Согревающие и нераздражающие смазывающие противогрибковые гелеобразные композиции

Согревающие и нераздражающие смазывающие противогрибковые гелеобразные композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка представляет собой заявку в частичное продолжение на патент США под серийным № 10/137509, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Область изобретения

Данное изобретение относится к прозрачным, по существу безводным, гелеобразным композициям, которые способны растворять определенные азольные противогрибковые соединения и доставлять их в растворимой форме. В настоящее время во всех имеющихся в продаже содержащих азол противогрибковых и антимикробных композициях противогрибковые средства, такие как миконазол, терконазол, итраконазол, клотримазол и другие азолы, существуют в нерастворимой форме, диспергированные в основах кремов, суппозиториев или мазей в виде микронизированных кристаллов. В целом, лекарственные средства гораздо эффективнее при их доставке в форме раствора. Азольные соединения почти нерастворимы в классических растворителях, используемых в полутвердых или твердых лекарственных формах, применяемых в настоящее время для доставки указанных соединений.

Предпосылки изобретения

Большинство женщин, по меньшей мере, однажды за свою жизнь, страдают влагалищной грибковой инфекцией. Существует множество причин возникновения указанных инфекций. Широко распространенное применение антибиотиков способствует избыточному росту Candida albicans. Данное состояние, известное как вульвовагинит (вульвовагинальный кандидоз или VVC) обычно лечат азольными противогрибковыми средствами, применяемыми или внутривлагалищно, или перорально. Однако пациентки часто ошибочно считают, что их влагалищная инфекция представляет собой грибковую инфекцию, которую можно лечить противогрибковыми изделиями, отпускаемыми без рецепта (OTC). У таких пациенток в действительности может быть бактериальная инфекция, а не грибковая инфекция. Противогрибковые изделия OTC неэффективны против бактериальных инфекций (известных также как «бактериальный вагиноз»), хронического состояния, которое гораздо чаще встречается, чем VVC. Клинически, бактериальный вагиноз представляет собой полимикробную влагалищную инфекцию, вызванную увеличением количества анаэробных организмов с одновременным уменьшением количества Lactobacilli во влагалище. Недифференцированное применение противогрибковых изделий OTC может привести к дополнительному риску маскировки бактериальных инфекций.

В стабильных условиях Lactobacilli, преобладающий организм в здоровом влагалище, контролирует рост анаэробов и других бактерий продукцией перекиси водорода и молочной кислоты из влагалищного гликогена для поддержания влагалищной кислотности. Поэтому первостепенную важность имеет то, чтобы изделия и композиции, предназначенные для влагалищного применения с целью лечения грибковых или бактериальных инфекций, не оказывали неблагоприятного воздействия на популяцию Lactobacilli и чтобы они обеспечивали возможность поддержания здорового кислотного влагалищного рН.

Хотя частота встречаемости вагинита и бактериального вагиноза очень высока, в настоящее время имеется лишь небольшое количество изделий для лечения бактериальных инфекций. Например, MetroGel-Vaginal® (метронидазол) и Cleosin® (клиндамицин) можно приобрести по рецепту для лечения бактериального вагиноза. Однако было обнаружено, что приблизительно у 15-30% пациенток, которые заражаются бактериальным вагинозом, после лечения развивается инфекция VVC.

Таким образом, существует настоятельная необходимость в продукте, который будет лечить и VVC, и бактериальный вагиноз уничтожением патогенных микроорганизмов и, посредством этого, лечить влагалищные инфекции независимо от того, вызваны ли они грибами или бактериями.

Известные способы лечения по поводу VVC и бактериального вагинита в целом относятся к новым противогрибковым и антибактериальным химическим структурным единицам и усиливающим проникновение композициям, которые увеличивают доступность существующих соединений.

