Способ лечения эректильной дисфункции и повышения либидо у мужчин
Патент 2303981
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
Способ лечения эректильной дисфункции и повышения либидо у мужчин
Иллюстрации
Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении гипогонадальных и эугонадальных мужчин с эректильной дисфункцией и пониженным либидо. Для этого вводят препарат тестостерона чрескожно в виде водно-спиртового геля, содержащего (вес.%): тестостерон 0,1-10; изопропилмиристат 0,1-5; этанол 30-98 и загуститель 0,1-5 в сочетании с ингибитором фосфодиэстеразы типа 5. В качестве ингибитора фосфодиэстеразы типа 5 используют препараты силденафила цитрата. Способ позволяет обеспечить повышение эффективности лечения за счет создания оптимальной концентрации тестостерона во взаимодействии с ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 34 ил., 32 табл.
Реферат
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу лечения эректильной дисфункции и повышения либидо у мужчин.
Предпосылки создания изобретения
А. Сексуальная активность, эректильная дисфункция ("ED") и либидо у мужчин
1. Сексуальная активность и ED
Термин "сексуальная активность", применяемый в данном описании, как правило, относится к способности мужчин переживать состояние оргазма, способности к эрекции, или к способности заниматься мастурбацией или участвовать в половом акте. "Импотенция" представляет собой вид недостаточной сексуальной активности. Импотенция, или "эректильная дисфункция", как употребляется в данном описании, как правило относится к неспособности мужчины достичь эрекции с достаточной ригидностью при вагинальном проникновении в 25% случаев или более от числа попыток.
Примерно у 45 миллионов американских мужчин в той или иной степени наблюдается эректильная дисфункция. Предположительно, по меньшей мере, 10 миллионов американских мужчин - около 9% взрослого населения - страдает импотенцией. Число (больных) увеличивается с возрастом. Так, импотенцией страдает 10% шестидесятилетних мужчин, 25% семидесятилетних, 40% восьмидесятилетних и более половины девяностолетних. У молодых пар случаи импотенции составляют около 7%. У одной трети мужчин более старшего возраста, получающих медикаментозное лечение, также наблюдаются трудности с эрекцией.
За последнее десятилетие наметились перспективы лечения случаев импотенции. Обычный здравый смысл привык относить почти все случаи импотенции на счет психологических факторов. В настоящее время по оценкам исследователей около 70-80% случаев импотенции вызывается прежде всего медицинскими проблемами. Факторы риска в случае импотенции включают гипогонадизм, атеросклероз, гипертензию, сахарный диабет, депрессию и другие эмоциональные или психологические заболевания, хирургическую операцию на почечных лоханках, почечную недостаточность, рассеянный склероз, удар, некоторые виды эпилепсии и алкоголизм. Другим фактором риска является прием ряда лекарственных веществ, включая сердечно-сосудистые препараты, лекарственные вещества, действующие на центральную нервную систему, некоторые гормональные препараты, героин и кокаин.
В настоящее время 90% всех случаев импотенции лечат с помощью VIAGRA® (силденафилцитрат USP). Другие лекарственные вещества, применимые для лечения импотенции, включают, но без ограничения: пентоксифиллин (TRENTAL®), иохимбин гидрохлорид (ACTIBINE®, YOCON®, YOHIMEX®), апоморфин (UPRIMA®), альпростадил (система MUSE®, TOPIGLAN®, CAVERJECT®), папаверин (PAVABID®, CRESPAN®) и фентоламин (VASOMAX®, REGITIN®).
Эти фармацевтические препараты имеют различные физиологические механизмы действия. Например, физиологический механизм эрекции пениса включает выделение оксида азота ("NO") в пещеристое тело во время сексуальной стимуляции. Затем NO активирует фермент гуанилатциклазу, что вызывает повышенный уровень циклического гуанозинмонофосфата ("cGMP"), релаксацию гладких мышц в пещеристом теле и вызывает приток крови. VIAGRA® не оказывает релаксирующего эффекта на отдельное пещеристое тело человека, но увеличивает воздействие NO, ингибируя фосфодиэстеразу типа 5 ("PDA5"), которая ответственна за разложение cGMP в пещеристом теле. Когда сексуальная стимуляция вызывает локальное выделение NO, ингибирование PDE5 с помощью силденафила приводит к повышенным уровням cGMP в пещеристом теле, вызывая релаксацию гладких мышц и приток крови к пещеристому телу. Напротив, UPRIMA® является агонистом рецептора допамина, который действует на центральную нервную систему. При всасывании и транспорте в мозг UPRIMA® инициирует цепные реакции, которые в результате усиливают приток крови к мужским гениталиям и эрекцию. В соответствии с настоящим изобретением тестостерон оказывает благотворное физиологическое влияние и стимулирует как сексуальную мотивацию (т.е. либидо), так и сексуальную активность.
