Производные 6-амино-морфинана и их применение

Производные 6-амино-морфинана и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение касается класса соединений 6-аминоморфинана, которые могут применяться в качестве высокоактивных анальгетиков. Данное изобретение также относится к их фармацевтически приемлемым солям и легкодоступным производным (например, сложным эфирам или амидам производных аминокислоты), к способу их получения и их применению в получении фармацевтических продуктов.

Существование опиоидных рецепторов в качестве рецепторов центральной нервной системы (ЦНС), которые переносят анальгезирующее действие, четко доказано. Эти рецепторы подразделяются на три подтипа: m, k и d. Активация данных рецепторов опиоидами дает анальгезирующее действие. Активация m-рецепторов дает наибольшее анальгезирующее действие, при этом в качестве эффективных анальгетиков применяют определенные морфинаны с функциональной группой кислорода в положении 6 (морфин, оксиморфон, гидроморфон и т.д.). В последнее время проводились значительные исследования взаимоотношений структура-активность в данном классе веществ.

В Journal of Medical Chemistry 1984, 27, стр. 1575-1579 описаны различные 14-метоксиморфинан-6-оны с различными заместителями в положении 3. Эти производные демонстрируют наивысшее анальгезирующее действие по сравнению с их 14-гидрокси аналогами.

Подробное изучение 5-метилоксиморфона (= 14-гидрокси-5-метилдигидроморфинона) описано в Helvetica Chimica Acta (1988, 71, стр. 1801-1804), показало, что введение 5-метильной группы снижает агонистические к опиоиду характеристики оксиморфона.

Дальнейшее изучение 14-алкоксиморфинан-6-онов описано в Helvetica Chimica Acta 1989, 72, стр. 1233-1239, в нем оценивают влияние различных заместителей в положении 3 и азота аминогруппы.

В описании DE 3412727 представлены 14-алкокси-N-метилморфинан-6-оны (14-О-алкилоксиморфоны) c более высокой активностью по сравнению с их 14-гидрокси аналогами.

Недавно было обнаружено существование опиоидных рецепторов в периферийной системе (например, в костях, суставах, хрящах, мышцах и т.д.). Показано, что обезболивание также может осуществляться через такие периферийные опиоидные рецепторы (C. Stein, New Engl. J. Med. 1995, 332, стр. 1685-1690). Для этого необходима только незначительная доза опиоида (например, морфина), которую вводят непосредственно в поврежденную ткань инъекцией. Такая незначительная доза не вызывает каких-либо побочных эффектов в центральной нервной системе. Анальгезирующее действие наблюдали особенно во время лечения воспаления и невропатической боли (R. Likar et al., Brit. J. Anaesth. 1999, 83, стр. 241-244; V. Kayser et al., Neurosci. 1995, 64, 537-545). Способ введения (инъекция) является значительным недостатком лечения. Повторные инъекции в поврежденную ткань или сустав связаны с риском кровотечения, инфекции или повреждения хряща. Анальгетически эффективные вещества, которые имеют только ограниченный доступ к центральной нервной системе (из-за того, что они не могут преодолевать, или преодолевают только в незначительной степени, гематоэнцефалический барьер) и которые могут вводиться системно или перорально, представляют большой интерес.

Объектом данного изобретения является получение высокоактивных анальгетиков, которые предпочтительно обладают ограниченным доступом к ЦНС и которые предпочтительно действуют периферически, а не центрально, и которые могут, предпочтительно, вводиться системно или перорально. Вещества, которые являются многообещающими в свете вышеперечисленного, представляют собой вещества, оказывающие исключительно периферийное анальгезирующее действие, без побочных эффектов, которые возникают при центральном действии.

Данное изобретение решает поставленную выше задачу посредством объектов независимых пунктов. Предпочтительные варианты даны в зависимых пунктах.

Данное изобретение представляет высокоактивные соединения формулы (I)

в которой заместители имеют следующее значение: R₁: водород; С₁-С₆ алкил; С₂-С₆ алкенил; С₂-С₆ алкинил; С₁-С₆ моногидроксиалкил; С₂-С₆ дигидроксиалкил; С₃-С₆ тригидроксиалкил; С₄-С₁₆ циклоалкилалкил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкенил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкинил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₇-С₁₆ арилалкил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆ арилалкенил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₈-С₁₆ арилалкинил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил.