Например, WO 99/63968 A1 относится к повышенной растворимости слабо растворимых антибактериальных и противогрибковых средств посредством водных препаратов и обратимо превращающихся в гель под воздействием тепла водных препаратов с использованием полисорбата и/или отвержденного полиоксиэтиленом касторового масла. В WO 99/43343 A1 и в патенте США № 6093391 описана повышенная активность основанных на пептидах и других лечебных средств, включая азольные противогрибковые средства, с использованием Pluronic P85 в качестве желатинирующего агента. В патенте GB 2327344 обсуждаются азольные противогрибковые/антибактериальные производные в композициях в комбинации с солями серебра для лечения ран, язв и ожогов. В патенте GB 2187956 и патенте США № 4803066 описана местная фармацевтическая композиция с использованием смеси антимикробного соединения серебра в комбинации с азольным соединением для лечения ожогов, язв, повреждений и инфекций кожи и слизистых оболочек. В патенте FR 2805745 описана противогрибковая и антисептическая композиция лака для ногтей, содержащая агент, образующий целлюлозную пленку, в растворе с органическим растворителем и формалином. В WO 99/18791 описано применение производного аминокислоты в форме свободной кислоты или соли, в котором атомы азота двух или более молекул аминокислот связаны замещенной гидрокарбилом гидрокарбильной группой, в качестве противогрибкового соединения и/или антибактериального соединения.

Предыдущие усилия для солюбилизации азольных противогрибковых продуктов, таких как миконазол, терконазол, итраконазол, клотримазол и другие, включали применение оргнаических растворителей, таких как этиловый спирт в комбинации с другими органическими растворителями. Однако композиции на основе спирта оказывают раздражающее действие на слизистые оболочки и их нельзя применять в препаратах, предназначенных для влагалищного и перорального применения.

Поэтому остается необходимость в эффективно действующем продукте, который способен лечить и VVC, и бактериальный вагиноз, в то же самое время обеспечивая возможность выживания и поддержания влагалищной популяции Lactobacilli.

Одной задачей настоящего изобретения является предоставление средства для солюбилизации нерастворимых или незначительно растворимых азольных соединений для увеличения их эффективности и спектра их активности. Задачей настоящего изобретения является разработка новых композиций, которые будут эффективными для лечения и грибковых, и бактериальных инфекций.

Сущность изобретения

Композиции и способы настоящего изобретения относятся к прозрачным композициям в форме геля, в которые азольные соединения включены в полностью растворимом состоянии. Композиции и способы настоящего изобретения содержат многоатомные спирты в качестве растворителей для азольных производных, конкретнее, имидазольных и триазольных противогрибковых производных. Композиции настоящего изобретения также предпочтительно содержат желатинирующий агент, предпочтительнее, целлюлозное желатинирующее производное. Предпочтительно, целлюлозные желатинирующие производные, которые можно использовать в композициях настоящего изобретения, представляют собой гидроколлоиды. Классические желатинирующие агенты на основе целлюлозы являются только растворимыми в воде и не образуют гели при использовании в комбинации с органическими растворителями.

Имеются дополнительные преимущества применения композиций настоящего изобретения для доставки антимикробных средств пациенткам в том, что композиции настоящего изобретения могут действовать для согревания ткани, на которую они накладываются, а также служить для смазывания такой ткани. Композиции настоящего изобретения можно также применять в качестве согревающих, смазывающих композиций, которые являются нетоксичными и нераздражающими, и которые можно применять в качестве индивидуальных смазывающих средств, предназначенных для вступления в контакт с кожей или слизистой оболочкой. При смешивании с водой температура гелеобразных и желеобразных композиций данного изобретения увеличивается или выделяется тепло. Это оказывает успокаивающий эффект на ткани, на которые накладываются указанные композиции. Это по существу устраняет ощущение или восприятие холода, которые при использовании передают обычные индивидуальные смазывающие средства.

Композиции настоящего изобретения имеют отличные характеристики смазывания. Гели и желеобразные композиции настоящего изобретения оказывают больший смазывающий эффект, чем даже водные смазывающие изделия, имеющиеся в настоящее время на рынке. Композиции настоящего изобретения, в частности, желеобразные композиции настоящего изобретения, являются новыми в том, что их смазывающая способность увеличивается после разбавления водой. Смазывающая способность известных, имеющихся в продаже водных композиций снижается после разбавления водой. Это представляет собой особое преимущество в том, что композиции настоящего изобретения можно использовать в связи с влажной слизистой оболочкой влагалища и ротовой полости, и они станут все более смазывающими после контакта с влагой в указанных полостях.