2. Сексуальная мотивация и либидо.
В то время как термины "сексуальная активность" и "импотенция" описывают физиологическое действие, термины "сексуальная мотивация" и "либидо" описывают психологическое действие. "Либидо" или "сексуальная мотивация", применяемые в данном описании, представляют собой параметр, измеряемый длительностью, частотой и мерой сексуальных грез, предвкушением секса, флиртом и сексуальным взаимодействием.
Как обсуждается выше, хотя врачи полагают, что эректильная дисфункция в первую очередь вызвана физиологическим механизмом, некоторые случаи все еще относят за счет психологических причин. Кроме этого, пониженное либидо может также быть реакцией на впечатления от импотенции. К сожалению, основной упор при лечении эректильной дисфункции такими фармацевтическими препаратами, как VIAGRA®, делается на физиологической механике достижения и поддержания эрекции и совсем или почти не обращается внимание на повышение сексуальной мотивации или либидо мужчин, страдающих эректильной дисфункцией. Следовательно, сохраняется необходимость в лечении нарушений сексуальной активности, например импотенции, таким образом, который позволяет преодолеть как физиологические, так и психологические проблемы, связанные с нарушением.
Ряд клинических исследований, включающих замену тестостерона у гипогонадальных мужчин, дал убедительное доказательство того, что тестостерон играет роль как в сексуальной мотивации либидо, так и в сексуальной активности. Например, исследователи сообщали, что замена тестостерона приводит к усиленным сексуальным фантазиям, половому возбуждению и желанию, спонтанной эрекции во время сна и утром, эякуляции, сексуальной активности в присутствии или в отсутствие партнера, оргазму во время коитуса или мастурбации. См. в целом Christiansen, Behavioral Correlates of Testosterone, Testosterone: Action, Deficiency, Substitution 109-111 (1998).
В. Синтез, метаболизм и регуляция тестостерона
Тестостерон, основной андроген в крови мужчин, синтезируется из холестерина. Около 500 миллионов клеток Лейдига в яичках секретируют более 95% из 6-7 мг продуцируемого в день тестостерона. Два вырабатываемых гипофизом гормона, лютеинизирующий гормон ("LH") и фолликулостимулирующий гормон ("FSH"), требуются для развития и поддержания тестикулярной функции и негативно регулируют продукцию тестостерона. Циркулирующий тестостерон превращается (метаболизирует) в различные 17-кетостероиды двумя различными путями. Тестостерон может метаболизировать в дигидротестостерон ("DHT") под действием 5α-редуктазы или в эстрадиол ("Е2") под действием комплекса ароматазы.
98% тестостерона циркулирует в крови в виде тестостерона, связанного с белком. У мужчин около 40% связано с обладающим высоким сродством глобулином, связывающим половые гормоны ("SHBG"). Остальные 60% слабо связаны с альбумином. Следовательно, ряд показателей можно получить в клинических лабораториях. Термин "свободный" тестостерон применяют в данном описании к той части тестостерона в крови, которая не связана с белком. Термин "общий тестостерон" или "тестостерон", применяемый в данном описании, обозначает свободный тестостерон плюс тестостерон, связанный с белком. Термин "биодоступный тестостерон", применяемый в данном описании, относится к не связанному с SHBG тестостерону и включает тестостерон, слабо связанный с альбумином.
Интервалы концентраций гормонов у нормальных (здоровых) взрослых мужчин даны в представленной ниже таблице Медицинского Центра UCLA-Harbor:
| Таблица 1 | |
| Уровни гормонов у здоровых мужчин | |
| Гормон | Нормальный интервал |
| Тестостерон | 298-1043 нг/дл |
| Свободный тестостерон | 3,5-17,9 нг/дл |
| DHT | 31-193 нг/дл |
| Отношение DHT/T | 0,052-0,33 |
| DHT+T | 372-1349 нг/дл |
| SHBG | 10,8-46,6 нмоль/л |
| FSH | 1,0-6,9 мЕд/мл |
| LH | 1,0-8,1 мЕд/мл |
| Е2 | 17,1-46,1 пг/мл |
В сообщаемых в литературе сведениях о полупериоде существования тестостерона в организме наблюдается большой разброс от 10 до 100 минут. Исследователи, однако, согласны, что уровень тестостерона в крови здоровых молодых людей меняется в течение суток. Максимальные уровни наблюдаются около 6.00-8.00 часов утра, и в течение дня они уменьшаются. На характеристических кривых максимальный уровень тестостерона составляет 720 нг/дл, а минимальный 430 нг/дл. Однако физиологическое значение этого суточного цикла, если такое существует, неясно.
