Способ лечения и профилактики рецидивов десмоидных фибром у женщин репродуктивного возраста

Способ лечения и профилактики рецидивов десмоидных фибром у женщин репродуктивного возраста

Реферат

Изобретение относится к медицине, в частности к гормонотерапии, и может быть использовано для лечения и профилактики рецидивов десмоидных фибром (далее - ДФ) у лиц женского пола репродуктивного возраста.

Известен способ оперативного лечения ДФ, заключающийся в удалении опухоли в пределах неизмененных тканей. Недостатком этого способа является высокая частота рецидивов или продолженного роста (до 94%), обусловленная морфологическими особенностями опухоли, а именно отсутствием капсулы, аппозиционным характером роста, наличием спикул. Травма мягких тканей в результате оперативного вмешательства в ряде случаев способствует ускорению темпов роста ДФ. Хирургический метод имеет ограниченное применение при больших по объему образования (более 20 см) и мультифокальном характере роста ДФ с поражением двух и более анатомических областей. Выполнение ампутаций, экзартикуляций, операций типа inter-scapula-thoracic или inter-ileo-abdominalis приводят к глубокой инвалидизации пациентов, подавляющее большинство которых моложе 40 лет.

Известны способы лучевого лечения ДФ, включающие предоперационное облучение опухоли, интраоперационное облучение ложа удаленного узла, послеоперационное облучение. Лучевая терапия применяется также в качестве самостоятельного метода лечения ДФ. В зависимости от варианта облучения, суммарной очаговой дозы, локализации и размера ДФ, радикальности ранее проведенного оперативного лечения частота рецидивов снижается до 15-53%. Однако применение лучевой терапии в ряде случаев невозможно из-за необходимости подведения радикальной дозы к слишком большим объемам ткани, при грубых трофических изменениях покровных тканей в результате многократных операций и ранее проведенного облучения.

Известны способы фармакологического лечения ДФ: химиотерапия, нестероидные противовоспалительные препараты, иммунотерапия, гормонотерапия. Нестероидные противовоспалительные средства и иммунотерапия отличаются низкой эффективностью. Различные варианты химиотерапии позволяют добиться частичной резорбции и стабилизации практически во всех случаях, однако длительность использования этого метода ограничена тяжелыми побочными эффектами, и после прекращения лечения рост опухоли, как правило, возобновляется.

В связи с этим наиболее эффективным способом лечения ДФ в настоящее время признана гормонотерапия.

Известен Способ ингибирования мышечно-апоневратических фиброматозов (десмоидных фибром) Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors) (EP 0907361 WO 97/26878 A61K 31/44), в соответствии с которым для лечения десмоидных фибром использовали селективный модулятор эстрогеновых рецепторов II поколения ралоксифен. Этот препарат применяется в клинической практике для лечения постменопаузального остеопороза. Механизм действия ралоксифена связан с избирательным влиянием на эстрогеновые рецепторы в различных тканях и органах-мишенях, то есть в некоторых из них он выступает как агонист эстрогеновых рецепторов, в других - как антагонист. Предложение авторов известного способа применять ралоксифен для лечения десмоидных фибром основывается на результатах экспериментов in vitro, в которых ралоксифен тормозил пролиферацию культуры клеток фибробластов, выделенных из ткани десмоидных фибром. Клинические данные об эффекте ралоксифена in vivo пока не опубликованы, что не позволяет оценить возможность использования этого метода в лекарственной терапии десмоидных фибром.

Наиболее близким к заявляемому изобретению способом того же назначения является Способ фармакологического лечения десмоидных фибром у женщин заключающийся в том, что назначают тамоксифен в терапевтических дозах в течение 2-х или 6-ти месяцев и при сохранении или отрицательной динамике содержания гормонов в сыворотке крови назначают золадекс в терапевтических дозах в течение 6-ти месяцев (патент РФ №2179019, публ. 10.02.2002 Бюл. №4) Принят за прототип. Однако использование известного способа лечения для женщин репродуктивного возраста в 74% случаев приводит к возникновению фолликулярных кист в яичниках, что сопровождается повышением уровня эстрадиола в сыворотке, блокирует противоопухолевый эффект препарата и снижает эффективность лечения. К числу осложнений, возникающих при использовании известного способа, относится также возможность возникновения маточных кровотечений, что влечет за собой прекращение противоопухолевого лечения и в ряде случаев оперативного вмешательства в виде выскабливания стенок матки.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи лечения первичных опухолей и рецидивов ДФ, а также профилактики рецидивов ДФ у пациентов женского пола репродуктивного возраста (15-50 лет).

Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет достичь нескольких лечебных и экономических результатов:

- снижение вероятности возникновения рецидивов ДФ;

- удлинение безрецидивного периода;

- сохранение функции яичников;

- возможность излечения больных с сохранением функции мышц и суставов;

- доступность и невысокая себестоимость лечения.

Указанные лечебные результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что так же как в известном способе лечение осуществляют путем введения в организм тамоксифена и золадекса.

Особенность изобретения заключается в том, что лечение и профилактику рецидивов десмоидных фибром у женщин репродуктивного возраста осуществляют путем одновременного введения тамоксифена и золадекса на протяжении всего курса терапии.

Сущность изобретения заключается в следующем.

В настоящее время известно, что этиологическими факторами возникновения ДФ являются генетические нарушения (мутация гена β-катенина, гена АПС (наследственного полипоза толстой кишки), травма мягких тканей, эндокринные нарушения в виде гиперэстрогении.

Основной принцип гормонотерапии ДФ основан на «противодействии» эндогенным эстрогенам, что достигается применением селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (тамоксифен, торимифен), гестагенов (прогестерон, мегестрол), необратимых ингибиторов ароматазы (тестолактон).

Наиболее эффективным из перечисленных препаратов для лечения ДФ признан тамоксифен, который относится к группе селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов. Основной механизм его действия заключается в связывании с эстрогеновыми рецепторами, что приводит к конкурентному ингибированию пролиферативного эффекта эндогенных эстрогенов. Существуют также эстроген-рецептор независимые механизмы реализации антипролиферативного эффекта тамоксифена, включая ингибированис активности протеин-киназы С; связывание с кальмодулином и ингибирование цАМФ фосфодиэстеразы; опосредованное влияние на митотическую активность клеток через факторы роста (трансформирующий фактор роста-β, инсулинподобный фактор роста I, II)ⁱ. Тамоксифен применяется перорально в виде таблеток по 20-40 мг в сутки на 1-2 приема. Однако монотерапия ДФ тамоксифеном у женщин репродуктивного возраста вызывает перечисленные выше осложнения и является малоэффективной.

В то же время золадекс (гозерелин) представляет собой аналог гонадотропин-рилизинг гормона. Основной механизм действия - подавление секреции гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) в гипофизе, что приводит к значительному снижению функциональной активности яичников, сопоставимой с естественной менопаузой и в результате к стойкой гипоэстрогении. Золадекс вводится в виде депо-капсулы, содержащей 3,6 мг препарата, подкожно 1 раз в 28 дней. Непосредственно после первого введения проявляется агонистический эффект золадекса в виде стимуляции рецепторов гонадотропин-рилизинг гормона и кратковременного повышения уровня гонадотропинов. Через 1-3 недели начинается стойкая супрессия секреции гонадотропинов и уровень циркулирующих эстрогенов у женщин репродуктивного возраста снижается до постменопаузальных показателей. Снижение уровня эстрогенов обеспечивает антипролиферативный эффект в тканях и органах-мишенях.

Авторами изобретения разработана схема лечения ДФ у женщин репродуктивного возраста, позволяющая добиться значительного улучшения терапевтического эффекта за счет выключения функции яичников и торможения действия эстрогенов непосредственно на опухолевую ткань. В соответствии с предлагаемой схемой лечение тамоксифеном начинают одновременно с фармакологическим подавлением функции яичников агонистами гонатропин-рилизинг гормона. Снижение уровня эстрогенов обеспечивает антипролиферативный эффект в тканях и органах-мишенях.

Способ осуществляют следующим образом.

Первое введение золадекса осуществляют в виде депо-капсулы, содержащей 3,6 мг препарата, подкожно на 1-й - 4-й день менструального цикла. В течение последующего куса лечения золадекс вводят 1 раз каждые 28 дней. Одновременно назначают прием тамоксифена перорально в виде таблеток по 20 мг 2 раза в сутки. Указанная доза является верхним стандартом для постменопаузы.

Контроль эффективности лечения, включающий УЗИ мягких тканей, органов малого таза, компьютерную томографию или магнитно-резонансную томографию опухоли, определение гормонов в сыворотке крови (ЛГ, ФСГ, эстрадиол, тестостерон, прогестерон, пролактин, дегидроэпиандростсрона сульфат, половые стероиды, связывающий глобулин) проводят каждые 3 месяца.

При положительной динамике, выражающейся в уменьшении объема опухоли или стабилизации ее размеров, а также в уменьшении клинической симптоматики (болевой синдром, ограничение подвижности в прилежащих к опухоли суставах), лечение продолжают до 2-х лет

Клинические примеры.