Хотя безводные композиции обычно воспринимаются как раздражающие для кожи и слизистых оболочек, гелеобразные и желеобразные композиции данного изобретения являются удивительно нераздражающими.

Композиции настоящего изобретения можно наносить на кожу или слизистые оболочки, предпочтительно, на слизистую оболочку влагалища или ротовой полости. Композиции настоящего изобретения являются предпочтительно, по существу, безводными и предпочтительно содержат, по меньшей мере, один многоатомный спирт.

Авторы изобретения теоретически предполагают, что когда многоатомные спирты, содержащиеся в композициях данного изобретения, вступают в контакт с водой или влагой тела у людей, они вступают в реакцию с молекулами окружающей воды для того, чтобы вызвать увеличение температуры или выделить тепло, оказывая, таким образом, успокаивающий эффект на ткани, на которые нанесены указанные композиции.

К удивлению и в отличие от общего мнения, что многоатомные спирты в композициях оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку, было обнаружено, что композиции данного изобретения, содержащие такие многоатомные спирты, являются нераздражающими. Авторы изобретения теоретически предполагают, что гидроколлоиды, которые можно использовать в композициях и способах настоящего изобретения, набухают, когда они вступают в контакт с водой, образуя смазывающий покрывающий гель. Данное покрытие физически блокирует раздражающее действие других безводных элементов композиций настоящего изобретения. Кроме того, поскольку многоатомные спирты, используемые в композициях настоящего изобретения, представляют собой смачивающие вещества и увлажнители, то когда гидроколлоиды набухают и образуют тонкие пленки на тканях слизистых оболочек, пленки задерживают увлажнители на поверхности тканей. Таким образом, композиции настоящего изобретения преодолевают состояния сухости, такие как сухость влагалища и сухость ротовой полости, вызванные различными факторами, включая менопаузу и старение, а также различные патологические состояния.

Таким образом, композиции настоящего изобретения являются очень мягкими для кожи и слизистых оболочек. Композиции настоящего изобретения оказывают успокаивающее действие при нанесении на слизистые оболочки ротовой полости и могут функционировать для облегчения небольшого раздражения ротовой полости и горла.

Комбинацию многоатомных спиртов в композициях данного изобретения можно также использовать в качестве носителя для солюбилизации нерастворимых другим способом препаратов, включая, но не ограничиваясь ими, противогрибковые средства, антибактериальные средства, противовирусные средства, обезболивающие средства, противовоспалительные стероиды, противозачаточные средства, местные анестетики, гормоны и им подобные препараты.

Предпочтительно поддерживается кислотный рН композиций настоящего изобретения. Кислотный рН очень помогает поддерживать здоровую флору влагалища и ротовой полости, в частности поддерживать Lactobacilli в области влагалища. Известно, что кислоты или буферы нерастворимы в безводных композициях. Предпочтительно, композиции настоящего изобретения содержат органическую кислоту, которая растворима в них для поддержания кислотного рН. Предпочтительнее, органическая кислота представляет собой молочную кислоту. Молочная кислота не только растворима в безводных композициях настоящего изобретения, она представляет собой естественную кислоту, продуцируемую в ткани человека, и является очень безопасной для использования в композициях настоящего изобретения. Такая органическая кислота особенно полезна в качестве подкисляющего агента, который может содействовать в снижении рН тканей, на которые наносятся композиции настоящего изобретения. Это поможет поддержать естественную кислотную среду слизистой оболочки и стимулировать рост соответствующей флоры.

Композиции настоящего изобретения могут также предпочтительно содержать теплоизоляционный агент, который функционирует для сохранения подъема температуры поддержанием тепла внутри композиции после того, как она была нанесена на кожу или слизистую оболочку. Предпочтительнее, в качестве теплоизоляционного агента можно использовать мед.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой график, изображающий % жизнеспособных клеток эпидермиса в зависимости от времени контакта при использовании композиции примера 1.

Фиг.2 представляет собой график, изображающий % жизнеспособных клеток эпидермиса в зависимости от времени контакта при использовании композиции примера 2.

