Способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов

Способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, опосредованных опиоидными рецепторами, с помощью пиперазиновых или пиридазиновых соединений, к способу получения таких соединений и включающим их фармацевтическим композициям. В частности, данное изобретение относится к использованию указанных соединений для устранения боли.

Предпосылки изобретения и известный уровень техники

Было установлено, что δ-рецептор играет важную роль во многих функциях организма, таких как сердечно-сосудистая и болевая системы. Поэтому лиганды для δ-рецептора могут быть потенциально использованы в качестве анальгетиков и/или гипотензивных средств. Было также установлено, что лиганды для δ-рецептора также обладают иммуномодулирующей активностью.

Идентификация, по крайней мере, трех различных популяций опиоидных рецепторов (μ, δ и κ) в настоящее время легко осуществима, и все три вида рецепторов легко обнаружить как в центральной, так и периферической нервной системе многих видов, включая человека.

Известные в настоящее время селективные опиоидные δ-лиганды, за небольшим исключением, имеют пептидную природу и не подходят для введения системными способами. Некоторое время использовались непептидные δ-антагонисты (описание дано Takemori, Portoghese, 1992, Ann, Rev. Pharmacol. Tox., 32:239-269). Эти соединения, например налтриндол, обладают весьма низкой (например, более чем в 10 раз) селективностью по отношению к δ-рецептору против связывания μ-рецептора и не проявляют анальгезирующей активности, что подчеркивает необходимость разработки высокоселективных непептидных δ-агонистов.

В публикации, указанной выше в качестве ссылки, подчеркивается, что фармакологическая применимость антагонистов во многих случаях зависит от надежной корреляции их активности in vitro и in vivo. В частности, в таких случаях непептидные лиганды являются предпочтительными, поскольку обычно они способны проникать в ЦНС, а также они менее подвержены метаболической инактивации. Непептидные селективные антагонисты опиоидных рецепторов также имеют потенциальную клиническую применимость при лечении ряда расстройств, в которых эндогенные опиоиды могут играть роль модуляторов. Такие расстройства включают замедленное, затрудненное или систематически недостаточное опорожнение кишечника, иммунные нарушения, зависимость от наркотиков и алкоголизм. Более полный перечень заболеваний, при которых эффективны антагонисты опиоидных рецепторов, приведен в Olson G. А., Olson R. D., Kastin A., 1988, Peptides, 10: 1253-1280.

Далее со ссылками на результаты многочисленных исследований in vitro и in vivo, проведенных для налтриндола и его производных, в частности N-метильного и бензофуранового производных, показано, что названные соединения проявляют свою активность по отношению к δ- и κ-опиоидным рецепторам. По этой причине соединения, обладающие указанным видом активности, могут рассматриваться как новый тип смешанных агонистическо-антагонистических анальгетиков, выступающих в качестве агонистов в отношении δ-опиоидных рецепторов и в качестве антагонистов в отношении κ-опиоидных рецепторов соответственно.

Недавно непептидный δ-агонист, BW 373U86 был описан Ghang et al., 1993, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267:852-857, как первый δ-селективный непептидный агонист, обладающий анальгезирующей активностью, однако он имеет существенную аффинность по отношению к μ-рецептору.

Таким образом, целью настоящего изобретения является обнаружение новых анальгетиков, обладающих хорошим анальгезирующим действием, а также меньшим побочным действием по сравнению с существующими μ-агонистами и потенциальной пероральной эффективностью, а также их применение при лечении заболеваний, например, для снятия боли, которое предполагает воздействие данных соединений на указанные рецепторы.

Идентифицированные известные анальгетики имеют много недостатков: они обладают плохими фармакокинетическими свойствами и не оказывают анальгезирующего действия при введении системными способами. Также было подтверждено документально, что предпочтительные соединения, описанные ранее, при систематическом введении вызывают значительный конвульсивный эффект.