1. Лечение первичной опухоли

Пациентка И., 35 лет, обратилась с жалобами на наличие опухоли на передней брюшной стенке слева от средней линии ниже пупка, возникшей через 1 год после родов. При исходном УЗИ в передней брюшной стенке в прямой мышце живота слева визуализируется гипоэхогенное гетерогенное узловое образование размерами 65×24×50 мм. При гормональном обследовании на 7 день менструального цикла установлено значительное повышение уровня эстрадиола до 830 пмоль/л, остальные показатели (ЛГ, ФСГ, пролактин, тестостерон, прогестерон, дегидроэпиандростерона сульфат, половые стероиды связывающий глобулин) не выходили за пределы референтных значений. Пациентке назначен золадекс 3,6 мг подкожно 1 раз в 28 дней, тамоксифен 40 мг/сут. На фоне гормонотерапии менструации отсутствовали, наблюдался климактерический синдром средней степени тяжести, уровень эстрадиола снизился до 40 пмоль/л. Пальпаторно и при УЗИ регистрировалось постепенное уменьшение размеров узла на передней брюшной стенке с полной резорбцией через 11 месяцев от начала гормонотерапии. В настоящее время пациентка находится 7 месяцев под наблюдением без клинических и ультразвуковых признаков рецидива.

2. Лечение рецидива после операции

Пациентка К., 46 лет обратилась с жалобами на боли в правой ягодичной области и бедре при физической нагрузке. Впервые заметила объемное образование на правой ягодице в 30 лет, не обследовалась, опухоль медленно увеличивалась в размерах и к возрасту 41 года достигла в диаметре 10 см, присоединились боли. После первой операции практически сразу отмечен продолженный рост десмоидной фибромы, через 2 года повторное оперативное вмешательство. При исходном обследовании по результатам УЗИ установлен рецидив десмоидной фибромы в области послеоперационного рубца на правой ягодице. Размеры образования составили 47×26×45 мм. Диагноз рецидива десмоидной фибромы верифицирован гистологически. При гормональном обследовании отклонений от нормы не выявлено. Пациентке назначен золадекс 3,6 мг подкожно 1 раз в 28 дней, тамоксифен 40 мг/сут. На фоне гормонотерапии менструации отсутствовали, наблюдался климактерический синдром легкой степени тяжести, уровень эстрадиола не превышал 25 пмоль/л. Через 14 месяцев от начала гормонотерапии опухоль ни пальпаторно, ни по УЗИ не определялась. В настоящее время пациентка находится 10 месяцев под наблюдением без клинических и ультразвуковых признаков рецидива.

3. Профилактика рецидива после операции.

Пациентка Р., 26 лет обратилась по поводу опухоли мягких тканей больших размеров в правой лопаточной области. Впервые заболела в 2,5 года, когда выявлена десмоидная фиброма передней брюшной стенки, после операции практически сразу отмечен продолженный рост опухоли. В возрасте 5-7 лет перенесла 6 операций и дистанционную лучевую терапию по поводу опухоли и осложнений после хирургического лечения (отторжение синтетической сетки, перитонит, кишечная непроходимость, нагноение послеоперационной раны). В возрасте 16 лет проведено протезирование правой молочной железы в связи с врожденной гипоплазией, через несколько месяцев после операции выявлена десмоидная фиброма подключичной области справа. Протез удален, в результате комбинированного химио-гормоно-лучевого лечения достигнута полная резорбция опухоли. Однако спустя 8 лет возникло новое образование в лопаточной области справа. На момент обращения по УЗИ определялось несколько опухолевых узлов: в правой подмышечной области размерами 67×32×38 мм, под правой молочной железой размерами 61×27×60 мм, в мягких тканях спины - 250×96×162 мм. Учитывая большие размеры опухоли и высокий риск некротических изменений в узлах, на первом этапе пациентке проведена операция. В послеоперационном периоде назначен золадекс 3,6 мг подкожно 1 раз в 28 дней, тамоксифен 40 мг/сут. На фоне гормонотерапии в течение 15 месяцев признаков рецидива или продолженного роста нет. Пациентка продолжает противорецидивную гормонотерапию до 24 месяцев.

Таким образом, заявляемый способ обладает значительными преимуществами по сравнению с известными способами того же предназначения и отвечает критериям патентоспособности.

Способ лечения и профилактики рецидивов десмоидных фибром путем введения в организм тамоксифена и золадекса, отличающийся тем, что лечение женщин репродуктивного возраста осуществляют путем одновременного введения тамоксифена и золадекса на протяжении всего курса терапии.