Фиг.3 представляет собой график, изображающий % жизнеспособных клеток эпидермиса в зависимости от времени контакта при использовании нераздражающего изделия предшествующего уровня техники (K-Y Liquid®).

Фиг.4 представляет собой график, изображающий % жизнеспособных клеток эпидермиса в зависимости от времени контакта при использовании нераздражающего изделия предшествующего уровня техники (Prosensual®).

Фиг.5 представляет собой график, сравнивающий динамику во времени (с) смазывающей способности композиции по примеру 1 и трех ведущих индивидуальных смазывающих средств, имеющихся в продаже.

Подробное описание предпочтительных вариантов реализации

Композиции данного изобретения являются по существу безводными, предпочтительно содержащими менее чем около 20% воды, более предпочтительно, содержащими менее чем около 5% воды, наиболее предпочтительно, содержащими менее чем около 3% воды.

Предпочтительно, композиции данного изобретения содержат, по меньшей мере, один многоатомный спирт, а более предпочтительно, 2 многоатомных спирта. Предпочтительно, по меньшей мере, один из многоатомных спиртов композиций данного изобретения представляет собой один из полиалкиленгликолей или других спиртов, выбранных из следующей группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль, гексаленгликоль или полиэтиленгликоль различной молекулярной массы и им подобные и/или их комбинацию. Более предпочтительно, композиции данного изобретения содержат полиэтиленгликоль; наиболее предпочтительно, полиэтиленгликоль можно выбрать из следующей группы: полиэтиленгликоль 400 или полиэтиленгликоль 300. Композиции данного изобретения должны содержать многоатомные спирты в количестве от около 80% до около 98 мас.% композиции.

Композиции данного изобретения должны также предпочтительно содержать один или более растворимых в воде, образующих пленку полимеров на основе целлюлозы, смол, хитосанов или им подобных материалов. Предпочтительно, такие полимеры на основе целлюлозы представляют собой полимеры гидроксиалкилцеллюлозы. Более предпочтительно, полимер гидроксиалкилцеллюлозы выбран из следующей группы: гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Наиболее предпочтительно, полимер гидроксиалкилцеллюлозы представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, такую как Klucel® от компании Hercules Incorporated, Wilmington, Dalaware. Большинство полимеров на основе целлюлозы являются растворимыми в воде и нерастворимыми в безводных растворителях, но гидроксипропилцеллюлоза полностью растворима в безводной многоатомной части композиций данного изобретения. Предпочтительно, композиции настоящего изобретения содержат от около 0,15% до около 0,6 мас.% гидроксипропилцеллюлозы для получения текучих гелей и от около 1% до около 4 мас.% гидроксипропилцеллюлозы для получения тиксотропных желеобразных материалов.

Гелеобразные композиции настоящего изобретения наиболее предпочтительно содержат гидроксипропилцеллюлозу в комбинации с многоатомными спиртами, такими как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300 или 400 или глицерин, для полного растворения имидазольных и триазольных противогрибковых соединений и образования прозрачных тиксотропных гелей.

Солюбилизация указанных соединений не только увеличивает их эффективность, но также расширяет спектр их активности. К удивлению, было обнаружено, что указанные противогрибковые соединения в растворимой форме обладают антимикробной активностью в дополнение к их противогрибковой активности. Лечебные средства в нерастворимом состоянии не могут легко и непосредственно проникать через стенки грибковых или бактериальных клеток, таким образом, ограничивая их доступность, и ограничивая тип их действия. После того как соединения становятся растворимыми, они способны проникать через стенки грибковых и бактериальных клеток. Ввиду того, что это увеличивает их эффективность против микроорганизмов, для лечения инфекции требуется гораздо более низкая концентрация или доза соединения. Кроме того, они теперь способны лечить инфекции, вызванные одновременно более чем одним типом организма. Это сделает лечение влагалищных инфекций более простым и практичным, поскольку женщины смогут применять один препарат для лечения инфекций независимо от патогенного организма.

Другое удивительное преимущество композиций настоящего изобретения состоит в том, что присутствие молочной кислоты в композициях настоящего изобретения служит для поддержания здорового кислотного рН влагалища и поэтому здоровой популяции Lactobacilli. Композиции настоящего изобретения удивительно избирательны в том, что они борются с грибковыми и нежелательными бактериальными клетками, в то же самое время сохраняя соответствующую популяцию влагалищной флоры.

