2304438 - Бензотриазепины в качестве лигандов рецепторов гастрина и холецистокинина

Бензотриазепины в качестве лигандов рецепторов гастрина и холецистокинина

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области медицины, органической химии и фармакологи и касается применения соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения нарушений, связанных с гастрином, способа лечения указанных нарушений, фармацевтической композиции для лечения указанных нарушений, содержащей ингибитор протонного насоса и соединение формулы (I), способа ее получения, набора, содержащего соединение формулы (I) и ингибитор протонного насоса, а также новых соединений формул (IIa) и (IIb). Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения. 16 н. и 34 з.п. ф-лы, 3 табл.

Реферат

Данное изобретение относится к лигандам рецепторов гастрина и холецистокинина (CKK). (Рецептор, ранее известный как рецептор ССК_В/гастрина, в настоящее время называют рецептор ССК₂). Кроме того, изобретение относится к способам получения указанных выше лигандов и соединениям, которые полезны в качестве промежуточных продуктов в таких способах. Далее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные лиганды, и способам получения таких фармацевтических композиций.

Гастрин и холецистокинины являются структурно родственными нейропептидами, которые существуют в ткани желудочно-кишечного тракта и (тканях) центральной нервной системы (Mutt, V., Gastrointestinal Hormones, Glass G.B.J., ed., Raven Press, New York, p. 169, Nisson G., ibid., p. 127).

Гастрин является одним из трех основных стимуляторов секреции желудком кислоты (HCl). Обнаружено несколько форм гастрина, включая разновидности из 34-, 17- и 14-аминокислот, при этом минимальным активным фрагментом является С-концевой тетрапептид (TrpMetAspPhe-NH₂), который, как следует из литературы, имеет полную фармакологическую активность (Tracy H.J. and Gregory R.A., Nature (London), 1964, 204, 935). Много усилий было затрачено на синтез аналогов указанного выше тетрапептида (и N-защищенного производного Boc-TrpMetAspPhe-NH₂) при попытке установления взаимосвязи между структурой и активностью.

Природный холецистокинин представляет пептид из 33 аминокислот (СКК-33), 5 аминокислот С-концевого фрагмента которого идентичны таковым гастрина. Также был обнаружен в природе С-концевой октапептид (ССК-8) холецистокинина ССК-33.

Холецистокинины, как сообщают, являются важными для регуляции аппетита. Они стимулируют подвижность кишечника, сокращение желчного пузыря, секрецию панкреатических ферментов и, как известно, оказывают трофическое действие на поджелудочную железу. Кроме того, они ингибируют опорожнение желудка и выполняют различные функции в центральной нервной системе.

Соединения, которые связываются с рецепторами холецистокинина и/или гастрина, являются важными вследствие их потенциального фармацевтического использования в качестве антагонистов, инверсных агонистов или частичных агонистов природных пептидов. Такие соединения описаны в данном описании как лиганды. Используемый термин лиганд означает либо антагонист, частичный или полный агонист, либо инверсный агонист. Обычно термин лиганд относится к антагонисту.

Ряд лигандов гастрина был предложен для различных терапевтических применений, включая профилактику расстройств, связанных с гастрином, включая язвы желудочно-кишечного тракта, диспепсию, рефлюкс-эзофагиты (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD), как эрозивная, так и неэрозивная), путем уменьшения секреции желудком кислоты и/или усиления ослабленной моторной (двигательной) активности в сфинктере нижнего отдела пищевода, синдром Золлингера-Эллисона, синдром Беррета (хроническая пептическая язва нижней части пищевода [специализированная кишечная метаплазия дистальной части пищевода]), гиперплазия клеток ECL, рикошетная гиперсекреция (после прекращения противосекреторной терапии), полипы желудка, происходящие от ECL, чаще всего обнаруживаемые у пациентов с атрофическим гастритом как с (пернициозная анемия) или без дефицита витамина В₁₂; гиперплазия G клеток, локализованных в слизистой антральной части желудка, и другие состояния, при которых желательно более низкая активность гастрина или более низкая секреция кислоты. Кроме того, как было показано, гормон имеет трофическое действие на клетки, и поэтому можно ожидать, что антагонист будет полезным при лечения рака, в частности, в желудочно-кишечном тракте, особенно в желудке, пищеводе и колоректальных областях. Кроме того, можно лечить опухоли, обнаруженные в других органах, таких как поджелудочная железа, легкое (мелкоклеточные карциномы легкого) и щитовидная железа (медуллярные опухоли щитовидной железы).

