутривенно вводят фотосенсибилизатор хлоринового ряда в водорастворимой лекарственной форме, например, фотолон, радахлорин, фотодитазин, в дозе из расчета (1,0-1,5 мг/кг×0,7) в течение 10 минут. Через 1 час после окончания внутривенного введения ФС проводят спектрально-флюоресцентную диагностику накопления ФС в новообразовании. В ходе спектрально-флюоресцентной диагностики контролируют контраст накопления ФС во внутриглазном новообразовании и при появлении флюоресценции новообразования по сравнению с окружающей тканью внутривенно болюсно вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме, это может быть, например, тринатриевая соль хлорина Е6 (фотолон), или фотосенсибилизатор, включающий щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-карбоксиметил-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (хлорина е6) в количестве 80-90%, щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-формил-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (пурпурина 5) в количестве 5-20%, а также щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-карбокси-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (хлорина р6) в количестве - остальное (радахлорин), или бис-N-метилглюкамоновая соль хлорина е6 (фотодитазин), в дозе из расчета (1,0-1,5 мг/кг×0,3), и через 10-15 минут после окончания введения транспупиллярно облучают край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны 670 нм при плотности энергии 60-80 Дж/см² с перекрытием соседних полей на 5% площади. Длина волны 670 нм соответствует максимуму поглощения светового излучения ФС хлоринового ряда в липосомной форме, что было установлено проведением спектрофотометрии. Затем транспупиллярно облучают всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм при плотности энергии 100-120 Дж/см² с перекрытием соседних полей на 5% площади, причем облучение проводят по кругу от периферии к центру. Длина волны 662 нм соответствует максимуму поглощения светового излучения ФС хлоринового ряда в водорастворимой форме.

Пациенту в водорастворимой и липосомной форме вводится один и тот же фотосенсибилизатор, причем 70% общей дозы ФС вводится в водорастворимой форме, а 30% - в липосомной.

Все действия с фотосенсибилизатором осуществляются в условиях затемнения, обеспечивающих невозможность проникновения в помещение прямых солнечных лучей. Данное условие является общеизвестным и стандартным для проведения сеансов ФДТ.

Липосомную форму ФС хлоринового ряда получают, например, следующим образом. В круглодонной колбе смешивают 50 мг яичного фосфатидилхолина (яФХ) и 7.5 мг холестерина (Хол), добавляют 5 мл хлороформа, продувают аргоном или другим инертным газом, упаривают до постоянной массы на роторном испарителе. Затем сушат в течение 10 ч в вакууме масляного насоса. Взвесить. Добавляют раствор ФС (5 мг/мл) к пленке липидов в колбе, встряхивают, чтобы все липиды диспергировались (при необходимости озвучивают на УЗ-бане) замораживают в жидком азоте, оттаивают при 40-60°С. Продавливают последовательно через фильтры с порами 400 нм, 200 нм, 100 нм по 19 раз. Наносят на колонку с Сефарозой CL-4B, выделяют 2 фракции: фракцию свободного объема, содержащую липосомы с включившимся ФС, и фракцию не включившегося ФС. При необходимости фракцию липосомного ФС концентрируют (например, ультрафильтрацией).

Через 2 недели проводят брахитерапию внутриглазного новообразования. Используют стронциевые или рутениевые офтальмоаппликаторы. При расчете поверхностной дозы офтальмоаппликатора величину первоначальной толщины опухоли уменьшают на 4 мм.

Методика фиксации аппликатора. Фиксацию аппликатора к глазу производят в операционной. Подготовку к операции проводят по общим правилам. Необходим максимальный мидриаз для проведения трансиллюминации и офтальмоскопии. Во время операции используют операционный микроскоп и микрохирургический инструмент в условиях общей анестезии.

Разрез конъюнктивы производят в квадранте локализации опухоли в 6 мм от лимба. Конъюнктиву и тенонову капсулу отсепаровывают кзади. На две соседние прямые мышцы накладывают шелковые лигатуры. С помощью транспупиллярной диафаноскопии маркируют границы опухоли. Заранее запланированный аппликатор фиксируют к склере двумя эписклеральными швами, проведенными через его кольца. Край офтальмоаппликатора должен перекрывать намеченные границы опухоли на 2-3 мм. После фиксации аппликатора на конъюнктиву накладывают непрерывный шов. Периорбитально вводят 1 мл раствора дипроспана. После операции на сутки накладывают бинокулярную повязку для создания неподвижности глаз и уменьшения вероятности смещения офтальмоаппликатора.