С. Уровни тестостерона и сексуальное поведение/ сексуальная активность
Так как показано, что повышение концентраций тестостерона меняет сексуальную активность и либидо, исследователи изучали способы доставки тестостерона в организм мужчин. Эти способы включают внутримышечные инъекции (43%), пероральное возмещение (24%), имплантация гранул (23%) и трансдермальные пластыри (10%). Эти методы сведены в Таблицу 2.
| Таблица 2 | ||
| Способ применения и дозировка различных препаратов тестостерона | ||
| Препарат | Способ применения | Полная замещающая доза |
| Применение в клинике | ||
| Тестостерон энантоат | Внутримышечная инъекция | 200-25,0 г каждые 2-3 недели |
| Тестостерон ципионат | Внутримышечная инъекция | 200 мг каждые 2 недели |
| Тестостерон ундеканоат | Перорально | 2-4 капсулы по 40 мг в день |
| Трансдермальная мембрана с тестостероном | Через скротальную кожу | 1 мембрана в день |
| Трансдермальная мембрана с тестостероном | Через нескротальную кожу | 1 или 2 системы в день |
| Имплантаты тестостерона | Имплантация под кожу брюшной полости | 3-6 имплантата по 20 мг каждые 6 месяцев |
| Во время развития | ||
| Тестостерон циклодекстрин | Подъязычно | 2,5-5 мг дважды в день |
| Тестостерон ундеканоат | Внутримышечная инъекция | 1000 мг каждые 8-10 недель |
| Тестостерон буциклат | Внутримышечная инъекция | 1000 мг каждые 12-16 недель |
| Тестостерон микросферы | Внутримышечная инъекция | 315 мг в течение 11 недель |
| Вышедшие из употребления | ||
| 17α-Метилтестостерон | Перорально | 25-5,0 г в день |
| Флуоксиместрон | Подъязычно | 10-25 мг в день |
| Перорально | 10-20 мг в день |
Однако все современные методы возмещения (восполнения) тестостерона имеют один недостаток или более. Например, подкожные имплантаты в виде гранул или инъекции сложных эфиров болезненны и требуют визита к врачу. Многие из этих методов, такие как пероральные/подъязычные/трансбуккальные препараты имеют нежелательную фармакокинетическую кривую - образование концентраций тестостерона ниже физиологических после возвращения к базовой линии. Трансдермальные пластыри (мембраны) дают фармакокинетические характеристики ниже оптимальных, ставящие в затруднительное положение многих пациентов и связанные со значительным раздражением кожи. Следовательно, хотя необходимость в эффективной методологии восполнения тестостерона существует в течение десятилетий, альтернативная заместительная терапия, которая преодолела бы эти трудности, так и не создана.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к трансдермальному препарату тестостерона в виде водно-спиртового геля, применение которого позволяет преодолеть трудности, ассоциируемые с другими механизмами доставки тестостерона, за счет, среди прочего, заданной фармакокинетической кривой при отсутствии кожного раздражения. Гель можно применять как способ повышения сексуальной активности, включая лечение эректильной дисфункции, и повышения либидо путем увеличения уровня тестостерона у мужчин. Помимо этого, гель можно применять в сочетании с фармацевтическими препаратами, помогающими при лечении эректильной дисфункции, такими как VIAGRA®, для повышения их эффективности.
Краткое описание фигур
На ФИГ.1(а) изображены 24-часовые фармакокинетические кривые для тестостерона у гипогонадальных мужчин до лечения с помощью 5,0 г/день AndroGel, или 10 г/день AndroGel®, или пластыря с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.1(b) изображены 24-часовые фармакокинетические кривые для тестостерона у гипогонадальных мужчин в первый день лечения с помощью 5,0 г/день AndroGel®, или 10 г/день AndroGel®, или пластыря с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.1(с) изображены 24-часовые фармакокинетические кривые для тестостерона у гипогонадальных мужчин на 30 день лечения с помощью 5,0 г/день AndroGel®, 10 г/день AndroGel® или пластыря с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.1(d) изображены 24-часовые фармакокинетические кривые для тестостерона у гипогонадальных мужчин на 90 день лечения с помощью 5,0 г/день AndroGel®, или 10 г/день AndroGel®, или пластыря с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.1(е) изображены 24-часовые фармакокинетические кривые для тестостерона у гипогонадальных мужчин на 180 день лечения с помощью 5,0 г/день AndroGel®, или 10 г/день AndroGel®, или пластыря с тестостероном (группа, заканчивающая лечение).