В WO 93/15062 и WO 95/045051 описаны некоторые диарилметилпиперазиновые и диарилметилпиперидиновые соединения, включая BW 373U86, однако эти известные соединения отличаются по структуре от соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Вышеупомянутая цель была достигнута путем разработки новых пиперазиновых и пиперидиновых соединений, как описано ниже.

Описание изобретения

Для лечения заболеваний, опосредованных опиоидными рецепторами, например, для снятия боли, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются новые соединения, имеющие формулу (I)

где

G представляет собой атом углерода или азота;

А выбирают из

(i) фенила, замещенного любым из -СООН, -CONH₂, СООСН₃, -CN, NH₂ или -СОСН₃;

(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и

(iii)

,

,

и

,

где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН₃;

R¹ выбирают из водорода; разветвленного или прямого C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкенила, -CO(C₁-C₆ алкил); C₄-C₈(алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой С₁-С₂-алкил, а циклоалкил представляет собой С₃-С₆ циклоалкил; фенила;

R² выбирают из водорода;

каждый из R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁷ и R¹⁸ независимо имеет значения, указанные выше для R¹;

В представляет собой замещенный или незамещенный ароматический, необязательно замещенный C₅-C₁₀ гидроароматический остаток, будучи необязательно и независимо замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, СН₃, галогена, OR⁷; R⁷ выбирают из C₁-С₆алкила.

В объем данного изобретения входят фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), а также их изомеры, гидраты, изоформы и пролекарства.

Предпочтительными соединениями в соответствии с данным изобретением являются соединения формулы (I),

где

G представляет собой атом углерода или азота;

А выбирают из

(i) фенила, замещенного любым из -СООН, -CONH₂, СООСН₃, -CN, NH₂ или -СОСН₃;

(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и

(iii)

,

,

и

,

где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН₃;

каждый из R¹ независимо выбирают из водорода; разветвленного или прямого C₁-C₄ алкила, аллила, -СО-(C₁-C₆ алкил), где алкил представляет собой C₁-С₂ алкил, а циклоалкил - С₃-С₆ циклоалкил; и фенила;

R² представляет собой водород;

каждый из R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁷ и R¹⁸ независимо имеет значения, указанные выше для R¹;

В выбирают из фенила, нафтила, индолила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила;

при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН₃, галогена и OR⁷, где R⁷ имеет вышеуказанные значения.

Особенно предпочтительными соединениями в соответствии с данным изобретением являются соединения формулы (I),

где

G представляет собой атом азота;

А выбирают из

,

,

и

,

где

каждый из R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁷ и R¹⁸ представляет собой этиловую группу;

R¹ выбирают из водорода, метила, этила, аллила или CH₂-циклопропила;

R² представляет собой Н, метил или OR¹, где R¹ имеет вышеуказанные значения;

В выбирают из фенила, нафтила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила;

при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН₃, галогена и OR⁷, где R⁷ имеет вышеуказанные значения;

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбирают из Н, СН₃, СН(Ме)₂, СН₂СН(Ме)₂, CH (Ме)СН₂СН₃.

Заместители А и В, соответственно, могут быть необязательно замещены в любой позиции кольца.

Под "галогеном" подразумевают хлор, фтор, бром и иод.

Под "арилом" мы подразумеваем ароматическое кольцо, имеющее 6-10 атомов углерода, такие как фенил и нафтил.

Под "гетероарилом" мы подразумеваем ароматическое кольцо, в котором один или более из 5-10 атомов в кольце представляют собой не углерод, а другие элементы, такие как Н, S и О.

Под "гидроароматическим соединением" подразумевают частично или полностью насыщенную структуру ароматического кольца, имеющую в кольце 5-10 атомов углерода.

Под "изомерами" подразумевают соединения формулы (I), различающиеся по позиции своей функциональной группы и/или ориентацией. Под "ориентацией" мы подразумеваем стереоизомеры, диастереоизомеры, региоизомеры и энантиомеры.

Под "изоформами" подразумевают соединения формулы (I), различающиеся по своей кристаллической решетке, такие как кристаллическое соединение и аморфные соединения.