Время контакта офтальмоаппликатора со склерой зависит от размеров опухоли и мощности аппликатора. На 2-3-й день производят ультразвуковой контроль - определяют положение аппликатора по отношению к опухоли и возможное отстояние заднего края офтальмоаппликатора от склеры. При необходимости производят корректировку времени облучения. Удаляют аппликатор в операционной после снятия конъюнктивального шва и пересечения фиксирующих эписклеральных швов под инсталляционной анестезией.

Изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1. Пациент С., 76 лет. В результате комплексного офтальмологического обследования в КФ ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» была диагносцирована меланома хориоидеи (MX) левого глаза (OS).

При офтальмоскопии на глазном дне OS парацентрально в верхневисочную сторону от макулярной области определялся обширный неправильной формы, с нечеткими границами резко проминирующий очаг серо-желтого цвета. На флюоресцентной ангиограмме глазного дна в области образования наблюдалась характерная неоднородная гиперфлюоресценция, подтверждающая поставленный диагноз MX. По данным ультразвуковое В-сканирования размеры новообразования составили: диаметр основания - 12 на 16 мм; толщина на вершине опухоли - 6,5 мм.

Пациент пролечен по предложенному способу.

Внутривенно вводили фотодитазин в водорастворимой лекарственной форме в дозе из расчета (1,0 мг/кг×0,7) в течение 10 минут. Через 1 час после окончания внутривенного введения ФС провели спектрально-флюоресцентную диагностику накопления ФС в новообразовании. При появлении флюоресценции новообразования по сравнению с окружающей тканью внутривенно болюсно ввели бис-N-метилглюкамоновую соль хлорина е6 (фотодитазин) в липосомной форме в дозе из расчета (1,0 мг/кг × 0,3) и через 10 минут после окончания введения транспупиллярно облучили край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны 670 нм при плотности энергии 80 Дж/см² с перекрытием соседних полей на 5% площади. Затем транспупиллярно облучили всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм при плотности энергии 120 Дж/см² с перекрытием соседних полей на 5% площади, причем облучение проводят по кругу от периферии к центру.

Через 2 недели провели брахитерапию внутриглазного новообразования. Использовали рутениевый офтальмоаппликатор. При расчете поверхностной дозы офтальмоаппликатора величину первоначальной толщины опухоли уменьшили на 4 мм: 6,5-4,0=2,5 мм. Планируемая доза на «верхушке» опухоли, расположенной на расстоянии 3,5 мм (2,5 мм + толщина склеры 1 мм) от поверхности склеры - 100 Гр. При использовании рутениевого аппликатора мощность дозы на 3,5 мм от аппликатора составляет 40% от поверхностной (табл.2.2. Величина мощности дозы офтальмоаппликатора в биологической ткани: В кн. Офтальмоонкология / Под ред. А.Ф.Бровкиной. - М.: Медицина, 2002. - С.126). Следовательно, поверхностная доза офтальмоаппликатора = 100 Гр×100:40=250 Гр. Мощность офтальмоаппликатора (паспортная) 12 Гр/ч. Экспозиция = 250 Гр:12 Гр/ч=20,8(3) ч.

При проведении брахитерапии на всю толщину опухоли (6,5 мм) поверхностная доза офтальмоаппликатора составила бы 1111,1 Гр, экспозиция - 92,59 часа.

При контрольном ультразвуковом В-сканировании в различные сроки после лечения наблюдался регресс новообразования с уменьшением величины проминенции опухоли - до 3 мм к 3 месяцам, и до 2 мм - к 6 месяцам. Осложнений, связанных с лучевым воздействием на структуры глаза, отмечено не было. В отдаленном периоде наблюдения (1-1,5 года) отмечалось дальнейшее уплощение хориоретинального рубца соответственно месту расположения MX. В указанные сроки признаков рецидива новообразования и отдаленных метастазов не обнаружено.

Пример 2. Пациент Р., 69 лет. Находился на обследовании в Калужском филиале ФГУ МНТК «МГ» с подозрением на наличие внутриглазного новообразования меланомы хориоидеи (MX) правого глаза OD.

При поступлении острота зрения на пораженный глаз составила 0,1 н/к. Новообразование локализовалось в экваториальной области, в нижне-височном квадранте. Размеры MX по данным ультразвукового В-сканирования составили: ширина основания - 14 мм, длина - 18 мм, при величине проминенции - 7 мм у вершины опухоли.