На ФИГ.1(f) изображены 24-часовые фармакокинетические кривые для тестостерона у гипогонадальных мужчин в 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения с помощью 5,0 г/день AndroGel®.
На ФИГ.1(g) изображены 24-часовые фармакокинетические кривые для тестостерона у гипогонадальных мужчин в 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения с помощью 10,0 г/день AndroGel®.
На ФИГ.1(h) изображены 24-часовые фармакокинетические кривые для тестостерона у гипогонадальных мужчин в 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения с помощью пластыря с тестостероном.
На ФИГ.2(а) изображены 24-часовые фармакокинетические кривые для свободного тестостерона у гипогонадальных мужчин в 1 день лечения с помощью 5,0 г/день AndroGel®, или 10 г/день AndroGel®, или пластыря с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.2(b) изображены 24-часовые фармакокинетические кривые для свободного тестостерона у гипогонадальных мужчин на 30 день лечения с помощью 5,0 г/день AndroGel®, или 10 г/день AndroGel®, или пластыря с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.2(с) изображены 24-часовые фармакокинетические кривые для свободного тестостерона у гипогонадальных мужчин на 90 день лечения с помощью 5,0 г/день AndroGel®, 10 г/день AndroGel® или пластыря с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.2(d) изображены 24-часовые фармакокинетические кривые для свободного тестостерона у гипогонадальных мужчин на 180 день лечения с помощью 5,0 г/день AndroGel®, или 10 г/день AndroGel®, или пластыря с тестостероном (группа, заканчивающая лечение).
На ФИГ.2(е) изображены 24-часовые фармакокинетические кривые для свободного тестостерона у гипогонадальных мужчин в 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения с помощью 5,0 г/день AndroGel®.
На ФИГ.2(f) изображены 24-часовые фармакокинетические кривые для свободного тестостерона у гипогонадальных мужчин в 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения с помощью 10,0 г/день AndroGel®.
На ФИГ.2(g) изображены 24-часовые фармакокинетические кривые для тестостерона у гипогонадальных мужчин в 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения с помощью пластыря с тестостероном.
На ФИГ.3 изображены кривые концентрации DHT в дни с 0 по 180 у гипогонадальных мужчин, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, или 10 г/день AndroGel®, или пластырь с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.4 изображены кривые концентрации DHT/T в дни с 0 по 180 у гипогонадальных мужчин, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, или 10 г/день AndroGel, или пластырь с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.5 изображены кривые концентрации тотального (общего) андрогена (DHT/T+T) в дни с 0 по 180 у гипогонадальных мужчин, получающих либо 5,0 г/день AndroGel, или 10 г/день AndroGel, или пластырь с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.6 изображены кривые концентрации Е2 в дни с 0 по 180 у гипогонадальных мужчин, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, или 10 г/день AndroGel®, или пластырь с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.7 изображены кривые концентрации SHBG в дни с 0 по 180 у гипогонадальных мужчин, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, или 10 г/день AndroGel®, или пластырь с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.8(а) изображены кривые концентрации FSH в дни с 0 по 180 у мужчин с первичным гипогонадизмом, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, или 10 г/день AndroGel®, или пластырь с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.8(b) изображены кривые концентрации FSH в дни с 0 по 180 у мужчин со вторичным гипогонадизмом, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, или 10 г/день AndroGel®, или пластырь с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.8(с) изображены кривые концентрации FSH в дни с 0 по 180 у мужчин с возрастным гипогонадизмом, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, или 10 г/день AndroGel®, или пластырь с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.8(d) изображены кривые концентрации FSH в дни с 0 по 180 у мужчин с гипогонадизмом неизвестного происхождения, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, или 10 г/день AndroGel®, или пластырь с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.9(а) изображены кривые концентрации LH в дни с 0 по 180 у мужчин с первичньм гипогонадизмом, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, либо 10 г/день AndroGel, или пластырь с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.9(b) изображены кривые концентрации LH в дни с 0 по 180 у мужчин со вторичным гипогонадизмом, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, либо 10 г/день AndroGel®, или пластырь с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.9(с) изображены кривые концентрации LH в дни с 0 по 180 у мужчин с возрастным гипогонадизмом, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, либо 10 г/день AndroGel®, или пластырь с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.9(d) изображены кривые концентрации LH в дни с 0 по 180 у мужчин с гипогонадизмом неизвестного происхождения, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, либо 10 г/день AndroGel®, или пластырь с тестостероном (группа, начинающая лечение).