Под "пролекарством" подразумевают фармакологически приемлемые производные, например эфиры и амиды, в которых продуктом биотрансформации производного является активное лекарственное средство. Приводится ссылка на Goodman and Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p.13-15, описывающая пролекарства в общем.

Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в терапии, особенно для снятия боли.

Данные соединения также могут быть использованы для модуляции анальгезирующего эффекта, действующего на уровне подтипа рецептора μ-опиоида, при этом модуляция побочного действия происходит при использовании агентов, действующих на уровне подтипа рецептора μ-опиоида, таких как морфин, в особенности угнетение дыхания, перистальтика кишечника и склонность к злоупотреблению лекарственными средствами.

Соединения по данному изобретению также могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов, особенно для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, для пересадки кожи, органов и тому подобных хирургических операций, для лечения коллагеновых заболеваний, различных аллергий, в качестве противоопухолевых и противовирусных средств.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения дегенерации или дисфункции опиоидных рецепторов, а также для их предотвращения. При этом в диагностическом оборудовании и визуализирукщих приборах, таких как позитронный эмиссионный томограф, могут быть использованы помеченные изотопами варианты соединения по данному изобретению.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения диареи, депрессии, недержания мочи, различных психических заболеваний, кашля, отека легких, различных желудочно-кишечных нарушений, повреждений позвоночника и наркомании, включая злоупотребление алкоголем, никотином, опиоидом и другими лекарственными средствами, а также для лечения нарушений симпатической нервной системы, например гипертонии.

Лучшим способом осуществления настоящего изобретения, известным в настоящее время, является использование соединений в соответствии с Примером 21 (соединение 33), Примером 22 (соединение 34), Примером 23 (соединение 37), Примером 24 (соединение 38), Примером 25 (соединение 41), Примером 26 (соединение 42), Примером 27 (соединение 45), Примером 29 (соединение 51), Примером 30 (соединение 54), Примером 35 (соединение 64), Примером 36 (соединение 65), Примером 50 и Примером 51. Нумерация соединений соответствует приводимым ниже Примерам, а также приводимым ниже Схемам.

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Обобщенный способ А

Альдегид или кетон нагревают с нуклеофилом, таким как реактив Гриньяра или органолитий, для получения соответствующего спирта. Затем этот спирт может быть превращен в подходящую отщепляемую группу (X), такую как эфир, сульфонат или галогенид, которая, в свою очередь, может быть замещена нуклеофильным соединением, таким как замещенный или незамещенный пиперазин. Производные N-(4)-незамещенного пиперазина могут быть затем соответствующим образом замещены различными группами через свои органогалидные или эквивалентные соединения, либо ацилированы различными ацилирующими соединениями. Такая процедура приводит к получению соединений в соответствии с общей формулой I.

Обобщенный способ В

N-защищенная аминокислота, в виде ее активированного эфира, может быть подвергнута реакции со вторым аминокислотным эфиром. После обработки кислотой эти соединения могут быть подвергнуты циклизации для получения пиперазиндиона. Этот дион может быть восстановлен с помощью многих стандартных методов до соответствующего пиперазина (например, восстанавливающим агентом, таким как литий-алюминий гидрид, конверсией в тиоамид и последующей десульфуризацией, гидрогенизацией в присутствии POCl₃ и т.д.). Затем этот пиперазин может быть алкилирован или ацилирован на одном или более азотах и/или может быть использован в дальнейшем в обобщенном методе А.

В этом случае может потребоваться депротекция функциональных групп или дальнейшие модификации; каждый из таких отдельных случаев описан. Конкретные примеры, иллюстрирующие вышеуказанные превращения, приведены в экспериментальном виде.

Все реагенты, предназначенные для превращений (включая соли), растворители, известные в химии и биопревращениях, осуществляемых в подходящей биологической среде для проведения этих превращений, включают все агенты, усиливающие реакцию (например, НМРА), а также хиральные разрешения с использованием хирального солеобразования и хиральные биологические разрешения.