Другие возможные применения лежат в потенцировании анальгезии, вызываемой опиатами (например, морфином). Кроме того, как было заявлено, лиганды для рецепторов холецистокинина в головном мозге (так называемых рецепторов ССК₂) обладают анксиолитической (трансквилизирующей) активностью.

Известным антагонистом рецептора ССК₂ является L-365,260 (M.G. Bock et al., J. Med Chem., 1989, 32, 13-16), который основан на структуре бензодиазепина. При испытании на крысином желудке, представленном ниже, было показано, что L-365,260 имеет аффинность к рецептору CCK₂ pK_В=7,61±0,12 (S.B. Kalindjian et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 3671-3).

Совсем недавно другой бензодиазепин, YF476, был разработан в качестве сильнодействующего антагониста ССК₂ (A. Nishida et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 269, 725-731). В крысиных кортикальных мембранах YF476, как было установлено, имеет аффинность к рецептору CCK₂ pK_i=10,17±0,03.

L-365,260 и YF476 по своей структуре близки. Оба соединения являются 1,4-бензодиазепинами. Углерод в положении три указанных 1,4-бензодиазепинов представляет хиральный центр. В обоих случаях оптические соединения имеют R-конфигурацию в этом центре. В самом деле, все 1,4-бензодиазепины, которые оказались полезными в качестве антагонистов гастрина, имеют хиральный центр на кольце диазепина, и было установлено, что более выраженный антагонизм к рецептору гастрина проявляется одной конфигурацией по сравнению с другой.

Потребность в одном энантиомере из известных 1,4-бензодиазепиновых лигандов рецептора гастрина не является желательной. Синтез отдельных энантиомеров из ахиральных предшественников, как и в указанных случаях, является дорогостоящим и относительно сложным технологическим процессом. Этот процесс обычно требует, например, либо стадии разделения, обычно неэффективной, поскольку один энантиомер отбрасывают, либо использования во время синтеза зачастую дорогостоящего хирального вспомогательного вещества, в сочетании с увеличением (числа) химических стадий. По указанным выше причинам кандидат лекарственного средства без стереоцентров на семичленном кольце обеспечил бы явное преимущество над хиральными альтернативами.

Патент США 5091381 описывает бензотриазепины, которые, как сообщается, связываются с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами.

EP-A-0645378 описывает класс бициклических соединений, которые, как считают, ингибируют сквален-синтетазу.

Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении сильнодействующих и селективных лигандов рецепторов гастрина и ССК. Другая цель настоящего изобретения заключается в обеспечении лигандов рецепторов гастрина и ССК, которые не имеют хирального центра на 7-членном кольце и которые поэтому можно получить, используя прямые синтетические способы.

Согласно настоящему изобретению обеспечивается применение соединений формулы (I)

где W представляет N или N⁺-О^-;

R¹ и R⁵ представляют, независимо, H, C₁-C₆алкил,

(С₁-C₆алкил)окси, тио, (С₁-C₆алкил)тио, карбокси,

карбокси(С₁-C₆алкил), формил, (C₁-C₆алкил)карбонил,

(C₁-С₆алкил)оксикарбонил, (С₁-C₆алкил)карбонилокси, нитро,

тригалогенметил, гидрокси, гидрокси(C₁-С₆алкил), амино,

(C₁-C₆алкил)амино, ди(C₁-C₆алкил)амино, аминокарбонил, галоген,

галоген(C₁-C₆алкил), аминосульфонил, (C₁-C₆алкил)сульфониламино,

(C₁-C₆алкил)аминокарбонил, ди(C₁-C₆алкил)аминокарбонил,

[N-Z](C₁-С₆алкил)карбониламино, формилокси, формамидо,

(C₁-С₆алкил)аминосульфонил, ди(C₁-C₆алкил)аминосульфонил,

[N-Z](C₁-C₆алкил)сульфониламино или циано или R¹ и R⁵ вместе образуют метилендиоксигруппу;

R² представляет H или необязательно замещенную С₁-С₁₈углеводородную группу, где вплоть до трех атомов С могут быть необязательно заменены атомами N, O и/или S;

R³ представляет -(CR¹¹R¹²)_m-X-(CR¹³R¹⁴)_p-R⁹;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

p равно 0, 1 или 2;

X представляет связь, -CR¹⁵=CR¹⁶-, -C≡C-, C(O)NH, NHC(O), C(O)NMe, NMeC(O), C(O)O, NHC(О)NH, NHC(О)О, OC(O)NH, NH, O, CO, SO₂, SO₂NH, C(O)NHNH,

