Адсорбент для перорального введения

Адсорбент для перорального введения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к адсорбенту, предназначенному для перорального введения и содержащему сферический активированный уголь, который имеет специфическую пористую структуру, и к адсорбенту, предназначенному для перорального введения и содержащему сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, получаемый окислением и восстановлением сферического активированного угля, который имеет сходную специфическую пористую структуру.

Адсорбент, предназначенный для перорального введения, по настоящему изобретению обладает селективной адсорбционной способностью, т.е. обладает высокой адсорбционной способностью по отношению к вредным токсинам и в то же время низкой адсорбционной способностью по отношению к полезным компонентам в организме, таким как пищеварительные ферменты. Кроме того, адсорбент имеет специфическую пористую структуру и, таким образом, обладает значительно лучшей селективной адсорбционной способностью по сравнению с обычным адсорбентом для перорального введения. Таким образом, адсорбент, предназначенный для перорального введения, по настоящему изобретению эффективен для лечения пациентов, страдающих от заболевания печени или заболевания почек.

Уровень техники

В организме, например, в крови пациентов, страдающих от почечной недостаточности или недостаточности функций печени, накапливаются или образуются вредные токсические вещества, что приводит к развитию нарушений функций органов, и, таким образом, возникает энцефалопатия, в частности нарушение сознания или уремия. Ежегодно количество таких больных возрастает, и поэтому серьезной проблемой является разработка заменяющего орган устройства и лекарственного средства, способного удалять, вместо указанных поврежденных органов, токсические вещества из организма. Преобладающим является способ удаления токсических веществ гемодиализом в виде искусственной почки. Тем не менее, искусственная почка, в которой применяют метод гемодиализа, требует использования специального устройства и, таким образом, с точки зрения безопасности, для его эксплуатации необходим опытный специалист. Кроме того, из организма пациента необходимо отбирать кровь, что является недостатком, поскольку пациенты вынуждены терпеть физические и психические лишения и нести финансовые расходы. Таким образом, гемодиализ не является удовлетворительным.

Недавно в качестве средства для преодоления вышеуказанных недостатков значительный интерес приобрел пероральный адсорбент, который может вводиться перорально и может лечить нарушения функций почек и печени. В частности, адсорбент, раскрытый в прошедшей экспертизу заявке на патент Японии (Kokoku) № 62-11611, включает сферические частицы углеродистого вещества, содержащего особые функциональные группы (далее его называют сферическим активированным углем с модифицированной поверхностью); обладает высоким показателем безопасности и устойчив в организме; обладает полезной селективной адсорбционной способностью, т.е. превосходной адсорбционной способностью по отношению к вредным веществам в кишечнике в присутствии желчной кислоты и низкой адсорбционной способностью по отношению к полезным веществам в кишечнике, таким как пищеварительные ферменты. По указанным причинам пероральный адсорбент широко используется в клинической практике для лечения пациентов, страдающих от расстройства функций печени и почек, в качестве адсорбента, имеющего незначительные побочные эффекты, такие как запор. Вышеуказанный адсорбент, раскрытый в прошедшей экспертизу заявке на патент Японии (Kokoku) № 62-11611, получают формованием сферического активированного угля из смолы, такой как нефтяной пек, в качестве источника углерода, а затем проводят обработку окислителем и обработку восстановителем.

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования с целью разработать адсорбент, предназначенный для перорального введения, который обладает большей селективной адсорбционной способностью, чем селективная адсорбционная способность вышеуказанного перорального адсорбента, содержащего обычное пористое сферическое углеродистое вещество и получаемого путем формования из смолы сферического активированного угля и обработки активированного угля окислителем и восстановителем, и неожиданно обнаружили, что сферический активированный уголь, полученный из термореактивной смолы в качестве источника углерода, даже без обработок окислителем и восстановителем проявляет превосходную селективную адсорбционную способность, т.е., с одной стороны, обладает превосходной адсорбционной способностью по отношению к β-аминоизомасляной кислоте, которая является одним из веществ в организме, обусловленных уремией, а с другой стороны, обладает низкой адсорбционной способностью по отношению к полезным веществам, например пищеварительным ферментам, таким как α-амилаза, и что уровень его селективной адсорбционной способности превосходит уровень селективной адсорбционной способности адсорбента, раскрытого в прошедшей экспертизу заявке на патент Японии (Kokoku) № 62-11611. Поскольку вышеуказанный сферический активированный уголь, полученный из термореактивной смолы в качестве источника углерода, обладает превосходной адсорбционной способностью по отношению к β-аминоизомасляной кислоте, то полагают, что вышеуказанный сферический активированный уголь обладает превосходной адсорбционной способностью по отношению и к другим токсическим веществам, молекулярная масса которых близка к молекулярной массе β-аминоизомасляной кислоты, например октопамину или α-аминомасляной кислоте, или диметиламину, аспарагиновой кислоте или аргинину, который является токсическим веществом или его предшественником при почечной болезни, или к другим водорастворимым веществам, обладающим основными или амфотерными свойствами.