На ФИГ.10(а) изображены кривые оценок (значений) сексуальной мотивации в дни с 0 по 180 у мужчин с гипогонадизмом, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, 7,5 г/день, 10 г/день AndroGel®, или пластырь с тестостероном.
На ФИГ.10(b) изображены кривые общих оценок (значений) полового влечения в дни с 0 по 180 у гипогонадальных мужчин, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, 7,5 г/день, 10 г/день AndroGel®, или пластырь с тестостероном.
На ФИГ. 10(с) изображены кривые оценок (значений) сексуального удовлетворения в дни с 0 по 180 у гипогонадальных мужчин, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, 7,5 г/день, 10 г/день AndroGel®, или пластырь с тестостероном.
На ФИГ. 11(а) изображены кривые оценок (значений) сексуальной активности в дни с 0 по 180 у гипогонадальных мужчин, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, 7,5 г/день, 10 г/день AndroGel®, или пластырь с тестостероном.
На ФИГ.11(b) изображены кривые оценок (значений) эффекта удовлетворения эрекцией в дни с 0 по 180 у гипогонадальных мужчин, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, 7,5 г/день, 10 г/день AndroGel®, или пластырь с тестостероном.
На ФИГ.11(с) изображены кривые оценок (в процентах) эрекции в дни с 0 по 180 у гипогонадальных мужчин, получающих либо 5,0 г/день AndroGel®, 7,5 г/день, 10 г/день AndroGel® или пластырь с тестостероном.
Подробное описание изобретения
Хотя настоящее изобретение может быть воплощено во многих различных формах, в данном описании обсуждается несколько конкретных вариантов изобретения, но с учетом того, что настоящее описание следует рассматривать только как пояснение на примерах принципов изобретения, не претендующее на ограничение данного изобретения иллюстрируемыми примерами.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для введения через кожу, содержащей тестостерон в водно-спиртовом геле, пригодной для лечения эректильной дисфункции и нарушений либидо. В широком аспекте настоящего изобретения в анаболическом или катаболическом пути обмена тестостерона могут применяться другие стероиды (например, андростенедион, андростенедиол, дегидроэпиандростерон, прененолон и DHT). Гель содержит один или более низший спирт, такой как этанол или изопропанол; агент, усиливающий всасывание; загуститель; и воду. Помимо этого, настоящее изобретение может, при необходимости, содержать соли, мягчители, стабилизаторы, антимикробные средства, ароматические вещества и диспергаторы.
Вещество, "усиливающее всасывание (проникновение)", "энхансер всасывания", представляет собой агент, известный как ускоритель доставки лекарственного вещества через кожу. Эти агенты также называют ускорители, адъюванты и промоторы сорбции, и в данном описании их объединяют под общим названием "энхансеры". Этот класс агентов включает агенты с различными механизмами действия, включая механизмы, улучшающие растворимость и диффузионную способность лекарственного вещества, и механизмы, повышающие всасывание через кожу за счет изменения способности роговидного слоя удерживать влагу, смягчения кожи, увеличения проницаемости кожи, действующие как вещества, способствующие проникновению (всасыванию), или открывающие волосяные фолликулы, или изменяющие состояние кожи, например пограничного слоя.
Усилитель (энхансер) всасывания по настоящему изобретению представляет собой функциональное производное жирной кислоты, которое включает изостерические модификации жирных кислот или некислые производные жирной кислоты по карбоксильной функциональной группе или их изостерические модификации. В одном варианте изобретения функциональное производное жирной кислоты представляет собой ненасыщенную алкановую кислоту, в которой -СООН-группа замещена ее функциональным производным, таким как спирты, полиолы, амиды и их замещенными производными. Термин "жирная кислота" обозначает жирную кислоту, содержащую от четырех (4) до двадцати четырех (24) атомов углерода.
Неограничивающие примеры энхансеров всасывания включают жирные кислоты С8-С22, такие как изостеариновая кислота, октановая кислота и олеиновая кислота; жирные спирты С8-С22, такие как олеиловый спирт и лауриловый спирт; низшие алкиловые эфиры жирных кислот С8-С22, такие как этилолеат, изопропилмиристат, бутилстеарат и метиллаурат; ди(низшие)алкиловые эфиры дикарбоновых кислот С6-С8, такие как диизопропиладипинат; моноглицериды жирных кислот С8-С22, такие как глицерилмонолаурат; эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль, пропиленгликоль; 2-(2-этоксиэтокси)этанол; монометиловый эфир диэтиленгликоля; алкилариловые эфиры полиэтиленоксида; монометиловые эфиры полиэтиленоксида; диметиловые эфиры полиэтиленоксида; диметилсульфоксид; глицерин; этилацетат; ацетоуксусный эфир; N-алкилпирролидон; и терпены.