R⁹ представляет H, C₁-C₆алкил или фенил, нафтил, пиридил, бензимидазолил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолинил, изоиндолинил, индолил, изоиндолил или 2-пиридонил, все необязательно замещенные 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -L-Q,

где L представляет связь, или группу формулы

-(CR¹⁷R¹⁸)_v-Y-(CR¹⁷R¹⁸)_w, где v и w равны, независимо, 0, 1, 2 или 3 и Y представляет связь, -CR¹⁵=CR¹⁶-, фенил, фуранил, тиофенил, пирролил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, изоксазолонил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил или пиридазил и

Q представляет H, (C₁-C₆алкил)окси, [N-Z](C₁-C₆алкил)окси(C₁-C₆алкил)амино, тио, (C₁-С₆алкил)тио, карбокси(C₁-C₆алкил)тио, карбокси, карбокси(C₁-C₆алкил), карбокси(C₁-C₆алкенил), [N-Z]карбокси(C₁-С₆алкил)амино, карбокси(C₁-C₆алкил)окси, формил, (C₁-C₆алкил)карбонил, (C₁-C₆алкил)оксикарбонил, (С₁-C₆алкил)карбонилокси, нитро, тригалогенметил, гидрокси, амино, [N-Z](C₁-C₆алкил)амино, аминокарбонил, (C₁-C₆алкил)аминокарбонил, ди(C_1-C₆алкил)аминокарбонил, [N-Z](C₁-C₆алкил)карбониламино, С_5-C₈циклоалкил, [N-Z](C₁-C₆алкил)карбонил(C₁-C₆алкил)амино, галоген, галоген(C₁-C₆алкил), сульфамоил, [N-Z](C₁-C₆алкил)сульфониламино, (C₁-C₆алкил)сульфониламинокарбонил, карбокси(C₁-C₆алкил)сульфонил, карбокси(C₁-C₆алкил)сульфинил, тетразолил, [N-Z]тетразолиламино, циано, амидино, амидинотио, SO₃H, формилокси, формамидо, С₃-C₈циклоалкил, (C₁-C₆алкил)сульфамоил, ди(C₁-C₆алкил)сульфамоил, (C₁-C₆алкил)карбониламиносульфонил, 5-оксо-2,5-дигидро[1,2,4]оксадиазолил, карбокси(C₁-C₆алкил)карбониламино, тетразолил(C₁-C₆алкил)тио, [N-Z]тетразолил(C₁-C₆алкил)амино, 5-оксо-2,5-дигидро[1,2,4]тиадиазолил, 5-оксо-1,2-дигидро[1,2,4]триазолил, [N-Z](C_1-C₆алкил)амино(C_1-C₆алкил)амино или группу формулы

где P представляет O, S или NR¹⁹;

Z представляет H, C₁-С₆алкил, трет-бутоксикарбонил, ацетил, бензоил или бензил;

R⁴ представляет необязательно замещенную С₁-С₁₈углеводородную группу, где вплоть до трех атомов С могут быть необязательно заменены атомами N, O и/или S;

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ представляют независимо H или C₁-С₃алкил и

R¹⁶ представляет H, C₁-С₃алкил или ацетиламино,

или их фармацевтически приемлемой соли

для получения лекарственного средства для лечения нарушений, связанных с гастрином.

Предпочтительно W представляет N.

Типичными нарушениями, связанными с гастрином, являются язвы желудочно-кишечного тракта, диспепсия, рефлюкс-эзофагит (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD), как эрозивная, так и неэрозивная), синдром Золлингера-Эллисона, синдром Беррета (хроническая пептическая язва нижней части пищевода [специализированная кишечная метаплазия дистальной части пищевода]), гиперплазия клеток ECL, рикошетная гиперсекреция (после прекращения противосекреторной терапии), полипы желудка, происходящие от ECL, рак желудочно-кишечного тракта, в частности желудка, пищевода и колоректальных областей, а также опухоли, обнаруженные в других органах, таких как поджелудочная железа, легкое (мелкоклеточные карциномы легкого) и щитовидная железа (медуллярные опухоли щитовидной железы), и тревога (страх).