Композиции данного изобретения предпочтительно также содержат теплоизоляционный агент. Более предпочтительно, теплоизоляционный агент должен представлять собой мед или сложные эфиры изопропилового спирта и насыщенных жирных кислот с высокой молекулярной массой, таких как миристиновая или пальмитиновая кислота, например, изопропилмиристат и изопропилпальмитат. Теплоизоляционный агент должен присутствовать в композициях данного изобретения в количестве от около 1% до около 5 мас.% композиции.

Композиции данного изобретения являются неожиданно самосохраняющимися и могут не требовать консервирующего агента. Однако консервирующий агент можно добавить для придания дополнительной гарантии против микробного роста. Консервирующий агент можно выбрать из консервирующих агентов, известных специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, один или более из следующих: метилпарабен, бензойная кислота, сорбиновая кислота, галловая кислота, пропилпарабен и им подобные. Консервирующий агент может присутствовать в композициях данного изобретения в количестве от около 0,01% до около 0,75 мас.% композиции.

Композиции данного изобретения могут также предпочтительно содержать сложный эфир. Более предпочтительно, сложный эфир представляет собой сложный эфир жирной кислоты. Наиболее предпочтительно, сложный эфир может включать, но не ограничивается ими: изопропилстеарат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропиллаурат и им подобные. Наиболее предпочтительно, сложный эфир представляет собой изопропилмиристат.

Композиции данного изобретения могут содержать один или более растворимых в воде полученных из целлюлозы полимеров, смол, хитозанов или им подобных. Такие полимеры придают вязкость и адгезионную способность композициям данного изобретения. Предпочтительно, такие полимеры на основе целлюлозы представляют собой полимеры гидроксиалкилцеллюлозы. Более предпочтительно, полимер гидроксиалкилцеллюлозы представляет собой гидроксипропилцеллюлозу или Klucel®, имеющийся в продаже от компании Hercules Incorporated, Wilmington, Dalaware.

Многоатомные спирты, используемые в композициях данного изобретения, теоретически можно использовать в качестве согревающих и выделяющих тепло агентов. Мед функционирует в качестве теплоизоляционного агента, защищая композиции от чрезмерного охлаждения. Сложный эфир, предпочтительно сложный эфир жирной кислоты, функционирует в качестве мягчительного средства и смазывающего агента. Целлюлозный полимер можно использовать в качестве агента, создающего вязкость. Композиции данного изобретения уникальны в том, что они смазывают, греют и успокаивают ткани пользователя, в частности слизистые оболочки влагалища и ротовой полости, не передавая ощущение холода. Более того, они являются успокаивающими и смазывающими.

Композиции данного изобретения могут представлять собой жидкость, полутвердое вещество или твердое вещество, в зависимости от его конкретного предполагаемого применения. Композиции данного изобретения можно составлять в виде сиропообразных жидкостей-гелей, текучих гелей или густых гелей. Предпочтительно, из вязкость должна находиться в диапазоне от около 1000 сП до около 7000 сП для гелей и от около 60000 сП до около 500000 сП для желеобразных веществ. Композиции данного изобретения могут также составляться в мягкие или твердые желатиновые капсулы, суппозитории и импрегнироваться в ткани или полимеры.

Композиции данного изобретения можно использовать в качестве индивидуальных смазывающих средств, которые передают ощущения тепла. Ощущение тепла, вырабатываемое композициями настоящего изобретения, оказывает успокаивающее действие на кожу или слизистые оболочки, на которые их наносят. Композиции данного изобретения также обладают сладким и приятным вкусом, который особенно благоприятен, когда указанные композиции используют перорально.

Композиции данного изобретения можно также использовать в качестве индивидуальных увлажняющих средств, которые передают ощущение тепла при нанесении на слизистую оболочку влагалища или ротовой полости. Их можно применять в качестве увлажнителей, которые передают ощущение тепла и облегчают сухость влагалища или сухость ротовой полости.