Загустители, применяемые в данном описании, могут включать анионные полимеры, такие как полиакриловая кислота (CARBPOL® от B.F.Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland, Ohio), карбоксиметилцеллюлоза и т.п. Другие загустители, энхансеры и адъюванты можно, как правило, найти в Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co., United States Pharmacopeia/National Formulary.
Композицию применяют в "фармакологически эффективном количестве". Это означает, что концентрация тестостерона такова, что в композиции это в результате обеспечивает терапевтический уровень лекарственного вещества, доставляемого в течение времени, обусловленного применяемым гелем. Такая доставка зависит от ряда переменных, включая время, в течение которого следует использовать индивидуальную стандартную дозу, скорость выделения тестостерона из геля, площадь поверхности применения и т.д. Необходимое количество тестостерона можно определить экспериментально, исходя из скорости прохождения лекарственного вещества через гель и через кожу в случае применения с энхансерами и без них.
Один такой гель совсем недавно стал выпускаться в Соединенных Штатах под торговой маркой AndroGel® фирмой Unimed Pharmaceuticals, Inc., Deerfield, Illinois, обладателем данной заявки. В одном варианте изобретения гель содержит следующие вещества в примерных количествах:
| Таблица 3 | |
| Состав AndroGel® | |
| Вещество | Количество (вес/вес) на 100 г геля |
| Тестостерон | 1,0 г |
| Карбопол 980 | 0,90 г |
| Изопропил миристат | 0,50 г |
| 0,1 N NaOH | 4,72 г |
| Этанол (95 вес.%) | 72,5 г* |
| Очищенная вода (qs) | 100 г |
| * Соответствует 67 г этанола |
Специалист в данной области техники понимает, что количественный состав этой рецептуры может меняться, продолжая соответствовать духу и оставаясь в объеме данного изобретения. Например, композиция может содержать около 0,-10,0 г тестостерона, около 0,1-5,0 г CARBOPOL, около 0,1-5,0 г изопропилмиристата и около 30,0-98 г этанола.
Терапевтически эффективное количество геля пользователь втирает на данном участке кожи. Сочетание липофильного тестостерона с водно-спиртовым гелем способствует продвижению тестостерона к внешним слоям кожи, где он всасывается, а затем медленно выделяется в кровоток. Как показывают данные, приведенные в данном описании, гель по данному изобретению имеет пролонгированное действие.
Токсичность и терапевтическую эффективность тестостерона можно определить стандартными фармацевтическими методами, например методами определения LD50 (летальная доза для 50% популяции) и ED50 (терапевтически эффективная доза в случае 50% популяции). Соотношение между токсическим и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс и может быть выражен как отношение LD50/ED50. Предпочтительными являются соединения с большим терапевтическим индексом. Хотя соединения с побочным токсическим действием можно применять, нужно соблюдать осторожность при создании системы доставки, которая доставляет такие соединения к пораженной ткани, чтобы свести к минимуму потенциальное повреждение неинфицированных клеток и, тем самым, уменьшить побочное действие.
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируют нижеприведенные примеры, которые нельзя рассматривать как ограничивающие. При практическом применении настоящего изобретения, если не указано иначе, используют обычные методы фармакологии и фармацевтики, известные специалистам в данной области техники.
Примеры
Пример 1: Способ повышения сексуальной активности и либидо у гипогонадальных мужчин
Один вариант настоящего изобретения включает трансдермальное применение AndroGel® как способ повышения сексуальной активности и либидо у гипогонадальных мужчин, не вызывающий заметного раздражения кожи.
В данном примере выбирают и изучают мужчин в 16 центрах Соединенных Штатов. Возраст больных составляет 19-68 лет, и при скрининге их единичные уровни утреннего сывороточного тестостерона меньше или равны 300 нг/дл (10,4 нмоль/л). Всего зарегистрировано 227 больных, произвольно разделенных на группы: 73, 78 и 76 человек, получающих 5,0 г/день AndroGel® (доставляющего к коже 50 мг/день тестостерона, из которых всасывается около 10% или 5 мг), 10 г/день AndroGel® (доставляющего к коже 100 мг/день тестостерона, из которых всасывается около 10% или 10 мг) или пластырь (накладку) с ANDRODERM® тестостероном ("Т-накладка (пластырь)", доставляющий 50 мг/день тестостерона) соответственно.