Полагали, что обычные сферические частицы углеродистого вещества, т.е. сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, которые используют в адсорбенте, раскрытом в прошедшей экспертизу заявке на патент Японии (Kokoku) № 62-11611, начинают проявлять свою селективную адсорбционную способность, как указано выше, после того, как в них вводят функциональные группы обработкой сферического активированного угля, полученного из смолы окислителем и обработкой восстановителем. Поэтому весьма неожиданно сферический активированный уголь проявляет селективную адсорбционную способность до проведения обработки окислителем и обработки восстановителем, при этом его адсорбционная способность сама по себе превосходит адсорбционную способность обычного адсорбента, предназначенного для перорального введения.

Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что полезная селективная адсорбционная способность, т.е., с одной стороны, превосходная адсорбционная способность по отношению к β-аминоизомасляной кислоте, которая является одним из веществ в организме, обусловленных уремией, а с другой стороны, низкая адсорбционная способность по отношению к полезным веществам, например пищеварительным ферментам, таким как α-амилаза, улучшается в сферическом активированном угле с модифицированной поверхностью, полученном окислением и восстановлением указанного выше сферического активированного угля, по сравнению с адсорбентом, раскрытым в прошедшей экспертизу заявке на патент Японии (Kokoku) № 62-11611. Поэтому предполагают, что сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью обладает большей адсорбционной способностью также по отношению к другим токсическим веществам, молекулярная масса которых близка к молекулярной массе β-аминоизомасляной кислоты, например октопамину или α-аминомасляной кислоте, или диметиламину, аспарагиновой кислоте или аргинину, который является токсическим веществом или его предшественником при почечной болезни, или другим водорастворимым веществам, обладающим основными или амфотерными свойствами.

Настоящее изобретение основано на вышеуказанных впервые установленных фактах.

Таким образом, настоящее изобретение относится к адсорбенту для перорального введения, отличающемуся тем, что он содержит сферический активированный уголь, при этом диаметр его частиц составляет от 0,01 до 1 мм, удельная поверхность, определяемая по уравнению адсорбции Лэнгмюра, составляет 1000 м²/г или более, а отношение интенсивности дифракции, величина R, определяемая по уравнению (1):

R = (I15-I35)/(I24-I35)

(1)

где I₁₅ обозначает интенсивность дифракции, когда дифракционный угол (2θ) рентгеновской дифрактометрии равен 15°, I₃₅ обозначает интенсивность дифракции, когда дифракционный угол (2θ) рентгеновской дифрактометрии равен 35°, а I₂₄ обозначает интенсивность дифракции, когда дифракционный угол (2θ) рентгеновской дифрактометрии равен 24°, составляет 1,4 или более.

Настоящее изобретение относится также к адсорбенту для перорального введения, отличающемуся тем, что он содержит сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, при этом диаметр его частиц составляет от 0,01 до 1 мм, удельная поверхность, определяемая по уравнению адсорбции Лэнгмюра, составляет 1000 м²/г или более, общее количество кислотных групп составляет от 0,40 до 1,00 мэкв/г, общее количество основных групп составляет от 0,40 до 1,10 мэкв/г, а отношение интенсивности дифракции, величина R, определяемая по уравнению (1):

R = (I15-I35)/(I24-I35)

(1)

где I₁₅ обозначает интенсивность дифракции, когда дифракционный угол (2θ) рентгеновской дифрактометрии равен 15°, I₃₅ обозначает интенсивность дифракции, когда дифракционный угол (2θ) рентгеновской дифрактометрии равен 35°, а I₂₄ обозначает интенсивность дифракции, когда дифракционный угол (2θ) рентгеновской дифрактометрии равен 24°, составляет 1,4 или более.