Азот, присоединенный к R₁, также может быть кватернизирован двумя заместителями R₁, которые могут быть одинаковыми или разными и которые имеют представленное выше определение, и где второй, кватернизирующий заместитель также может иметь значение гидроксил, оксил (N оксид), а также алкоксил.

R₂, при условии представленных ниже определений Х: водород; С₁-С₆ алкил; С₂-С₆ алкенил; С₂-С₆ алкинил; С₁-С₆ моногидроксиалкил; С₂-С₆ дигидроксиалкил; С₃-С₆ тригидроксиалкил; С₄-С₁₆ циклоалкилалкил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкенил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкинил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₇-С₁₆ арилалкил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆ арилалкенил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₈-С₁₆ арилалкинил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₂-С₆ алканоил; С₃-С₆ алкеноил; С₃-С₆ алкиноил; С₇-С₁₆ арилалканоил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алканоилом является С₁-С₆ алканоил; С₉-С₁₆ арилалкеноил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкеноилом является С₃-С₆ алкеноил; С₉-С₁₆ арилалкиноил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкиноилом является С₃-С₆ алкиноил.

R₃: С₁-С₆ алкил; С₂-С₆ алкенил; С₇-С₁₆ арилалкил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆ арилалкенил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; алкоксиалкил, где алкокси является С₁-С₆ алкокси и алкилом является С₁-С₆ алкил; CO₂(С₁-С₆ алкил); СО₂Н; СН₂ОН.

R₄, при условии представленных ниже определений Y: водород; С₁-С₆ алкил; С₂-С₆ алкенил; С₂-С₆ алкинил; С₄-С₁₆ циклоалкилалкил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкенил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкинил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₇-С₁₆ арилалкил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆ арилалкенил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₈-С₁₆ арилалкинил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₂-С₆ алканоил; С₃-С₆ алкеноил; С₃-С₆ алкиноил; С₇-С₁₆ арилалканоил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алканоилом является С₁-С₆ алканоил; С₉-С₁₆ арилалкеноил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкеноилом является С₃-С₆ алкеноил; С₉-С₁₆ арилалкиноил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкиноилом является С₃-С₆ алкиноил; иминометил, формамидинил, С₁-С₆-N-алкил- и N,N'-диалкилформамидинил; С₂-С₆-N-алкенил- и N,N'-диалкенилформамидинил; С₂-С₆-N-алкинил- и N,N'-диалкинилформамидинил; С₄-С₁₆-N-циклоалкилалкил- и N,N'-дициклоалкилалкилформамидинил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₅-С₁₆-N-циклоалкилалкенил- и N,N'-дициклоалкилалкенилформамидинил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆-N-циклоалкилалкинил- и N,N'-дициклоалкилалкинилформамидинил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₇-С₁₆-N-арилалкил- и N,N'-диарилалкилформамидинил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил.