Как показано на представленной ниже таблице, нет существенных, связанных с группами различий между исходными (базовая линия) характеристиками.
| Таблица 4 | |||
| Базовые характеристики гипогонадальных мужчин | |||
| Группа обработки | Т-пластырь | AndroGel® (5,0 г/день) | AndroGel® (10,0 г/день) |
| Число больных в группе | 76 | 73 | 78 |
| Возраст (лет) | 51 | 51,3 | 51,0 |
| Разброс (лет) | 28-67 | 23-67 | 19-68 |
| Рост (см) | 179,3±0,9 | 175,8±0,8 | 178,6±0,8 |
| Вес (кг) | 92,7±1,6 | 90,5±1,8 | 91,6±1,5 |
| Сывороточный тестостерон (нмоль/л) | 6,40±0,41 | 6,44±0,39 | 6,49±0,37 |
| Причины гипогонадизма | |||
| Первичный гипогонадизм | 34 | 26 | 34 |
| Синдром Кляйнфельтера | 9 | 5 | 8 |
| Посторхиэктомия/Анорхия | 2 | 1 | 3 |
| Первичная дисфункция яичек | 23 | 20 | 23 |
| Вторичный гипогонадизм | 15 | 17 | 12 |
| Синдром Калльмана | 2 | 2 | 2 |
| Гипоталамусное гипофизарное нарушение | 6 | 6 | 3 |
| Рак гипофиза | 7 | 9 | 9 |
| Возрастной | 6 | 13 | 6 |
| Не классифицированы | 21 | 17 | 26 |
| Когда диагностирован (годы) | 5,8±1,1 | 4,4±0,9 | 5,7±1,24 |
| Число получавших ранее тестостерон | 50 (65,8%) | 38 (52,1%) | 46 (59,0%) |
| Получаемое ранее лечение | |||
| Внутримышечные инъекции | 26 | 20 | 28 |
| Трансдермальный пластырь | 12 | 7 | 8 |
| Остальное | 12 | 11 | 10 |
| Длительность лечения | 5,8±1,0 | 5,4±0,8 | 4,6±0,7 |
Сорок один процент (94/227) от числа больных не получали ранее тестостеронзаместительной терапии. Проходившие ранее лечение больные гипогонадизмом прекратили инъекции сложного эфира тестостерона, по меньшей мере, за шесть недель, а пероральный или трансдермальный прием андрогенов за четыре недели до обследования. Помимо гипогонадизма, пациенты имеют хорошее здоровье, как видно из истории болезни, физического обследования, полного анализа крови, анализа мочи и биохимического анализа крови. Если участники исследования принимают агенты, понижающие содержание липидов, или транквилизаторы, их дозы стабилизируют, по меньшей мере, за три месяца до отбора. Менее 5% участников эксперимента получают во время исследования дополнительный кальций или витамин D. В анамнезе участников исследования отсутствуют хронические заболевания, алкогольная или лекарственная зависимость. Ректальное исследование в норме, уровень PSA менее 4 нг/мл, и скорость тока мочи 12 мл/с или более. Пациентов не включают в исследование, если у них общее кожное заболевание, которое может влиять на всасывание тестостерона, или если в анамнезе отмечается раздражение кожи под действием пластыря (накладки) с ANDRODERM®. Исключают также пациентов, чей вес составляет менее 80% или более 140% идеального веса тела.
В ходе рандомизированного, многоцентрового параллельного исследования сравнивают действие двух доз AndroGel® с действием пластыря (накладки) с тестостероном ANDRODERM®. Проводят двойное слепое исследование действия дозы AndroGel® и исследование с открытой этикеткой для группы с пластырем с тестостероном. В течение первых трех месяцев исследования (дни 1-90) пациентов произвольно делят на группы, которые применяют 5,0 г/день AndroGel®, 10,0 г/день AndroGel® или две нескротальные накладки (пластыри). В последующие три месяца (дни 91-180) пациенты проходят один из следующих курсов лечения: 5,0 г/день AndroGel®, 7,5 г/день AndroGel®, 10,0 г/день AndroGel® или две нескротальные накладки (пластыри). У пациентов, получающих AndroGel®, однократно перед применением на 60-й день определяют сывороточный тестостерон и, если он окажется в норме, от 300 до 1000 нг/дл (10,4-34 нмоль/л), им оставляют первоначальную дозу. Пациентам, у которых уровень тестостерона ниже 300 нг/дл и которые сначала принимали 5,0 г/день AndroGel®, и тем, у которых уровень тестостерона выше 1000 нг/дл и которые сначала принимали 10,0 г/день AndroGel®, меняют дозу и назначают 7,5 г/день AndroGel® с 91 по 180 день.