Потенцирование анальгезии, индуцированной опиатами, может также предусматривать роль лигандов гастрина настоящего изобретения.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает соединения формулы (IIa)

где W представляет N или N⁺-О^-;

R¹ и R⁵ представляют, независимо, H, C₁-C₆алкил,

(C₁-C₆алкил)окси, тио, (C₁-C₆алкил)тио, карбокси,

карбокси(C₁-C₆алкил), формил, (C₁-C₆алкил)карбонил,

(C₁-C₆алкил)оксикарбонил, (C₁-C₆алкил)карбонилокси, нитро,

тригалогенметил, гидрокси, гидрокси(С₁-C₆алкил), амино,

(C₁-C₆алкил)амино, ди(C₁-C₆алкил)амино, аминокарбонил, галоген,

галоген(C₁-C₆алкил), аминосульфонил, (C₁-C₆алкил)сульфониламино,

(C₁-C₆алкил)аминокарбонил, ди(С₁-C₆алкил)аминокарбонил,

[N-Z](C₁-C₆алкил)карбониламино, формилокси, формамидо,

(С₁-C₆алкил)аминосульфонил, ди(C₁-С₆алкил)аминосульфонил,

[N-Z](C₁-C₆алкил)сульфониламино или циано или R¹ и R⁵ вместе образуют метилендиоксигруппу;

R² представляет -(CH₂)_s-C(О)-(CH₂)_t-R⁸;

s равно 0, 1, 2 или 3;

t равно 0, 1, 2 или 3;

R⁸ выбран из H, OH, С₁-С₁₂алкила, (С₁-С₁₂алкил)окси,

C₃-C₁₂циклоалкила, фенила, нафтила, пиридила, пирролила, имидазолила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, триазолила, фуранила, тиенила, фуразанила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, тиазинила, индолила, индолинила, изоиндолила, изоиндолинила, изохинолинила, хинолинила, бензофуранила, бензотиенила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, пирролинила, дигидропиранила, тетрагидропиранила, пиранила, тетрагидрофуранила, морфолинила, тиазолидинила, тиоморфолинила или тиоксанила (все необязательно замещенные 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из С₁-С₆алкила,

(С₁-С₆алкил)окси, тио, (С₁-С₆алкил)тио, карбокси,

карбокси(С₁-С₆алкила), формила, (С₁-С₆алкил)карбонила,

(С₁-С₆алкил)оксикарбонила, (С₁-С₆алкил)карбонилокси, нитро,

тригалогенметила, гидрокси, гидрокси(С₁-С₆алкила), амино,

(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, аминокарбонила, галогена,

галоген(С₁-С₆алкила), аминосульфонила, (С₁-С₆алкил)сульфониламино

или циано);

R³ представляет -(CR¹¹R¹²)_m-X-(CR¹³R¹⁴)_p-R⁹;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4 (предпочтительно 1 или 2);

p равно 0, 1 или 2;

X представляет связь, -CR¹⁵=CR¹⁶-, -C≡C-, C(O)NH, NHC(O), C(O)NMe, NMeC(O), C(O)O, NHC(О)NH, NHC(О)О, OC(O)NH, NH, O, CO, SO₂, SO₂NH, C(O)NHNH,

R⁹ представляет H, С₁-С₆алкил или фенил, нафтил, пиридил, бензимидазолил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолинил, изоиндолинил, индолил, изоиндолил или 2-пиридонил, все необязательно замещенные 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -L-Q,

где L представляет связь или группу формулы

-(CR¹⁷R¹⁸)_V-Y-(CR¹⁷R¹⁸)_W, где v и w равны, независимо, 0, 1, 2 или 3 и Y представляет связь, -CR¹⁵=CR¹⁶-, фенил, фуранил, тиофенил, пирролил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, изоксазолонил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил или пиридазил и