R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или разными: водород; С₁-С₆ алкил; С₂-С₆ алкенил; С₂-С₆ алкинил; С₄-С₁₆ циклоалкилалкил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкенил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкинил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₇-С₁₆ арилалкил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆ арилалкенил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₈-С₁₆ арилалкинил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; далее, R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или разными, CH(A)CO₂B, где А является водородом; гидроксилом; С₁-С₆ алкилом; С₂-С₆ алкенилом; С₂-С₆ алкинилом; С₄-С₁₆ циклоалкилалкилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₇-С₁₆ арилалкилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆ арилалкенилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₈-С₁₆ арилалкинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; амино; С₁-С₆ алкиламино; гуанидино; С₁-С₆ алкил-СО₂В; и где В является водородом; С₁-С₃₀-, предпочтительно С₁-С₆ алкилом; С₂-С₃₀-, предпочтительно С₂-С₆ алкенилом; С₂-С₃₀-, предпочтительно С₂-С₆ алкинилом; С₄-С₁₆ циклоалкилалкилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₇-С₁₆ арилалкилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆ арилалкенилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₈-С₁₆ арилалкинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; фенилом; замещенным фенилом; СН₂ОСО-С₁-С₆ алкилом; СН(С₁-С₆ алкил)ОСО-С₁-С₆ алкилом; СН₂ОСОО-С₁-С₆ алкилом; СН(С₁-С₆ алкил)ОСОО-С₁-С₆ алкилом; СН₂CON(С₁-С₆ алкилом)₂; СН(С₁-С₆ алкил)CON(С₁-С₆ алкилом)₂; фталидилом, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилом; далее, СН(А)SO₃B, где А и В такие, как определены выше; также R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или разными, могут являться иминометилом, формамидинилом, С₁-С₆-N-алкил- и N,N'-диалкилформамидинилом; С₂-С₆-N-алкенил- и N,N'-диалкенилформамидинилом; С₂-С₆-N-алкинил- и N,N'-диалкинилформамидинилом; С₄-С₁₆-N-циклоалкилалкил- и N,N'-дициклоалкилалкилформамидинилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₃-С₁₆-N-циклоалкилалкенил- и N,N'-дициклоалкилалкенилформамидинилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆-N-циклоалкилалкинил- и N,N'-дициклоалкилалкинилформамидинилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₇-С₁₆-N-арилалкил- и N,N'-диарилалкилформамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆-N-арилалкенил- и N,N'-диарилалкенилформамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₈-С₁₆-N-арилалкинил- и N,N'-диарилалкинилформамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₂-С₇-N-алкилоксикарбонил- и N,N'-бис(алкилоксикарбонил)формамидинилом; С₃-С₈-N-алкенилоксикарбонил- и N,N'-бис(алкенилоксикарбонил)формамидинилом; С₃-С₈-N-алкинилоксикарбонил- и N,N'-бис(алкинилоксикарбонил)формамидинилом; С₈-С₁₇-N-арилалкилоксикарбонил- и N,N'-бис(арилалкилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилокси является С₁-С₆ алкилокси; С₉-С₁₇-N-арилалкенилоксикарбонил- и N,N'-бис(арилалкенилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилокси является С₂-С₆ алкенилокси; С₉-С₁₇-N-арилалкинилоксикарбонил- и N,N'-бис(арилалкинилоксикарбонил) формамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилокси является С₂-С₆ алкинилокси; С₂-С₇-N-алканоил- и N,N'-диалканоилформамидинилом; С₃-С₈-N-алкеноил- и N,N'-диалкеноилформамидинилом; С₃-С₈-N-алкиноил- и N,N'-диалкиноилформамидинилом; С₈-С₁₆-N-арилалканоил- и N,N'-диарилалканоилформамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алканоилом является С₂-С₆ алканоил; С₉-С₁₆-N-арилалкеноил- и N,N'-диарилалкеноилформамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкеноилом является С₃-С₆ алкеноил; С₉-С₁₆-N-арилалкиноил- и N,N'-диарилалкиноилформамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкиноилом является С₃-С₆ алкиноил; также R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или разными, могут быть 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илом, 1,4,5,6-тетрагидропиридимин-2-илом, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,3]диазепин-2-илом.

Х является кислородом, серой или метиленом, или группа (X-R₂) является Н.

Y является кислородом или группа (Y-R₄) является Н.

Данное изобретение также включает фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и легкодоступные производные (например, сложные эфиры или амиды производных аминокислоты) соединений формулы (I).

В данном изобретении термины алкил, алкенил и алкинил включают как разветвленные, так и неразветвленные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, а также моно-, ди- и тригидроксизамещенные разветвленные и неразветвленные алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Арил может быть не замещен или моно-, ди- или тризамещен, где заместители могут быть независимо выбраны из гидрокси, галогена, нитро, циано, тиоцианат, трифторметила, С₁-С₃ алкила, С₁-С₃ алкокси, CO₂H, CONH₂, CO₂(С₁-С₃ алкила), CONH(С₁-С₃ алкила), CON(С₁-С₃ алкила)₂, СО(С₁-С₃ алкила); амино; (С₁-С₃-моноалкил)амино, (С₁-С₃-диалкил)амино, С₅-С₆ циклоалкиламино; (С₁-С₃ алканоил)амидо, SH, SO₃H, SO₃(С₁-С₃ алкила), SO₂(С₁-С₃ алкила), SO(С₁-С₃ алкила), С₁-С₃ алкилтио или С₁-С₃ алканоилтио. Определения, перечисленные выше для алкила, алкенила, алкинила и арила, действительны для всех заместителей в данном описании.