Подробное описание изобретения

Далее данное изобретение описано более подробно с помощью примеров, не предполагающих его ограничение.

В примерах используются следующие сокращения:

s - синглет; d - дуплет; dd - двойной дуплет;

t - триплет; m - мультиплет; brs - шир. синглет.

СХЕМА 1

(±)-3-(((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-Аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил)анизол (4 и 5)

ПРИМЕРЫ

Соединения в соответствии с Примерами 1-3 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 1.

А

I. Получение 3-метокси-α-(1-нафтрия) бензилового спирта (соединение 1)

К раствору 3-бромоанизола (5,61 г, 30,0 ммол) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) по каплям добавляют раствор н-бутил лития-гексана (1,6М, 37,5 мл, 60 ммол) в атмосфере азота при -78°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов и перед добавлением 1-нафтальдегида (4,69 г, 30,0 ммол в 10 мл тетрагидрофурана) вновь охлаждают до -78°С. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 часов, затем резко охлаждают раствором водного NH₄Cl и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором и высушивают над MgSO₄. Удаляя растворители в вакууме, получают 3-метокси-α-(1-нафтил)бензиловый спирт (4,25 г, 54%). Газовая хроматография - масс-спектроскопия (GC-MS) (R_t=10,41 мин) 264 (М⁺), 245, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109.

II. Получение 3-метокси-α-(1-нафтил)бензил хлорида (соединение 2)

К раствору 3-метокси-α-(1-нафтил)бензилового спирта (2,5 г, 9,5 ммол) в диэтиловом эфире (5 мл) при 0°С добавляют 35% соляную кислоту (10 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа, а затем экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают раствором водного NH₄Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO₄. Выпаривая растворители, получают 3-метокси-α-(1-нафтил)бензил хлорид (1,94 г, 72%). GC-MS (R_t=10,30 мин) 282 (М⁺), 247, 232, 215, 202, 189, 163, 151, 139, 123, 101.

ПРИМЕР 1.

Получение (±) транс-1-(3-метокси-α-(1-нафтил)бензил)-2,5-диметилпиперазина (соединение 3)

Смесь транс-2,5-диметилпиперазина (456 мг, 4,0 ммол), 3-метокси-α-(1-нафтил)бензил хлорида (430 мг, 1,5 ммол) и триэтиламина (2 мл) в сухом диметилформамиде (10 мл) подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь резко охлаждают 1N водным раствором NH₄OH и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают 0,5N водным раствором NaOH, насыщенным водным NH₄Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO₄. Удаляя растворители, получают (±) -транс-1-(3-метокси-α-(1'-нафтил)бензил)-2,5-диметилпипера-зин, используемый без обработки на следующей стадии: GC-MS (два изомера: R_t=12,98 и 13,10 мин) 360 (M⁺), 301, 276, 247, 232, 215, 189, 165, 131, 113.

ПРИМЕРЫ 2 и 3.

Получение (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-аллия-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил)анизола (соединения 4 и 5)

Смесь полученного выше (±)-транс-1-(3-метокси-α-(1-

нафтил)бензил)-2,5-диметилпиперазина, К₂СО₃ (276 мг, 2,0 ммол) и аллилбромида (242 мг, 2,0 ммол) в диметилформамиде (5 мл)/тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь резко охлаждают 1N NH₄OH и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным NH₄Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO₄. Выпаривая растворители, получают сырой (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил) анизол, который очищают на силикагелевой колонке и элюируют AcOEt-гексаном (2:98→100:1) для получения двух изомеров (всего 267 мг, 45% из 2):