Q представляет H, (С₁-С₆алкил)окси,

[N-Z](С₁-С₆алкил)окси(С₁-С₆алкил)амино, тио, (С₁-С₆алкил)тио,

карбокси(С₁-С₆алкил)тио, карбокси, карбокси(С₁-С₆алкил),

карбокси(С₁-С₆алкенил), [N-Z]карбокси(С₁-С₆алкил)амино,

карбокси(С₁-С₆алкил)окси, формил, (С₁-С₆алкил)карбонил,

(С₁-С₆алкил)оксикарбонил, (С₁-С₆алкил)карбонилокси, нитро,

тригалогенметил, гидрокси, амино, [N-Z](С₁-С₆алкил)амино,

аминокарбонил, (С₁-С₆алкил)аминокарбонил,

ди(С₁-С₆алкил)аминокарбонил, [N-Z](С₁-С₆алкил)карбониламино,

С₅-C₈циклоалкил, [N-Z](С₁-С₆алкил)карбонил(С₁-С₆алкил)амино,

галоген, галоген(С₁-С₆алкил), сульфамоил,

[N-Z](С₁-С₆алкил)сульфониламино,

(С₁-С₆алкил)сульфониламинокарбонил,

карбокси(С₁-С₆алкил)сульфонил, карбокси(С₁-С₆алкил)сульфинил,

тетразолил, [N-Z]тетразолиламино, циано, амидино, амидинотио,

SO₃H, формилокси, формамидо, C₃-C₈циклоалкил,

(С₁-С₆алкил)сульфамоил, ди(С₁-С₆алкил)сульфамоил,

(С₁-С₆алкил)карбониламиносульфонил,

5-оксо-2,5-дигидро[1,2,4]оксадиазолил,

карбокси(С₁-С₆алкил)карбониламино, тетразолил(С₁-С₆алкил)тио,

[N-Z]тетразолил(С₁-С₆алкил)амино,

5-оксо-2,5-дигидро[1,2,4]тиадиазолил,

5-оксо-1,2-дигидро[1,2,4]триазолил,

[N-Z](С₁-С₆алкил)амино(С₁-С₆алкил)амино или группу формулы

где P представляет O, S или NR¹⁹;

Z представляет H, С₁-С₆алкил, трет-бутоксикарбонил, ацетил, бензоил или бензил;

R⁴ представляет необязательно замещенный С₁-С₁₈углеводородную группу, где вплоть до трех атомов С могут быть заменены атомами N, O и/или S;

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ представляют, независимо, H или С₁-С₃алкил и

R¹⁶ представляет H, С₁-С₃алкил или ацетиламино,

или их фармацевтически приемлемую соль,

при условии, что R² не является CH₂CO₂H или C(O)CH₃, когда R⁴ представляет фенил.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (IIb)

где W представляет N или N⁺-O^-;

R¹ и R⁵ представляют, независимо, H, С₁-С₆алкил,

(С₁-С₆алкил)окси, тио, (С₁-С₆алкил)тио, карбокси,

карбокси(С₁-С₆алкил), формил, (С₁-С₆алкил)карбонил,

(С₁-С₆алкил)оксикарбонил, (С₁-С₆алкил)карбонилокси, нитро,

тригалогенметил, гидрокси, гидрокси(С₁-С₆алкил), амино,

(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, аминокарбонил, галоген,

галоген(С₁-С₆алкил), аминосульфонил, (С₁-С₆алкил)сульфониламино,

(С₁-С₆алкил)аминокарбонил, ди(С₁-С₆алкил)аминокарбонил,

[N-Z](С₁-С₆алкил)карбониламино, формилокси, формамидо,

(С₁-С₆алкил)аминосульфонил, ди(С₁-С₆алкил)аминосульфонил,

[N-Z](С₁-С₆алкил)сульфониламино или циано или R¹ и R⁵ вместе образуют метилендиоксигруппу;

R² представляет H или необязательно замещенную

С₁-С₁₈углеводородную группу, где вплоть до трех атомов С могут быть необязательно заменены атомами N, O и/или S;

R³ представляет -(CR¹¹R¹²)_m-X-(CR¹³R¹⁴)_p-R⁹;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4 (предпочтительно 1 или 2);

p равно 0, 1 или 2;

X представляет связь, -CR¹⁵=CR¹⁶-, -C≡C-, C(O)NH, NHC(O), C(O)NMe, NMeC(O), C(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)O, OC(O)NH, NH, O, CO, SO₂, SO₂NH, C(O)NHNH,