Соединения в соответствии с данным изобретением включают фармацевтически и фармакологически приемлемые соли соединений формулы (I). В соответствии с данным изобретением подходящими являются как неорганические, так и органические соли. Примеры подходящих неорганических солей в соответствии с данным изобретением включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты и тетрафторбораты. Возможными органическими солями являются, например, ацетаты, тартраты, лактаты, бензоаты, стеараты, памоаты, метансульфонаты, салицилаты, фумараты, малеинаты, сукцинаты, аспартаты, цитраты, оксалаты, трифторацетаты и оротаты.

В качестве обычных фармацевтически приемлемых аддитивных солей предпочтительны кислотно-аддитивные соли, особенно предпочтительны гидрохлориды, гидробромиды, тетрафторбораты и трифторацетаты. Х и Y предпочтительно являются кислородом. Предпочтительно R₁ является алкилом, таким как определено выше, в частности метилом или этилом, где предпочтительным является метил, или циклоалкилалкилом, предпочтительно циклопропилметилом. R₂ предпочтительно не является Н и не является группой, которая образует сложный эфир с Х. Наоборот, предпочтительны другие определения для R₂, такие как даны в пункте 1, где особенно предпочтительным является алкил, такой как определено выше, особенно предпочтительными являются метил, этил и пропил, не обязательно замещенные, например, фенильной группой, например, с получением 3-фенилпропильной группы (например, иначе, предпочтительным R₂ также является арилалкильная группа, в частности 3-фенилпропил). Особенно предпочтительно, чтобы оба R₁ и R₂ одновременно являлись алкилом, в частности либо оба одновременно являлись метилом, либо метилом (R₁) и этилом (R₂). Еще более предпочтительным сочетанием R₁ и R₂ является циклоалкилалкил, в частности циклопропилметил для R₁ и арилалкил, предпочтительно фенилпропил для R₂. R₃ и R₄ в каждом случае предпочтительно являются водородом или алкилом, где особенно предпочтительной алкильной группой является метил. Кроме того, предпочтительным R₄ является C(N-Boc)(NH-Boc). R₅ и R₆ предпочтительно выбирают таким образом, чтобы один являлся Н и другой был отличен от Н, где данный радикал, отличный от Н, предпочтительно является не галогенированным. R₅ и R₆ предпочтительно выбирают, независимо друг от друга, из водорода, CH₂COOC(CH₃)₃, CH₂COOH, CH(CH₃)COOC(CH₃), CH(CH₃)COOH, CH(CH₂Ph)COOC(CH₃)₃, CH(CH₂Ph)COOH, C(N-Boc)NH-BOC и C(NH)NH₂, где R₆ предпочтительно является Н и R₅ предпочтительно является одной из групп, указанных выше или является Н. Также предпочтительно, когда R₅ и R₆ оба являются Н.

В особенно предпочтительном варианте Х и Y являются кислородом. Тогда, предпочтительно, R₁ является метилом и циклопропилметилом, и R₂ является алкилом и арилалкилом, в частности метилом и 3-фенилпропилом, и R₃, R₄ и R₆ являются водородом. Предпочтительно R₅ тогда выбирают из трет-бутоксикарбонилметила, гидроксикарбонилметила, 2-(трет-бутоксикарбонилэтила), 2-(гидроксикарбонилэтила), 2-(трет-бутоксикарбонил-1-фенилэтила), 2-(гидроксикарбонил-2-фенилэтила), водорода, бензила (в этом случае R₆ также является бензильной группой), N,N'-бис-(трет-бутоксикарбонил)формамидинила и формамидинила.