Композиции данного изобретения можно также использовать в качестве носителя для доставки лекарственного средства или других лечебных агентов к биологическим мембранам, включая, но не ограничиваясь ими, гормоны, антимикробные, антибактериальные средства, антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, средства, разрушающие сперматозоиды, иммуномодуляторы, анестетики, растительные экстракты, витамины, кортикостероиды или противогрибковые агенты и им подобные средства.

Противогрибковые средства предпочтительно представляют собой азолы или имидазолы, включая, но не ограничиваясь ими, миконазол, эконазол, терконазол, саперконазол, итраконазол, бутаконазол, клотримазол, тиоконазол, флуконазол и кетоконазол, вериконазол, фентиконазол, сертаконазол, посаконазол, бифоназол, оксиконазол, сулконазол, элубиол, ворконазол, изоконазол, флутримазол и их фармацевтически приемлемые соли и им подобные средства. Другие противогрибковые средства могут включать аллиламин или один из других химических семейств, включая, но не ограничиваясь ими, тернафин, нафтифин, аморолфин, бутенафин, циклопирокс, гризеофульвин, ундецикленовую кислоту, галопрогин, толнафтат, нистатин, йод, рилопирокс, BAY 108888, пурпуромицин и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно подходят для применения в композициях настоящего изобретения нерастворимые или незначительно растворимые азольные соединения, которые способны проявлять и противогрибковую, и антибактериальную активность при введении в сочетании со способами настоящего изобретения.

Другой вариант реализации изобретения представляют собой композиции для применения на вульвовагинальной слизистой оболочке или других слизистых оболочках, содержащие один или более антибиотиков. Антибиотик можно выбрать из группы, включающей, но не ограничивающейся ими, метронидазол, клиндамицин, тинидазол, орнидазол, секнидазол, рефаксимин, троспектомицин, пурпуромицин и их фармацевтически приемлемые соли и подобные им средства.

Другой вариант реализации композиций настоящего изобретения включает композиции для применения на вульвовагинальной слизистой оболочке или других слизистых оболочках, содержащие одно или более противовирусных средств. Противовирусные средства могут предпочтительно включать, но не ограничиваясь ими, иммуномодуляторы, более предпочтительно, имихимод, его производные, подофилокс, подофиллин, альфа-интерферон, ретиколос, цидофовир, ноноксинол-9 и их фармацевтически приемлемые соли и подобные им средства.

Другими вариантами реализации композиций настоящего изобретения являются композиции, которые включают одно или более средств, разрушающих сперматозоиды. Средства, разрушающие сперматозоиды, могут предпочтительно включать, но не ограничиваясь ими, ноноксинол-9, октоксинол-9, монолаурат додекаэтиленгликоля, лаурет 10S и лаурат метоксиполиоксиэтиленгликоля 550 и подобные им средства.

Еще одни варианты реализации композиций настоящего изобретения представляют собой композиции, содержащие антимикробные средства. Антимикробные средства могут предпочтительно включать, но не ограничиваясь ими, хлоргексидинглюконат, натрийполистирол сульфонат, натрийсульфат целлюлозы, частицы серебра микронного и субмикронного размеров, соли серебра и другие антибактериальные средства, известные в данной области.

Другие варианты реализации композиций настоящего изобретения представляют собой композиции, которые могут включать местные анестетики. Местные анестетики могут предпочтительно включать, но не ограничиваясь ими, бензокаин, лидокаин, дибукаин, бензиловый спирт, камфору, резорцинол, ментол и гидрохлорид дифенилгидрамина и подобные средства.

Композиции изобретения могут также включать растительные экстракты, такие как алоэ, лещина, ромашка, гидрированное масло сои и коллоидная овсяная мука, витамины, такие как витамин А, D или Е, и кортикостероиды, такие как ацетат гидрокортизона.

Другой вариант реализации композиций и способов настоящего изобретения включает композиции для вульвовагинального применения, содержащие один или более гормонов для лечения снижения секреции эстрогенов у женщин, нуждающихся в замещении эстрогенов, таких как женщины с атрофией влагалища. Гормоны могут предпочтительно включать, но не ограничиваясь ими, эстроген, выбранный из группы, состоящей из эстрадиола, бензоата эстрадиола, ципионата эстрадиола, дипропионата эстрадиола, энантата эстрадиола, конъюгированного эстрогена, эстриола, эстрона, сульфата эстрона, этинилэстрадиола, эстрофурата, хинестрола и местранола.