где L представляет связь или группу формулы

Q представляет H, (С₁-С₆алкил)окси,

[N-Z](С₁-С₆алкил)окси(С₁-С₆алкил)амино, тио, (С₁-С₆алкил)тио,

карбокси(С₁-С₆алкил)тио, карбокси, карбокси(С₁-С₆алкил),

карбокси(С₁-С₆алкенил), [N-Z]карбокси(С₁-С₆алкил)амино,

карбокси(С₁-С₆алкил)окси, формил, (С₁-С₆алкил)карбонил,

(С₁-С₆алкил)оксикарбонил, (С₁-С₆алкил)карбонилокси, нитро,

тригалогенметил, гидрокси, амино, [N-Z](С₁-С₆алкил)амино,

аминокарбонил, (С₁-С₆алкил)аминокарбонил,

ди(С₁-С₆алкил)аминокарбонил, [N-Z](С₁-С₆алкил)карбониламино,

С₅-С₈циклоалкил, [N-Z](С₁-С₆алкил)карбонил(С₁-С₆алкил)амино,

галоген, галоген(С₁-С₆алкил), сульфамоил,

[N-Z](С₁-С₆алкил)сульфониламино,

(С₁-С₆алкил)сульфониламинокарбонил,

карбокси(С₁-С₆алкил)сульфонил, карбокси(С₁-С₆алкил)сульфинил,

тетразолил, [N-Z]тетразолиламино, циано, амидино, амидинотио,

SO₃H, формилокси, формамидо, С₃-С₈циклоалкил,

(С₁-С₆алкил)сульфамоил, ди(С₁-С₆алкил)сульфамоил,

(С₁-С₆алкил)карбониламиносульфонил,

5-оксо-2,5-дигидро[1,2,4]оксадиазолил,

карбокси(С₁-С₆алкил)карбониламино, тетразолил(С₁-С₆алкил)тио,

[N-Z]тетразолил(С₁-С₆алкил)амино,

5-оксо-2,5-дигидро[1,2,4]тиадиазолил,

5-оксо-1,2-дигидро[1,2,4]триазолил,

[N-Z](С₁-С₆алкил)амино(С₁-С₆алкил)амино или группу формулы

где P представляет O, S или NR¹⁹;

Z представляет H, С₁-С₆алкил, трет-бутоксикарбонил, ацетил, бензоил или бензил;

R⁴ имеет формулу

где q равно 0, 1, 2 или 3;

T представляет связь, O, S, NH или N(С₁-С₆алкил) и

R¹⁰ представляет С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, фенил, нафтил, пиридил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазолил, фуранил, тиенил, фуразанил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиазинил, индолил, индолинил, изоиндолил, изоиндолинил, изохинолинил, хинолинил, бензофуранил, бензотиенил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, пиранил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил или тиоксанил (все необязательно замещенные 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из С₁-С₆алкила, (С₁-С₆алкил)окси, С₃-С₈циклоалкила,

(С₃-С₈циклоалкил)окси, тио, (С₁-С₆алкил)тио, карбокси, карбокси(С₁-С₆алкила), формила, (С₁-С₆алкил)карбонила,

(С₁-С₆алкил)оксикарбонила, (С₁-С₆алкил)карбонилокси, нитро, тригалогенметила, гидрокси, гидрокси(С₁-С₆алкила), амино,

(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, аминокарбонила, галогена, галоген(С₁-С₆алкила), аминосульфонила, (С₁-С₆алкил)сульфониламино или циано);

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ представляют, независимо, H или С₁-С₃алкил и

R¹⁶ представляет H, С₁-С₃алкил или ацетиламино,

или их фармацевтически приемлемую соль,

при условии, что R¹⁰ не является фенилом или замещенным фенилом, когда q равен 0 и T представляет связь.

Предпочтительно R¹ и R⁵ представляют, оба, H. Однако следует учесть, что бензо-конденсированная кольцевая система может иметь один или два заместителя на бензольном кольце, как указано здесь выше. Заместители могут оказывать едва различимые стерические и/или электронные воздействия, которые изменяют активность соединения в отношении рецептора гастрина. Однако присутствие или отсутствие определенных заместителей на бензольном кольце не является существенным для проявления общей фармакологической активности предлагаемых соединений.

Предпочтительно в соединении формулы (IIa) или (IIb) W представляет N.

Предпочтительно в соединении формулы (I) или (IIb) R² имеет формулу

где R⁶ и R⁷ независимо выбраны из H, С₁-С₆алкила или OH или R⁶ и R⁷ вместе представляют =O группу;

n равно 0 или 1;

s равно 0, 1, 2 или 3;

t равно 0, 1, 2 или 3 и

R⁸ выбран из H, С₁-С₁₂алкила, (С₁-С₁₂алкил)окси,

С₃-С₁₂циклоалкила, фенила, нафтила, пиридила, пирролила, имидазолила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, триазолила, фуранила, тиенила, фуразанила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, тиазинила, индолила, индолинила, изоиндолила, изоиндолинила, изохинолинила, хинолинила, бензофуранила, бензотиенила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, пирролинила, дигидропиранила, тетрагидропиранила, пиранила, тетрагидрофуранила, морфолинила, тиазолидинила, тиоморфолинила или тиоксанила (все необязательно замещенные 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из С₁-С₆алкила, (С₁-С₆алкил)окси,

тио, (С₁-С₆алкил)тио, карбокси, карбокси(С₁-С₆алкила), формила,

(С₁-С₆алкил)карбонила, (С₁-С₆алкил)оксикарбонила,

(С₁-С₆алкил)карбонилокси, нитро, тригалогенметила, гидрокси,

гидрокси(С₁-С₆алкила), амино, (С₁-С₆алкил)амино,

ди(С₁-С₆алкил)амино, аминокарбонила, галогена,

галоген(С₁-С₆алкила), аминосульфонила, (С₁-С₆алкил)сульфониламино

или циано).