Особенно предпочтительным вариантом данного изобретения является соединение формулы I, выбранное из:

трет-бутиловый эфир (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-уксусной кислоты

трет-бутиловый эфир (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-уксусной кислоты

(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-уксусная кислота

(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-уксусная кислота

трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-пропионовой кислоты

трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-пропионовой кислоты

(2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-пропионовая кислота

(2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-пропионовая кислота

трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-3'-фенилпропионовой кислоты

трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-3'-фенилпропионовой кислоты

(2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-3'-фенилпропионовая кислота

(2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-3'-фенилпропионовая кислота

6a-амино-4,5a-эпокси-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол

6b-дибензиламино-4,5a-эпокси-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол

6b-амино-4,5a-эпокси-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол

4,5a-эпокси-6b-[N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинил]-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол

4,5a-эпокси-6b-гуанидинил-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол

4,5a-эпокси-6a-[N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинил]-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол

4,5a-эпокси-6a-гуанидинил-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол

1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-{4,5a-эпокси-6b-[N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинил]-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ил}-изомочевина

1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-{4,5a-эпокси-6a-[N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинил]-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ил}-изомочевина

дигидрохлорид этилового эфира (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-уксусной кислоты

дигидрохлорид этилового эфира (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-уксусной кислоты

трет-бутиловый эфир (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-этокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-уксусной кислоты

трет-бутиловый эфир (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-этокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-уксусной кислоты

бис(тетрафторборат) (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-этокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-уксусной кислоты

бис(тетрафторборат) (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-этокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-уксусной кислоты

трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(17-циклопропилметил-4,5a-эпокси-3,14b-дигидроксиморфинан-6b-иламино)-3-фенилпропионовой кислоты

бис(тетрафторборат) (2'S)-2'-(17-циклопропилметил-4,5a-эпокси-3,14b-дигидроксиморфинан-6b-иламино)-3-фенилпропионовой кислоты

трет-бутиловый эфир {17-циклопропилметил-4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-[(3-фенилпропил)окси]-морфинан-6a-иламино}-уксусной кислоты

трет-бутиловый эфир {17-циклопропилметил-4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-[(3-фенилпропил)окси]-морфинан-6a-иламино}-уксусной кислоты

трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(17-циклопропилметил-4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-[(3-фенилпропил)окси]-морфинан-6a-иламино)-3-фенилпропионовой кислоты

дигидрохлорид {17-циклопропилметил-4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-[(3-фенилпропил)окси]-морфинан-6b-иламино}-уксусной кислоты.

Было обнаружено, что соединения в соответствии с данным изобретением являются эффективными лигандами опиоидного рецептора типа 6-аминоморфинана и демонстрируют высокий потенциал терапевтического применения в качестве анальгетиков, в качестве иммуномодуляторов с иммуностимулирующим или иммунодепрессивным действием, в качестве лекарственных противораковых средств, ингибиторов воспаления, в качестве противоревматических агентов, мочегонных средств, средств, снижающих аппетит, в качестве противодиарейного агента, анестетиков или в качестве нейропротективных активных веществ.

Соединения, представленные в формуле изобретения, являются потенциально полезными для лечения боли, функциональных кишечных заболеваний, таких как боли в брюшной полости, непроходимость кишечника (илеус) или стойкий запор, для лечения млекопитающих, в частности человека, для лечения болезни Рейно, для лечения расстройств, вызванных сужением кровеносных сосудов, для лечения дисменореи, стенокардии, инфаркта миокарда, эмфиземы, бронхиальных спазмов, хронического закупоривающего бронхита, ревматических расстройств, нефропатии, нефрита в сочетании с ревматической болезнью, для лечения опухолей, фаэхромоцитомы, болезни Аддисона, цирроза печени, хронического воспаления тонкого и толстого кишечника (например, синдрома раздраженной толстой кишки - раздраженной толстой кишки, язвенного колита, болезни Крона), синдрома отмены, например, опиатов, кокаина или алкоголя, или для лечения психических заболеваний, таких как дисфория или шизофрения.