В другом варианте реализации композиций и способов настоящего изобретения сами композиции можно применять для лечения нарушения половой функции у женщин, поскольку они могут служить для увеличения потока крови к областям, на которые они наносятся, увеличением температуры в них. Альтернативно, они могут содержать известные в данной области средства, применяемые для лечения нарушения половой функции у женщин (включая различные аспекты нарушения половой функции у женщин, такие как нарушение сексуальной возбудимости у женщин, нарушения со сниженной активностью сексуальной возбудимости, расстройство оргазма и им подобные), а также средства, которые лечат диспареунию и/или вагинизм или вульводинию, и для облегчения боли после полового акта. Такие средства включают гормоны, такие как эстроген, простагландин, тестостерон, блокаторы кальциевых каналов, холинергические модуляторы, антагонисты альфа-адренергических рецепторов, агонисты бета-адренергических рецепторов, зависимые от цАМФ активаторы протеинкиназы, акцепторы перекисей, активаторы калиевых каналов, эстрогенподобные соединения, тестостеронподобные соединения, бензодиазепины, ингибиторы адренергических нервов, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, средства, расслабляющие гладкую мускулатуру. Модуляторы аденозиновых рецепторов и активаторы аденилилциклазы. Такие средства включают ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и им подобные соединения.

Другой вариант реализации композиций и способов настоящего изобретения включает композиции для вульвовагинального применения, содержащие одно или более обезболивающих средств и/или нестероидных противовоспалительных средств для лечения дисменореи или менструальных спазмов. Обезболивающие средства и нестероидные противовоспалительные средства могут предпочтительно включать, но не ограничиваясь ими, аспирин, ибупрофен, индометацин, фенилбутазон, бромфенак, фенамат, сулиндак, набуметон, кеторолак и напроксен и подобные средства.

Еще один вариант композиций и методов настоящего изобретения, включающий композиции для перорального и вульвовагинального или другого мукозального применения, относится к способу увеличения абсорбции активных агентов из наносимых композиций на слизистые мембраны увеличением температуры композиции и слизистой ткани посредством взаимодействия многоатомных спиртов в композициях и влагой слизистой с последующим выделением тепла.

Еще один вариант реализации композиций настоящего изобретения включает композиции для вульвовагинального применения и относится к композициям и способам предотвращения и/или лечения дисменореи внутривлагалищным согреванием или нагреванием. Предпочтительно, композиция нагревает внутривлагалищную область до температуры предпочтительно от около 37°С до около 42°С, предпочтительнее, от около 38°С до около 41°С. Композиции изобретения для использования в таком способе могут необязательно содержать активные агенты, такие как обезболивающие средства и нестероидные противовоспалительные средства для лечения дисменореи. Композицию изобретения можно вводить прямо во влагалище аппликатором или импрегнировать во влагалищные устройства, такие как тампон, для внутривлагалищных аппликаций.

Композиции настоящего изобретения можно изготовить в виде покрытия тампона или диспергировать по материалу поглощающего тампона или заключают внутрь в качестве сердцевины тампона. Композиции данного изобретения для согревающего тампона для предотвращения и/или лечения дисменореи предпочтительно включают смесь полиэтиленгликолей различной молекулярной массы, изготавливаемых The Dow Chemical Company (Midland, MI) под торговыми названиями CARBOWAX SENTRY PEG 300 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 400 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 600 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 900 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 1000 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 1450 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 3500 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 4000 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 4600 NF и CARBOWAX SENTRY PEG 8000 NF. Композиции данного изобретения для предотвращения и лечения дисменореи могут содержать один или более растворимых в воде полимеров на основе целлюлозы и смол, которые образуют гели вокруг многоатомных спиртов, такие как глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоли, таким образом, уменьшая растворение многоатомных спиртов, продлевая выделение тепла вследствие сольватации и регулируя повышенную температуру в предпочтительном температурном диапазоне.