На фиг.1 приведена рентгенограмма сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, известного из предшествующего уровня техники (кривая А), рентгенограмма пастообразного вещества на основе сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, известного из предшествующего уровня техники (кривая В), и рентгенограмма сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, применяемого в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению (кривая С).

На фиг.2 представлена микрофотография, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа (увеличение: х50), показывающая структуру поверхности сферического активированного угля с модифицированной поверхностью по настоящему изобретению.

На фиг.3 представлена микрофотография, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа (увеличение: х200), показывающая поперечное сечение среза структуры сферического активированного угля с модифицированной поверхностью по настоящему изобретению.

На фиг.4 представлена микрофотография, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа (увеличение: х50), показывающая структуру поверхности сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, известного из предшествующего уровня техники.

На фиг.5 представлена микрофотография, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа (увеличение: х200), показывающая поперечное сечение среза структуры сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, известного из предшествующего уровня техники.

На фиг.6 приведена гистограмма, показывающая результаты исследования действия адсорбента, предназначенного для перорального введения, по настоящему изобретению на креатинин в сыворотке.

На фиг.7 приведена гистограмма, показывающая результаты исследования действия адсорбента, предназначенного для перорального введения, по настоящему изобретению на мочевинный азот в крови.

На фиг.8 приведена гистограмма, показывающая результаты исследования действия адсорбента, предназначенного для перорального введения, по настоящему изобретению на клиренс креатинина.

На фиг.9 приведена гистограмма, показывающая результаты исследования действия адсорбента, предназначенного для перорального введения, по настоящему изобретению на количество выведенного с мочой белка.

На фиг.10 приведена гистограмма, показывающая результаты исследования действия адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению, на ICG (индоцианиновый зеленый).

На фиг.11 приведена гистограмма, показывающая результаты исследования действия адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению, на GOT (глутаминово-щавелево-уксусную трансаминазу).

На фиг.12 приведена гистограмма, показывающая результаты исследования действия адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению, на GPT (глутаминово-пировиноградную трансаминазу).

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения

Сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, применяемый в качестве адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению, как указано выше, имеет отношение интенсивности дифракции (величину R), рассчитанное по уравнению (1), значение которого равно или превышает 1,4.

Вначале будет дано пояснение параметру отношения интенсивности дифракции (величине R).

Когда сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, получаемый обычным способом, который приведен в примерах 1-3 прошедшей экспертизу заявки на патент Японии (Kokoku) № 62-11611, исследуют методом порошковой рентгеновской дифрактометрии, то получают рентгенограмму, показывающую ту же тенденцию, что и кривая А, приведенная на фиг.1. Кривая А представляет собой рентгенограмму сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, полученного, как указано ниже, в соответствии со сравнительным примером 1. Как видно из кривой А, при угле дифракции (2θ), приблизительно равном от 20 до 30°, наблюдается дифракционный пик, соответствующий плоскости 002. Интенсивность снижается с уменьшением рентгеновской дифракции в диапазоне, где угол дифракции (2θ) превышает 30°. С другой стороны, в диапазоне, где угол дифракции (2θ) меньше 20°, сильная рентгеновская дифракция наблюдается даже в диапазоне, где угол дифракции (2θ) составляет менее 15°, т.е. в диапазоне, где рентгеновская дифракция от плоскости 002 наблюдается редко. Далее, когда сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, получаемый обычным способом, который приведен в примерах 1-3 прошедшей экспертизу заявки на патент Японии (Kokoku) № 62-11611, исследуют методом порошковой рентгеновской дифрактометрии после поглощения воды, то получают рентгенограмму, показывающую ту же тенденцию, что и кривая В, приведенная на фиг.1. Кривая В представляет собой рентгенограмму сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, получаемого, как указано ниже, в примере 1, после поглощения воды. Как видно из кривой В, рентгеновская интенсивность кривой В значительно снижена в диапазоне малых углов, по сравнению с кривой А. Этот феномен можно интерпретировать таким образом, что на рентгеновскую интенсивность в диапазоне малых углов оказывают влияние тонкие поры, и при поглощении воды порами интенсивность рентгеновского рассеяния снижается.