Первый изомер, соединение 4: GC-MS (R_t=14.84 мин) 401.15 (M⁺+1, 0.3%), 400.15 (M⁺, 0.9), 359.15 (0.6), 330.15 (0.4), 302.15 (3.2), 274.15 (8.0), 247.05 (23.0), 215.10 (12.7), 202.05 (7.8), 153.15 (100), 126.15 (10.1); δ_н (400 MHz, CDCl₃) 1.02 (d, J=6.4 Hz, 6H), 2.15 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.31 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.74 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.03 (dt, J=6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 5.12 (m, 2H), 5.73 (brs, 1H), 5.83 (m, 1H), 6.68 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.42 (m, 3H). 7.62 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28 (brs, 1H); δ_c-13 (100 MHz, CDCl₃) 13.2, 14.2, 35.6, 52.1, 53.0, 55.1, 55.2, 57.2, 63.8, 111.6, 114.4, 117.2, 121.1, 123.8, 125.2, 125.7, 125.8, 127.2, 127.5, 127.8, 128.9, 132.1, 134.0, 135.5, 137.4, 145.5, 159.5.

Его соль HCl: т.пл. 124-135°С (эфир);

ν_макс. (KBr) см^-1 3483, 1601, 1264;

Анал. для С₂₇Н₃₂N₂O•2HCl•1.0Н₂О:

Подсчитано С, 65.98; Н, 7.38; N, 5.70.

Найдено: С, 66.12; Н, 7.25; N, 5.42.

Второй изомер, соединение 5; GC-MS (R_t=14.65 мин) 401.25 (M⁺+1, 0.2%), 400.25 (M⁺0.8), 359.15 (0.4), 330.15 (0.4), 302.15 (3.1), 274.15 (8.0), 247.05 (21.7), 215.10 (13.0), 202.05 (7.0), 153.15 (100), 126.15 (9.7); δ_н (400 MHz, CDCl₃) 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.14 (m,2H), 2.37 (m, 1H), 2.60 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.96 (m,1H), 3.35 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 5.13 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.86 (m, 1H), 6.73 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H); δ_c-13 (100 MHz, CDCl₃) 15.7, 16.3, 38.8, 53.6, 55.0, 55.6, 56.8, 59.3, 63.6, 111.5, 115.6, 117.4, 121.9, 124.6, 125.0, 125.1, 125.4, 126.2, 127.4, 128.5, 128.9, 131.6, 133.9, 135.0, 138.3, 142.2, 159.4.

Его соль HCl: т.пл. 150,5-153°С (эфир);

ν_макс (KBr) см^-1 3483, 1600, 1262;

Анал. для: С₂₇Н₃₂N₂O•2HCl•0.75Н₂О:

Подсчитано: С, 66.59; Н, 7.35; N, 5.75.

Найдено: С, 66.41; Н, 7.03; N, 5.48.

СХЕМА 2.

(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-апдид-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-нафтил) анизол (9 и 10)

Соединения в соответствии с Примерами 4-6 синтезируют,

как показано на вышеприведенной Схеме 2.

В.

I. Получение 3-метокси-α-(2-нафтил)бензинового спирта (соединение 6)

Соединение 6 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид на 2-нафтальдегид.

GC-MS (R_t=10.68 мин) 264 (М⁺), 247, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109; δ_н (400 MHz, CDCl₃) 3.15 (brs, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.71 (s, 1H), 6.69 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (m, 3H); δ_c-13 (100 MHz, CDCl₃) 55.0, 75.9, 112.1, 112.8, 118.9, 124.6, 124.9, 125.7, 125.9, 127.5, 127.9, 128.1, 129.3, 132.7, 133.1, 141.0, 145.2, 159.5.

II. Получение 3-метокси-α-(2-нафтил)бензил хлорида (соединение 7)

Соединение 7 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 6.

GC-MS (R_t=10.58 мин), 282 (М⁺), 247, 231, 215, 202, 189, 151, 123, 101.

ПРИМЕР 4.

Получение (±)-транс-1-(3-метокси-α-(2-нафтил)бензил)-2,5-диметил-пиптеразина (соединение 8)

Соединение 8 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 7.

Используют без обработки на следующей стадии: GC-MS (R_t-14.03 мин) 360 (М⁺), 331, 301, 276, 247, 219, 169, 131, 113.

ПРИМЕРЫ 5 и 6.