Композиции настоящего изобретения можно наносить на ткани слизистых оболочек ротовой полости и влагалища вручную или посредством тампона или влагалищного аппликатора или любым образом, известным специалистам в данной области.

Данное изобретение также относится к способу определения и сравнения с использованием анализа модели кожи EpiDerm^TM, как описано в примере 1, относительных количеств раздражения, вызванного определенными источниками, такими как композиции, нанесенные на клетки кожи или слизистой оболочки. Следующий пример 1 иллюстрирует использование способа данного изобретения.

Пример 1. Анализ модели кожи EpiDerm^TM для тестирования раздражающего действия смазывающих агентов

В способе, обозначенном как анализ модели кожи EpiDerm^TM, используют эпителиальные клетки, полученные из кожи человека, в качестве клеток-мишеней, и он имеется в продаже от компании MatTek Corporation. Данный анализ описан в публикации Berridge, M.V., et al. (1996) The Biochemical and Cellular Basis of Cell Proliferation Assays That Use Tetrazolium Salts. Biochemica 4: 14-19. Тестируемые материалы наносят непосредственно на поверхность культуры эпителиальных клеток. Данный тест ранее не использовали для определения токсичности испытуемых материалов. Токсичность испытуемого материала оценивают на основании динамики во времени относительной жизнеспособности ткани. Действительную жизнеспособность ткани определяют восстановлением МТТ (бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия) зависимым от NAD(P)H микросомальным ферментом в культурах, обработанных контрольным и испытуемым изделием. Отрицательным контролем, используемым в данном анализе, была деионизированная вода, а положительным контролем был Triton X-100. Контактировавшую клеточную культуру инкубировали в течение 4, 8, 16 и 24 часов и анализировали для выявления восстановления МТТ. Данные представлены ниже на фиг.1-4 в форме зависимости относительного выживания (относительное восстановление МТТ) от времени контакта. Относительное раздражение в данном анализе выражено выживаемостью в % клеток эпидермиса в течение периода 24 часа. Продукты с более высокой относительной выживаемостью менее токсичны или оказывают меньшее раздражающее действие, тогда как продукты с более низкой выживаемостью более токсичны или оказывают большее раздражающее действие. Выживаемость при использовании четырех композиций данного изобретения составляла в диапазоне от 81,3% до 90,3%, указывая на то, что композиции настоящего изобретения являются по существу нераздражающими.

На фиг.1-4 суммированы результаты биологического анализа модели эпидермиса кожи. Данные представляют собой график зависимости % жизнеспособных клеток от времени контакта в диапазоне от 4 до 24 часов. На фиг.1 и 2 представлены результаты по двум композициям данного изобретения, соответственно композиции 1 и композиции 2. На фиг.3 представлены результаты использования изделия K-Y® Liquid, которое представляет собой признанное индивидуальное смазывающее средство, имеющееся в продаже. При испытании на животных и людях и длительной истории применения у людей было установлено, что изделие K-Y® Liquid является безопасным и нераздражающим. Результаты использования изделия K-Y® Liquid показали 100,3% жизнеспособных клеток через 24 часа контакта (фиг.3).

Пример 1 изобретения (фиг.1) и пример 2 изобретения (фиг.2) показали соответственно 91,1% и 96,9% жизнеспособных клеток. На фиг.4 показаны результаты использования согревающей композиции, известной на рынке. В данном продукте используются растительные материалы, подобные корице, гвоздике, имбирю, апельсину и другим, для ощущения согревания. Результаты показывают лишь 37,6% жизнеспособных клеток после 24 часов контакта с указанным продуктом. Это указывает на то, что такие композиции будут раздражать кожу и слизистые оболочки. Композиции 1 и 2 данного изобретения, обеспечивающие соответственно 91,1% и 96,9% жизнеспособных клеток, будут практически нераздражающими. Положительный контроль (Triton X-100) имеет лишь 22,4% жизнеспособных клеток через 8-часовой интервал.

Пример 2: Выделение тепла

Композиции настоящего изобретения являются безводными и содержат один или более многоатомных спиртов. При объединении с водой многоатомные спирты, используемые в композициях настоящего изобретения, вызывают повышение температуры, что