С другой стороны, как показано в приведенных ниже примерах, в случае сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, полученного по способу, разработанному авторами настоящего изобретения, обычно получают рентгенограмму, которая в том случае, когда вода не поглощается, показывает ту же тенденцию, что и кривая С, приведенная на фиг.1. Кривая С представляет собой рентгенограмму сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, получаемого, как указано ниже, в примере 1. Таким образом, интенсивность рассеяния кривой С в диапазоне малых углов, где угол дифракции (2θ) составляет 15° или менее, очевидно является более сильной по сравнению с интенсивностью рассеяния кривой А. Каждая из кривых А, В и С на фиг.1 нормирована таким образом, чтобы интенсивность дифракции при угле дифракции (2θ), составляющем 24°, была равна 100.

Очевидно, что пористое вещество, рентгенограмма которого показывает ту же тенденцию, что и кривая А, приведенная на фиг.1, имеет структуру пор, отличную от структуры пор пористого вещества, рентгенограмма которого показывает ту же тенденцию, что и кривая С, приведенная на фиг.1. Кроме того, из сравнения кривой А и кривой В очевидно, что интенсивность рассеяния, наблюдаемая в диапазоне малых углов при рентгеновской дифракции сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, является отражением от пористой структуры, и вещество, показывающее бóльшую интенсивность рассеяния, содержит больше пор. При установлении взаимосвязи между углом рассеяния и диаметром пор, принимается допущение, что чем больше угол рассеяния, тем меньше диаметр пор. Для проведения анализа структуры пор общеизвестным является метод определения распределения пор с помощью адсорбции. Однако во многих случаях трудно провести точный анализ структуры пор вследствие различий в размере или форме пор, размере адсорбируемых соединений, условий проведения адсорбции и т.д. Авторы настоящего изобретения принимают, что интенсивность рассеяния приблизительно при 15° оказывает лишь незначительное влияние на рентгеновскую дифракцию от плоскости 002, на которую влияет рассеяние от мелких пор, что она является индексом, указывающим на присутствие ультратонких пор, которые трудно обнаружить методами адсорбции, и что присутствие подобных пор полезно для адсорбции вредного вещества - β-аминоизомасляной кислоты. Таким образом, авторы настоящего изобретения принимают, что чем больше интенсивность рассеяния при угле дифракции (2θ), приблизительно равном 15°, тем более эффективна адсорбция вредного вещества - β-аминоизомасляной кислоты, для сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью.

Кроме того, как показано в приведенных ниже примерах, авторы настоящего изобретения экспериментально подтвердили, что сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, рентгенограмма которого показывает ту же тенденцию, что и кривая С, приведенная на фиг.1, обладает большей селективной адсорбционной способностью по сравнению с обычным сферическим активированным углем или обычным сферическим активированным углем с модифицированной поверхностью, рентгенограмма которого показывает ту же тенденцию, что и кривая А, приведенная на фиг.1.

Поэтому в настоящем описании для того, чтобы выявить указанное выше отношение, сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью характеризуют отношением интенсивности дифракции, величины R, рассчитываемой по уравнению (1). В приведенном выше уравнении (1) I₁₅ обозначает интенсивность дифракции, когда дифракционный угол (2θ) рентгеновской дифрактометрии равен 15°, т.е. в диапазоне, где различие между интенсивностью дифракции кривой А и интенсивностью дифракции кривой С возрастает; I₂₄ обозначает интенсивность дифракции, когда дифракционный угол (2θ) рентгеновской дифрактометрии равен 24°, т.е. в диапазоне, где различие между интенсивностью дифракции кривой А и интенсивностью дифракции кривой С уменьшается; и I₃₅ обозначает интенсивность дифракции, когда дифракционный угол (2θ) рентгеновской дифрактометрии равен 35°, и используется для коррекции погрешности измерения между тестируемыми образцами, вызванной фоновыми возмущениями.

Таким образом, отношение интенсивности дифракции, величина R, которую рассчитывают из уравнения (1), составляет

R = t/u

для кривой А и

R = s/v

для кривой С.