Получение (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-нафтил)анизол (соединения 9 и 10)

Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 на соединение 8.

Соединение 9 (один чистый изомер): GC-MS (R_t=16.05 мин) 401.25 (0.2%), 400.25 (0.8), 359.15 (0.4), 330.15 (0.4), 302.15 (3.1), 274.15 (8.0), 247.05 (21.7), 215.10 (13.0), 202.05 (7.0), 153.15 (100), 126.15 (9.7); δ_н (400 MHz, CDCl₃) 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3.16 (dd, J=13.2, 2.4 Hz, 1H), 3.26 (d. J=13.2 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (dd, J=11.2, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 5.58 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.96 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.83 (m, 3H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 13.6 (brs, 2H).

Его соль HCl: т.пл. 129-138°С (эфир);

ν_макс (KBr) см^-1 3426, 1600, 1262;

Анал. для С₂₇Н₃₂Н₂О•2HCl•0.75Н₂O:

Подсчитано: С, 66.59; Н, 7.35; N, 5.75;

Найдено: С, 66.80; Н, 7.11; N, 5.42.

Соединение 10 (смесь двух изомеров). Его соль HCl: т.пл. 160-162,5°С (эфир);

ν_макс (KBr) см^-1 3380, 1600, 1261;

Анал. для С₂₇Н₃₂N₂О•2HCl•0.50Н₂О:

Подсчитано: С, 67.21; Н, 7.31; N, 5.81;

Найдено: С, 67.13; Н, 6.97; N, 5.47.

СХЕМА. 3.

(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-алкил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бенаофуранил)анизол (14, 15, 16 и 17)

Соединения в соответствии с Примерами 7-11 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 3.

С.

I. Получение 3-метокси-α-(2-бензофуранил) бензинового спирта (соединение 11)

Соединение в этом Примере получают, используя процедуру синтеза, описанную в Примере 1.

GC-MS (Р_t=9.54 мин) 254.15 (М⁺, 100%), 237.10 (73.8), 221.05 (19.6), 194.10 (17.8), 165.10 (30.3), 147.05 (76.7), 135.10 (69.2), 118.10 (35.4), 108.10 (26.5), 91.10 (47.1); δ_н (400 MHz CDCl₃), 3.21 (brs, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.82 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.80-7.50 (m, 8H).

II. Получение 3-метокси-α-(2-бензофуранил)бензил хлорида (соединение 12)

Соединение 12 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 11.

GC-MS (R_t=9.08 мин) 272.05 (М⁺, 4.1%), 237.10 (100), 221.05 (4.5), 194.10 (14.7), 165.10 (23.1); δ_н (400 MHz, CDCl₃) 3.78 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.85-7.50 (m, 8H).

ПРИМЕР 7.

Получение (±)-транс-1-(3-нетокси-α-(2^'-бензофуранил)-бензил)-2,5-диметилпиперазина (соединение 13)

Соединение 13 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 12.

GC-MS (R_t=11.87 мин и R_t=12.09 мин) 351.15 (M⁺+1, 2.2%), 350.15 (М⁺, 8.6), 321.20 (0.4), 308.15 (0.2), 294.20 (18.3), 266.10 (58.6), 237.10 (100), 221.05 (3.0), 194.10 (10.0), 178.05 (4.1), 165.10 (13.0), 131.05 (2.9), 113.10 (43.8); δ_н (400 MHz, CDCl₃) (изомер при R_t=11.87 мин) 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.92 (dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.69 (dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H) 5.56 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H); (изомер при R_t=12.09 мин) 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.83 (dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.47 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H).

Его соль HCl: т.пл. 115-125°С (эфир);

ν_макс (KBr) 3373, 1595, 1257;

Анал. для С₂₂Н₂₆Н₂O₂•1.70HCl•0.20Н₂O:

Подсчитано: С, 63.51; Н, 6.81; N, 6.73;

Найдено; С, 63.60; Н, 6.80; N, 6.70.

ПРИМЕРЫ 8 и 9.