Соответственно, на основании уровней сывороточного тестостерона, измеренных перед применением (лекарственного вещества) на 60 день, через 90 дней корректируют дозу в группах, получающих AndroGel®. Двадцати пациентам из группы, получающей 5,0 г/день AndroGel®, дозу повышают до 7,5 г/день. Двадцати пациентам из группы, получающей 10,0 г/день AndroGel®, дозу понижают до 7,5 г/день. Трем пациентам из группы, получающей пластырь с тестостероном, назначают 5,0 г/день AndroGel® вследствие непереносимости пластыря (накладки). Одному пациенту, получающему 10,0 г/день AndroGel®, назначают 5,0 г/день, а одному, получающему 5,0 г/день AndroGel®, корректируют дозу до 2,5 г/день. Количество пациентов, зарегистрированных для прохождения исследования в дни 91-180, таким образом, составляет 51, получающих 5,0 г/день AndroGel®, 40, получающих 7,5 г/день AndroGel®, 52, получающих 10,0 г/день AndroGel®, и 52, продолжающих лечение с помощью накладки с ANDRODERM®.
A. AndroGel® и пластырь ANDRODERM®
Примерно 250 г AndroGel® упаковывают во флаконы многоразового пользования, которые подают по 2,25 г геля при каждом пуске насоса. Пациентам, которым назначено получать тестостерон в виде 5,0 г/день AndroGel®, дают один флакон AndroGel® и одну бутылку плацебо-геля (содержащего носитель, но не содержащего тестостерон), тогда как пациентам, которым назначено 10,0 г/день AndroGel®, дают два флакона активного AndroGel®. Затем пациентов инструктируют, как наносить содержимое флаконов на правое и левое плечо/предплечье и на правую и левую стороны живота поочередно. Например, в первый день исследования пациенты делают два впуска из одного флакона, по одному на правое и левое плечо/предплечье, и два впуска из второго флакона, по одному на правую и левую половину живота. На следующий день нанесение меняют местами. Чередование мест нанесения продолжают в течение всего исследования. После нанесения геля на кожу его сушат в течение нескольких минут. Пациенты тщательно моют руки водой с мылом сразу же после нанесения геля.
Группа, которой назначено 7,5 г/день AndroGel®, получает свою дозу не вслепую (с открытой этикеткой). Через 90 дней пациентам, которым назначена доза 7,5 г/день AndroGel®, дают три флакона, один, содержащий плацебо, а два других AndroGel®. Пациентов инструктируют делать один впуск из флакона с плацебо и три впуска (три нажатия) из флакона с AndroGel®, нанося на четыре различных части тела, как указано выше.
Пластыри ANDRODERM® с тестостероном, каждый из которых доставляет 2,5 мг/день тестостерона, назначают примерно одной трети участников исследования. Этих пациентов инструктируют накладывать два пластыря с тестостероном на чистую сухую кожу спины, живота, предплечий или бедер один раз в день. Места наложения меняют примерно с семидневным интервалом между наложениями на одно и то же место.
В те дни, когда происходит медицинская экспертиза, гель/пластыри наносят/накладывают после нее. В остальные дни гель или пластыри с тестостероном наносят/накладывают примерно в 8:00 утра в течение 180 дней.
В. Метод исследования и результаты.
1. Фармакокинетика гормонов
В дни 0, 1, 30, 90 и 180 у пациентов многократно берут анализы крови на тестостерон и свободный тестостерон за 30, 15 и 0 минут до и через 2, 4, 8, 12, 16 и 24 часа после нанесения AndroGel® или наложения пластыря. Помимо этого, пациенты приходят в дни 60, 120 и 150 для сдачи одного анализа крови перед нанесением геля или наложением пластыря. Сывороточные DHT, Е2, FSH, LH и SHBG определяют в образцах, взятых перед нанесением геля в дни 0, 30, 60, 90, 120, 150 и 180. Сыворотку для анализа гомонов хранят в замороженном состоянии при -20°С до момента анализа. Все измерения с образцами, взятыми у больного, на каждый гормон, если возможно, проводят в ходе одного и того же анализа. Затем анализы гормонов осуществляют в лаборатории эндокринных исследований Медицинского Центра UCLA-Harbor.
В нижеследующей таблице суммированы фармакокинетические параметры для каждого пациента:
| Таблица 5 | |
| Фармакокинетические параметры | |
| AUC0-24 | площадь под кривой от 0 до 24 часов, определяемая по линейной формуле трапеций |
| Cbase или Со | Базовая концентрация |
| Cavg | усредне |