Авторы настоящего изобретения подтвердили, что отношение интенсивности дифракции, величина R, любого из известных сферических активированных углей с модифицированной поверхностью, предназначенных для перорального введения, составляет менее 1,4 и не обнаружили, насколько известно авторам настоящего изобретения, ни одного известного перорально назначаемого известного сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, отношение интенсивности дифракции, величина R, которого составляет 1,4 или более. Кроме того, как показано в приведенных ниже примерах, сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, отношение интенсивности дифракции, величина R, которого составляет 1,4 или более, обладает лучшей адсорбционной способностью по отношению к β-аминоизомасляной кислоте по сравнению со сферическим активированным углем с модифицированной поверхностью, отношение интенсивности дифракции, величина R, которого составляет менее 1,4, и, таким образом, является очевидным, что сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, отношение интенсивности дифракции, величина R, которого составляет 1,4 или более, полезен в качестве адсорбента, предназначенного для перорального введения и обладающего лучшей адсорбционной способностью по отношению к токсическим веществам.

Отношение интенсивности дифракции, величина R, определяемая по уравнению (1) для сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, применяемого в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, преимущественно составляет 1,4 или более, более предпочтительно 1,5 или более или еще более предпочтительно, 1,6 или более.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, величина отношения интенсивности дифракции, величина R, которого составляет 1,4 или более, может быть получен с использованием термореактивной смолы в качестве источника углерода, вместо пека, используемого в качестве источника углерода для обычных адсорбентов, предназначенных для перорального введения. Иначе он может быть получен из пека в качестве источника углерода, как и для обычных адсорбентов, предназначенных для перорального введения, путем создания сшитой структуры в процессе обработки, которая делает вещество неплавким, и разрушением структуры сети гексагональных плоскостей углерода.

Прежде всего, будет описан способ получения с использованием термореактивной смолы в качестве источника углерода.

Вещество со сферическими частицами на основе термореактивной смолы вначале активируют при температуре в интервале от 700 до 1000°С в токе способного взаимодействовать с углеродом газа (например, пара или газообразного диоксида углерода), с целью получения сферического активированного угля, применяемого в качестве адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению. Термин "сферический активированный уголь" используется по тексту настоящего описания для обозначения пористого продукта, полученного тепловой обработкой углеродсодержащего предшественника, такого как термореактивная смола со сферическими частицами, с последующей активацией, частицы которого, в соответствии с настоящим изобретением, имеют сферическую форму, а удельная поверхность составляет 100 м²/г или более, предпочтительно 1000 м²/г или более.

Если вещество со сферическими частицами на основе термореактивной смолы размягчается при тепловой обработке, а его частицы теряют свою сферическую форму или сплавляются друг с другом в процессе тепловой обработки, то перед проведением вышеуказанной активации размягчение можно предотвратить путем окисления при температуре в интервале от 150 до 400°С в атмосфере, содержащей кислород, которое делает вещество неплавким.

Кроме того, если в процессе пиролиза или тепловой обработки термореактивной смолы выделяется большое количество газов, то перед проведением обработки, которая делает вещество неплавким, продукты пиролиза можно удалить заранее путем проведения соответствующего предварительного обжига.

С целью дальнейшего улучшения селективной адсорбционной способности сферического активированного угля по настоящему изобретению, полученный сферический активированный уголь затем окисляют при температуре в интервале от 300 до 800°С, преимущественно при температуре в интервале от 320 до 600°С, в атмосфере, содержащей от 0,1 до 50% об., предпочтительно от 1 до 30% об. наиболее предпочтительно от 3 до 20% об. кислорода, а затем восстанавливают тепловой обработкой при температуре в интервале от 800 до 1200°С, преимущественно при температуре в интервале от 800 до 1000°С, в атмосфере неокисляющего газа и тем самым получают сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, применяемый в качестве адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению. Термин "сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью" по тексту настоящего описания означает пористый продукт, полученный путем окислительной и восстановительной обработки сферического активированного угля, как указано выше, при этом на поверхности сферического активированного угля сбалансированно формируют кислотные и основные участки и тем самым улучшают адсорбционную способность по отношению к вредным веществам в кишечнике.