Пациент пролечен по предложенному способу.

Внутривенно вводили фотолон в водорастворимой лекарственной форме в дозе из расчета (1,5 мг/кг×0,7) в течение 10 минут. Через 1 час после окончания внутривенного введения ФС провели спектрально-флюоресцентную диагностику накопления ФС в новообразовании. При появлении флюоресценции новообразования по сравнению с окружающей тканью внутривенно болюсно ввели тринатриевую соль хлорина е6 (фотолон) в липосомной форме в дозе из расчета (1,5 мг/кг×0,3) и через 15 минут после окончания введения транспупиллярно облучили край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны 670 нм при плотности энергии 60 Дж/см² с перекрытием соседних полей на 5% площади. Затем транспупиллярно облучили всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм при плотности энергии 100 Дж/см² с перекрытием соседних полей на 5% площади, причем облучение проводили по кругу от периферии к центру.

Через 2 недели провели брахитерапию внутриглазного новообразования. Использовали рутениевый офтальмоаппликатор. При расчете поверхностной дозы офтальмоаппликатора величину первоначальной толщины опухоли уменьшили на 4 мм: 7,0-4,0=3,0 мм. Планируемая доза на «верхушке» опухоли, расположенной на расстоянии 4,0 мм (3,0 мм + толщина склеры 1 мм) от поверхности склеры - 100 Гр. При использовании рутениевого аппликатора мощность дозы на 4,0 мм от аппликатора составляет 32% от поверхностной (табл.2.2. Величина мощности дозы офтальмоаппликатора в биологической ткани: В кн. Офтальмоонкология / Под ред. А.Ф.Бровкиной. - М.: Медицина, 2002. - С.126). Следовательно, поверхностная доза офтальмоаппликатора =100 Гр×100:32=312,5 Гр. Мощность офтальмоаппликатора (паспортная) 12 Гр/ч. Экспозиция = 312,5 Гр:12 Гр/ч = 26,04 ч.

Проводить брахитерапию на всю толщину опухоли (7,0 мм) было бы нецелесообразно, поскольку при использовании рутениевого аппликатора мощность дозы на 8,0 мм (7,0 мм + толщина склеры 1 мм) от аппликатора составляет 1% от поверхностной.

При динамическом наблюдении в сроки 3, 6 и 12 месяцев после проведенного лечения острота зрения на OD оставалась на прежнем уровне. Осложнений, связанных с лучевым воздействием на структуры глаза, отмечено не было. Офтальмоскопически и по данным ультразвукового В-сканирования отмечался постепенный регресс новообразования, через 1 год на месте MX определялся обширный плоский атрофический хориоретинальный очаг с грубой пигментацией. Признаков рецидива MX в сроки до 2-х лет не выявлено.

По предложенному способу было пролечено 7 пациентов.

Таким образом, заявляемый способ позволяет достичь полного или частичного регресса внутриглазного новообразования, сохранения глаза как органа, отсутствия метастазирования, значительного уменьшения осложнений, связанных с лучевым воздействием на структуры глаза за счет снижения поверхностной дозы офтальмоаппликатора при проведении брахитерапии.

1. Способ лечения внутриглазных новообразований большого размера, включающий проведение брахитерапии, отличающийся тем, что за 2 недели до брахитерапии внутривенно вводят фотосенсибилизатор (ФС) хлоринового ряда в водорастворимой лекарственной форме в дозе 0,7-1,05 мг/кг в течение 10 мин, через 1 ч после окончания введения ФС проводят спектрально-флюоресцентную диагностику накопления ФС во внутриглазном новообразовании, и при появлении флюоресценции новообразования по сравнению с окружающей тканью внутривенно болюсно вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме в дозе 0,3-0,45 мг/кг, через 10-15 мин после окончания введения ФС транспупиллярно облучают край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны 670 нм при плотности энергии 60-80 Дж/см² с перекрытием соседних полей на 5% площади, затем транспупиллярно облучают всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм при плотности энергии 100-120 Дж/см² с перекрытием соседних полей на 5% площади, причем облучение проводят по кругу от периферии к центру, а при расчете поверхностной дозы офтальмоаппликатора для брахитерапии величину первоначальной толщины опухоли уменьшают на 4 мм.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что брахитерапию проводят рутениевым офтальмоаппликатором.