Предпочтительной группой соединений согласно настоящему изобретению является группа соединений, где R² имеет формулу

где R⁸ представляет разветвленную С₃-С₁₂алкильную группу (такую как трет-бутил, втор-бутил, изопропил, изобутил или изовалерил) или R⁸ представляет С₃-С₁₂циклоалкильную (такую как циклопентил, циклогексил, циклогептил или адамантил), фенильную, пиридильную, пирролидинильную или пиперидинильную группу (все необязательно замещенные 1, 2 или 3 С₁-С₆алкильными группами).

Предпочтительно R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ представляют, все, H.

Предпочтительной группой соединений в соответствии с настоящим изобретением является группа соединений, где R² имеет формулу

где X представляет C(O)NH или NHC(O), более предпочтительно X представляет C(O)NH.

Предпочтительно R⁹ представляет фенил, замещенный карбокси,

карбокси(С₁-С₆алкилом), тетразолилом,

тетразолил-N-(С₁-С₆алкил)амино, карбокси(С₁-С₆алкил)тио,

карбокси(С₁-С₆алкил)сульфонилом, (С₁-С₆алкил)амино или

5-оксо-2,5-дигидро[1,2,4]оксадиазолильной группой, или

R⁹представляет [N-[карбокси(С₁-С₆алкил)]индолинильную или

N-[карбокси(С₁-С₆алкил)]индолильную группу.

Когда R⁹ представляет замещенную фенильную группу, заместитель предпочтительно находится в положении 3 фенильной группы.

Предпочтительно в соединениях согласно формуле (I) или (IIa) R⁴ имеет формулу

где q равно 0, 1, 2 или 3;

T представляет связь, O, S, NH или N(С₁-С₆алкил) и

(С_3-С₈циклоалкил)окси, тио, (С₁-С₆алкил)тио, карбокси,

карбокси(С₁-С₆алкила), формила, (С₁-С₆алкил)карбонила,

(С₁-С₆алкил)оксикарбонила, (С₁-С₆алкил)карбонилокси, нитро,

тригалогенметила, гидрокси, гидрокси(С₁-С₆алкила), амино,

(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, аминокарбонила, галогена,

галоген(С₁-С₆алкила), аминосульфонила, (С₁-С₆алкил)сульфониламино

или циано).

Более предпочтительно в соединениях согласно формуле (I) или (IIa) R⁴ выбирают из С₁-С₁₂алкила (такого как трет-бутил, втор-бутил, изопропил, изобутил или изовалерил), С_3-С₁₂циклоалкила (такого как циклопентил, циклогексил, циклогептил или адамантил), пиридила или фенила (все из которых могут быть необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из OMe, NMe₂, CF₃, Me, F, Cl, Br или I).

Во всех соединениях настоящего изобретения, предпочтительно когда q равен 0 и T представляет связь. Более предпочтительно, когда R⁴ представляет C₃-C₁₂циклоалкил, и более предпочтительно R⁴ представляет циклогексил.

Некоторые соединения изобретения существуют в различных региоизомерных, энантиомерных, таутомерных и диастереомерных формах. Следует иметь в виду, что изобретение охватывает различные региоизомеры, энантиомеры, таутомеры и диастереомеры отдельно друг от друга, а также в виде их смесей.

Соединения настоящего изобретения, где W представляет N, могут быть получены репрезентативным способом, представленным реакционной схемой 1.

Реакционная схема 1

Кетон (III) подвергают взаимодействию с NH₂NHR^3' (где R^3' представляет либо R³, либо его подходящий предшественник) с получением гидразона (IV). Затем гидразон (IV) подвергают циклизации, используя бифункциональный карбонилсодержащий реагент, получая бензотриазепинон (V). Бифункциональные карбонилсодержащие реагенты хорошо известны специалисту в данной области и включают, например, карбонилдиимидазол (CDI), трифосген, фосген или бромциан. Алкилирование в обычных условиях с последующей модификацией R^3' дает требуемый бензотриазепинон (VII).

Соединения, где W представляет N⁺-O^-, можно получить обработкой соединения VII непосредственно или соответствующим образом защищенного производного соединения VI окисляющим агентом, таким как MCPBA. Такие производные соединения VI дают требуемый N-оксид после снятия защиты.