Соединения в соответствии с данным изобретением подходят для применения для получения лекарственных средств для лечения боли, включая острую и хроническую боль, или боли в опорно-двигательном аппарате, такой как боль в шее, спине, бедре, колене, плече или миолицевой боли, для лечения синдромов комплексной периферийной боли, фантомной боли, лицевой невралгии, ревматалгии, раковой боли, боли от ожогов, боли после несчастного случая, боли вследствие хронического воспаления, висцералгии, головных болей, таких как, например, тянущая головная боль, цервикально связанной головной боли или мигрени, боли после центральных повреждений, таких как, например, параплегия или таламическое повреждение, невралгической боли, такой как невралгия при опоясывающем лишае, невралгия после опоясывающего лишая, ишемической боли, такой как стенокардия или закупоривание периферийных артерий, послеоперационной боли, невропатической боли, такой как боль при диабетической невропатии, боль после вирусной инфекции или боль после повреждения нервов.

Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением, которые содержат соединение в соответствии с данным изобретением и/или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем, подходят для лечения состояний, указанных в данном описании.

Применение в соответствии с данным изобретением включает применение в качестве анальгетика, иммуномодулятора, противоопухолевого агента, антипролиферативного агента, противовоспалительного агента, противоревматического агента, мочегонного, средства, снижающего аппетит, противодиарейного средства, анестетика, нейропротективного активного вещества, и в качестве активного вещества для профилактики и лечения непроходимости кишечника (илеуса).

Предпочтительным применением является получением лекарственного средства для лечения боли, функциональных кишечных заболеваний, болезни Рейно, для лечения расстройств, вызванных сужением кровеносных сосудов, стенокардии, инфаркта миокарда, эмфиземы, бронхиальных спазмов, хронического закупоривающего бронхита, ревматических расстройств (включая ревматоидный артрит, артроз, остеоартрит, спондилоз, люмбаго, красную волчанку, спондиартропатию), нефропатии, нефрита в сочетании с ревматической болезнью для лечения опухолей, рака, фаэхромоцитомы, болезни Аддисона, цирроза печени, хронического воспаления тонкого и толстого кишечника (например, синдрома раздраженной толстой кишки - раздраженной толстой кишки, язвенного колита, болезни Крона), для лечения злоупотребления лекарственными средствами, психических заболеваний, дисфункции эрекции и/или для подавления отторжения трансплантатов после трансплантации млекопитающим, особенно человеку.

Неожиданно было обнаружено, что соединения в соответствии с данным изобретением не способны преодолевать гематоэнцефалический барьер или преодолевают его в незначительной степени, поэтому они представляют особенный интерес для применения в качестве периферически эффективных терапевтических средств, например лекарственных средств для лечения боли, ревматической терапии, подавления отторжения органов после трансплантации у млекопитающих, предпочтительно человека, а также для лечения расстройств эрекции. Ограниченный доступ к центральной нервной системе обеспечивает значительно сниженный риск побочных эффектов, относящихся к центральным побочным эффектам, таким как, например, тошнота, рвота, седативный эффект, головокружение, спутанность сознания, угнетение дыхания и мания.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что соединения в соответствии с данным изобретением имеют довольно долгий анальгетически эффективный период. Это позволяет снизить дозу и вводить препарат менее часто, что приводит к меньшему риску возникновения побочных эффектов и пониженной токсичности, а также дает большую готовность пациента к принятию лекарственного средства.

Получение соединений

Соединения в соответствии с данным изобретением, которые представлены формулой (I), могут быть получены следующими способами.

Исходя из тебаина формулы (II)

данное соединение взаимодействует с диалкилсульфатами, алкилэфирами фторсульфокислоты, алкилэфирами алкилсульфокислоты, алкилэфирами арилсульфокислоты, алкилгалогенидами, аралкилгалогенидами, аралкилэфирами алкилсульфокислоты, аралкилэфирами арилсульфокислоты, арилалкенилгалогенидами, сложными эфирами хлормуравьиной кислоты или подобными соединениями в растворителях, таких как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диэтиловый эфир или подобные, в присутствии сильного основания, такого как н-бутиллитий, диэтиламид лития, диизопропиламид лития или подобные, при низких температурах (от -20 до -80°С) (см. Boden et al., J. Org. Chem., том 47, стр. 1347-1349, 1982; Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta, том 71, стр. 642-647, 1988; Gates et al., J. Org. Chem., том 54, стр. 972-975, 1984) с получением соединений формулы (III) где R₃ является С₁-С₆ алкилом; С₂-С₆ алкенилом; С₇-С₁₆ арилалкилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆ арилалкенилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; алкоксиалкилом, где алкокси является С₁-С₆ алкокси и алкилом является С₁-С₆ алкил; CO₂(С₁-С₆ алкилом); СО₂Н.