Диаметр частиц сферического продукта на основе термореактивной смолы, применяемой в качестве исходного материала, преимущественно составляет от приблизительно 0,02 до 1,5 мм.

Для термореактивной смолы, применяемой в качестве исходного материала, важно, чтобы из нее мог образоваться продукт со сферическими частицами, который бы не размягчался и не плавился, или же форма частиц которого не изменялась при тепловой обработке при температуре 500°С или меньше. Может применяться термореактивная смола, для которой можно не проводить окислительного плавления, превращающего ее в неплавкое вещество.

В качестве исходного материала предпочтительной является термореактивная смола, которая может давать высокий выход карбонизации. Если выход карбонизации низок, то прочность сферического активированного угля становится низкой. Кроме того, образуются нежелательные поры и снижается объемная плотность сферического активированного угля и тем самым снижается удельная площадь поверхности на единицу объема. По этой причине увеличивается объем соединения, которое надо ввести перорально и, таким образом, возникает проблема, связанная с тем, что пероральное введение становится затруднительным. Следовательно, предпочтительной является термореактивная смола, которая дает более высокий выход карбонизации. Выход при тепловой обработке при температуре 800°С в атмосфере неокисляющего газа предпочтительно составляет 40% мас. или более, более предпочтительно 45% мас. или более.

Термореактивная смола, применяемая в качестве исходного материала, может представлять собой, например, фенольную смолу, такую как новолачная фенольная смола, резольная фенольная смола, новолачная алкилфенольная смола или резольная алкилфенольная смола, или фурановую смолу, карбамидную смолу, меламиновую смолу, эпоксидную смолу. В качестве термореактивной смолы может быть использован сополимер дивинилбензола и стирола, акрилонитрила, акриловой кислоты или метакриловой кислоты.

Кроме того, в качестве термореактивной смолы можно использовать ионообменную смолу. В общем случае ионообменная смола представляет собой сополимер дивинилбензола и стирола, акрилонитрила, акриловой кислоты или метакриловой кислоты, т.е. представляет собой термореактивную смолу, и в основном имеет структуру, в которой ионообменные группы связаны с матрицей сополимера, образующей трехмерный каркас. Ионообменную смолу обычно классифицируют, в соответствии с типами содержащихся в ней ионообменных групп, на сильнокислотную ионообменную смолу, имеющую сульфоновые кислотные группы, на слабокислотную ионообменную смолу, имеющую карбоксильные и сульфоновые кислотные группы, на сильноосновную ионообменную смолу, содержащую четвертичные аммониевые соли, и слабоосновную ионообменную смолу, содержащую первичные и третичные амины. Кроме того, настоящее изобретение в качестве специальной ионообменной смолы включает так называемую гибридную ионообменную смолу, содержащую как кислотные, так и основные ионообменные группы. В настоящем изобретении в качестве исходного материала могут быть использованы все вышеперечисленные ионообменные смолы, однако фенольная смола является предпочтительной.

Далее описывается способ получения сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, применяемого в качестве адсорбента для перорального введения, из пека в качестве источника углерода путем создания сшитой структуры в процессе обработки, которая делает вещество неплавким, и разрушением структуры сети гексагональных плоскостей углерода.

Вначале в качестве добавок к пеку, такому как нефтяной пек или древесный пек, вводят бициклическое или трициклическое ароматическое соединение или их смесь, имеющие температуру кипения 200°С или более. Полученную массу нагревают и смешивают, а затем придают ей форму с тем, чтобы получить формованный пек. Сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью предназначен для перорального введения и исходный материал, с точки зрения безопасности, должен обладать достаточной чистотой и стабильными свойствами.

Затем формованный пек диспергируют и гранулируют при перемешивании в горячей воде с тем, чтобы получить пек с частицами микросферической формы. После этого добавку экстрагируют и удаляют из формованного пека с помощью растворителя, который обладает низкой растворяющей способностью по отношению к пеку, но высокой растворяющей способностью по отношению к добавке. Полученный пористый пек окисляют действием окислителя с тем, чтобы получить пористый пек, который не плавится под действием тепла. Полученный неплавкий пористый пек подвергают обработке в токе газа, такого как пар или газообразный диоксид углерода, способного взаимодействовать с углеродом, чтобы получить сферический активированный уголь.