R^3' группы, которые являются подходящими предшественниками R³, обычно зависят от конкретной природы R³. Например, когда R³ представляет -(CH₂)_mC(O)NH-(CH₂)_p-R⁹, подходящей группой R³' может быть -(CH₂)_mCO₂(С₁-С₆алкил). В этом случае требуемые группы R³ могут быть легко доступны через гидролиз сложного эфира с последующей реакцией сочетания с простым амидом. Для специалиста в данной области очевиден подбор многих других подходящих групп R^3', легко превращаемых в R³, в зависимости от природы последней.

Алкилирование может быть осуществлено путем, например, замещения алкилгалогенидом в присутствии основания. Способы алкилирования очевидны для квалифицированного специалиста в данной области.

Следовательно, настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединений настоящего изобретения, соответствующих формуле (I), формуле (IIa) или формуле (IIb).

Важное преимущество синтеза, описанного выше, состоит в том, что во время синтеза в кольцевой системе бензотриазепинона не генерируется никаких хиральных центров.

Кроме того, изобретение охватывает производные соединений ("пролекарства"), которые расщепляются in vivo, образуя разновидность формулы (IIa) или (IIb). Пролекарства обычно (но не всегда) имеют более низкую активность по отношению к рецептору-мишени, чем разновидность, в которую они превращаются в результате расщепления. Пролекарства, в частности, используют, когда требуемая разновидность имеет химические или физические свойства, которые делают ее введение трудным или неэффективным. Например, требуемая разновидность может быть лишь малорастворимой, она может плохо транспортироваться сквозь относящийся к слизистой оболочке эпителий или она может иметь нежелательно короткий полупериод существования в плазме. Дополнительные сведения о пролекарствах можно найти у Stella, V.J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp.112-176, и Drugs, 1985, 29, pp.455-473.

Пролекарственные формы фармакологически активных соединений изобретения обычно представляют собой соединения согласно формуле (II), имеющие кислотную группу, которая этерифицирована или амидирована. К таким этерифицированным кислотным группам относятся также группы формы -COOR^a, где R^a представляет C₁-C₅алкил, фенил, замещенный фенил, бензил, замещенный бензил или одну из нижеследующих групп:

Амидированные кислотные группы включают группы формулы -CONR^bR^c, где R^b представляет Н, С₁-С₅алкил, фенил, замещенный фенил, бензил или замещенный бензил, и R^c представляет -ОН или одну из групп, только что перечисленных для R^b.

Соединения формулы (IIa) или (IIb), имеющие аминогруппу, могут быть превращены в другие производные при взаимодействии с кетоном или альдегидом, таким как формальдегид, с получением основания Манниха. Оно может гидролизоваться в водном растворе по кинетике первого порядка.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IIa) или (IIb), по существу, описанное выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Очередным аспектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (II), по существу, описанное выше, включающий смешивание указанного выше соединения с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Фармацевтически приемлемые соли кислых или основных соединений изобретения можно, конечно, получить обычными способами, как, например, взаимодействием свободного основания или кислоты с, по крайней мере, стехиометрическим количеством желаемой солеобразующей кислоты или основания.

Фармацевтически приемлемые соли кислых соединений изобретения включают соли с неорганическими катионами, такими как натрий, калий, кальций, магний, цинк и аммоний, и соли с органическими основаниями. Подходящие органические основания включают N-метил-D-глюкамин, аргинин, бензатин, диоламин, оламин, прокаин и трометамин.

Фармацевтически приемлемые соли основных соединений изобретения включают соли, полученные из органических и неорганических кислот. Подходящие анионы включают ацетат, адипат, безилат, бромид, камзилат, хлорид, цитрат, эдисилат, эстолат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гиклат, гидробромид, гидрохлорид, иодид, изэтионат, лактат, лактобионат, малеат, мезилат, метилбромид, метилсульфат, напзилат, нитрат, олеат, памоат, фосфат, полигалактуронат, стеарат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, таннат, тартрат, терефталат, тозилат и триэтиодид.

Ожидается, что соединения изобретения могут быть введены оральным или парентеральным путями, включая внутривенное, внутримышечное, интраперитонеальное, подкожное, ректальное и местное введение, и путем ингаляции.

В случае орального введения, соединения изобретения обычно предлагаются в форме таблеток или капсул или в виде водного раствора или суспензии.

Бензотриазепины в качестве лигандов рецепторов гастрина и холецистокинина

Патент 2304438