Соединения формулы (III) или тебаин (формула (II)) могут быть превращены в соответствующие 14-гидроксикодеиноны формулы (IV),

где R₃ является водородом; С₁-С₆ алкилом; С₂-С₆ алкенилом; С₇-С₁₆ арилалкилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆ арилалкенилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; алкоксиалкилом, где алкокси является С₁-С₆ алкокси и алкилом является С₁-С₆ алкил; CO₂(С₁-С₆ алкилом). Эту реакцию проводят с пермуравьиной кислотой (см. H. Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta, том 71, стр. 1801-1804, 1988), м-хлорпербензойной кислотой или подобной кислотой при температурах от 0 до 60°С. Предпочтительным способом является реакция с пермуравьиной кислотой при температуре от 0 до 40°С.

Такие 14-гидроксикодеиноны формулы (IV) далее подвергают взаимодействию с диалкилсульфатами, алкилгалогенидами, алкенилгалогенидами, алкинилгалогенидами, арилалкилгалогенидами, арилалкенилгалогенидами, арилалкинилгалогенидами или хлорформиатами, в растворителях, таких как N,N-диметилформамид (ДМФ) или тетрагидрофуран (ТГФ) в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, гидрид калия или амид натрия, с получением соединений формулы (V),

где R₃ такой, как определен выше; и R₂ является водородом; С₁-С₆ алкилом; С₂-С₆ алкенилом; С₂-С₆ алкинилом; С₄-С₁₆ циклоалкилалкилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₇-С₁₆ арилалкилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆ арилалкенилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₈-С₁₆ арилалкинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₂-С₆ алканоилом; С₃-С₆ алкеноилом; С₃-С₆ алкиноилом; С₇-С₁₆ арилалканоилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алканоилом является С₁-С₆ алканоил; С₉-С₁₆ арилалкеноилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкеноилом является С₃-С₆ алкеноил; С₉-С₁₆ арилалкиноилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкиноилом является С₃-С₆ алкиноил.

Эти соединения затем восстанавливают до соединений формулы (VI), используя каталитическое гидрирование с катализатором, таким как Pd/C, PdO, Pd/Al₂O₃, Pt/C, PtO₂, Pt/Al₂O₃ или подобным, в растворителях, таких как спирты, смеси спирт/вода, ледяная уксусная кислота или подобные,

где R₂ и R₃ такие, как определены выше.

Дальнейшее N-деметилирование проводят с хлорформиатами или бромцианогенами в растворителях, таких как 1,2-дихлорметан, хлороформ или подобные, с получением соединений формулы (VII),

где R₁ является CO₂CH(Cl)CH₃, CO₂CH=CH₂, CO₂CH₂CCl₃, CO₂CH₂CH₃, CO₂Ph, CN или подобным; и R₂ и R₃ такие, как определены выше.

Карбаматы формулы (VII) разделяют либо нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в спиртах (для 1-хлорэтилкарбаматов) или добавлением галогенводородов или галогенов с последующим нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в спиртах (для винилкарбаматов), с получением цианамидов формулы (VII) кислотным или щелочным гидролизом, с получением N-Nor соединений формулы (VIII),

в которой R₂ и R₃ такие, как определены выше.

N-алкилирование соединений формулы (VIII) проводят с алкилгалогенидами, диалкилсульфатами, алкенилгалогенидами, алкинилгалогенилами, циклоалкилгалогенилами, циклоалкенилалкилгалогенидами, арилалкилгалогенидами, арилалкенилгалогенидами, арилалкинилгалогенидами или подобными, в растворителях, таких как дихлорметан, хлороформ или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин или подобные, и получением соединений формулы (IX),

где R₂ и R₃ такие, как определены выше; и R₁ является водородом; С₁-С₆ алкилом; С₂-С₆ алкенилом; С₂-С₆ алкинилом; С₄-С₁₆ циклоалкилалкилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алки