Далее полученный сферический активированный уголь окисляют нагреванием в атмосфере, содержащей кислород, а затем восстанавливают в атмосфере неокисляющего газа, чтобы получить сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, применяемый в качестве адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению.

В приведенном выше способе получения атмосфера, содержащая кислород в определенном количестве, может представлять собой чистый кислород, оксиды азота или воздух в качестве источника кислорода. В качестве атмосферы, инертной по отношению к углероду, может использоваться, например, азот, аргон или гелий как индивидуально, так и в виде их смеси.

Цель добавления ароматического соединения к исходному пеку заключается в том, что текучесть исходного пека улучшается, при этом изготовление гранул из него облегчается, а пористый пек получают экстракцией и удалением добавки из формованного пека, при этом на последующих стадиях облегчается контроль за структурой и обжигом углеродистого вещества в процессе окисления. В качестве добавки может использоваться, например, нафталин, метилнафталин, фенилнафталин, бензилнафталин, метилантрацен, фенантрен или бифенил как индивидуально, так и в смеси друг с другом. Количество добавки, вводимой в пек, преимущественно составляет от 10 до 50 массовых частей ароматического соединения на 100 массовых частей пека.

Пек и добавку предпочтительно смешивают друг с другом в условиях плавления при нагревании с тем, чтобы добиться гомогенного смешивания. Далее смесь пека и добавки предпочтительно формуют с тем, чтобы придать им форму частиц с размером от приблизительно 0,01 до 1 мм и контролировать размер частиц (диаметр) полученного сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью. Формование можно осуществить в условиях плавления или путем помола смеси после ее охлаждения.

Предпочтительным растворителем, применяемым для экстракции и удаления добавки из смеси пека и добавки, может быть, например, алифатический углеводород, такой как бутан, пентан, гексан или гептан, смесь, содержащая алифатический углеводород в качестве основного компонента, такой как нафта или керосин, или алифатический спирт, такой как метанол, этанол, пропанол или бутанол.

Добавку можно удалить из сформованной смеси экстракцией добавки растворителем из сформованной смеси пека и добавки, при этом форма сохраняется. Предполагается, что в процессе экстракции в формованном продукте на месте добавки образуются сквозные поры и может быть получен формованный пек, содержащий однородные поры.

Далее формованный пористый пек подвергают обработке, которая делает его неплавким, а именно: полученный пористый формованный пек окисляют с помощью окислителя, предпочтительно, в интервале от комнатной температуры до 300°С с тем, чтобы получить пористый неплавкий формованный пек, который не плавится под действием тепла. В качестве окислителя может быть использован, например, газообразный кислород (О₂) или смесь газов, полученная разбавлением газообразного кислорода (О₂) воздухом или азотом.

Сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, применяемый в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, получают, например, с помощью вышеуказанных способов с использованием в качестве исходного материала термореактивной смолы или пека и он имеет диаметр частиц от 0,01 до 1 мм. Если диаметр частиц сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью составляет менее 0,01 мм, то площадь внешней поверхности сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью возрастает, и легко адсорбируются полезные вещества, такие как пищеварительные ферменты. Это нежелательно. Когда диаметр частиц превышает 1 мм, расстояние диффузии токсических веществ внутрь сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью возрастает, и скорость адсорбции снижается. Это также нежелательно. Диаметр предпочтительно составляет от 0,02 до 0,8 мм. Выражение "диаметр составляет от Dl до Du" по тексту настоящего описания означает, что прошедший сортировку процент (%) в диапазоне размеров отверстий сита от Dl до Du составляет 90% или более для стандартной кривой накопления частиц по размеру, полученной в соответствии с JIS K 1474, как указано ниже, в связи со способом определения среднего диаметра частиц.

В сферическом активированном угле или сферическом активированном угле с модифицированной поверхностью, применяемом в качестве адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению, удельная площадь поверхности (далее по тексту настоящего описания ее обозначают как "SSA"), определяемая по уравнению адсорбции Лэнгмюра, составляет 1000 м²/г или более. В том случае, когда сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью имеет величину SSA, меньшую, чем 1000 м²/г, то адсорбционная способность по отношению к токсическим веществам снижается. Величина SSA преимущественно составляет 1000 м²/