Получение (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил) анизол (соединения 14 и 15)

Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 на соединение 13.

Первый изомер, соединение 14; GC-MS (R_t=13.03 мин) 390.20 (M⁺, 1.5%), 349.15 (0.4), 320.10 (0.3), 292.10 (1.7), 264.10 (4.2), 237.10 (25.1), 221.05 (1.4), 194.10 (5.2), 165.10 (5.5), 153.15 (100), 126.15 (4.8), 98.05 (8.7), 84.10 (17.8); δ_н (400 MHz, CDCl₃) 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.75 (dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.81 (m, 3H), 3.42 (dd, J=13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.14 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.81 (dd,.3=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.44 (d, J-8.0 Hz, 1H), 7.54(d, J=8.0 Hz, 1H); δ_c-13 (100 MHz, CDCl₃) 17.2, 17.5, 53.1, 54.4, 55.2, 56.0, 56.6, 59.2, 60.4, 106.8, 111.3, 112.1, 114.2, 117.8, 120.6, 120.7, 122.6, 123.8, 128.1, 129.0, 134.8, 141.4, 154.9. 155.2, 159.6.

Его соль HCl: т.пл. 122-128°С (эфир);

ν_макс (KBr) см^-1 3490, 1602, 1253;

Анал. для C₂₅H₃₀N₂O₂•2HCl•0.25H₂О:

Подсчитано: С, 64.17; Н, 7.00; N, 5.99;

Найдено: С, 64.27; Н, 6.92: N, 5.92.

Второй изомер, соединение 15: GC-MS (R_t=13.23 мин) 390.20 (M⁺, 3.1%), 349.15 (0.5), 292.10 (2.2), 264.10 (5.5), 237.10 (33.2), 221.05 (1.8), 194.10 (7.1), 165.10 (7.7), 153.15 (100), 126.15 (7.1), 98.15 (18.4), 84.10 (25.0); δ_н (400 MHz, CDCl₃) 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.78 (dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.83 (m, 3H), 3.42 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.15 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.86 (m, 3H), 7.20 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H).

Его соль HCl: т.пл. 97-104°С (эфир);

ν_макс (KBr) см^-1 3438, 1601 (s), 1260;

Анал. для С₂₅Н₃₀Н₂O₂•2HCl•0.50Н₂О:

Подсчитано: С, 63.56; Н, 7.04; N, 5.93;

Найдено: С, 63.70; Н, 6.68; N, 5.83.

ПРИМЕРЫ 10 и 11.

Получение (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил) -2-бензофуранил) анизола (соединения 16 и 17)

Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для примеров 2 и 3, за исключением циклопропилметил иодида и замены соединения 3 на соединение 13.

Первый изомер, соединение 16: GC-MS (R_t=14.87 мин) 405.25 (М⁺+1, 2.3%), 404.25 (M⁺, 8.2), 362.20 (0.5), 349.15 (0.4), 320.20 (0.8), 292.20 (4.1), 291.10 (3.4), 265.10 (16.5), 237.10 (65.9), 194.10 (11.5), 167.20 (100), 140.20 (3.9), 124.15 (4.6), 98.15 (44.0); 5н (400 MHz, CDCl₃) 0.05 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 0.80 (m, 1H), 0,92(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.01 (dd, J=12.8, 7.2 Hz, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.35 (m,1H), 2.64 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.72 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.50 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.79 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H); δ_c-13(100 MHz, CDCl₃) 3.2, 4.7, 7.4, 17.4, 17.7, 53.1, 54.5, 55.2, 56.0, 58.3, 59.2, 60.8, 106.8, 111.3, 112.0, 114.2, 120.6, 120.7, 122.6, 123.7, 128.0, 129.0, 141.4, 154.8, 155.2, 159.6.

Его соль HCl: т.пл. 162-164°С (эфир);

ν_макс (KBr) см^-1 3414, 1599, 1255;

Анал. для С₂₆Н₃₂N₂O₂•2HCl•0.5Н₂О:

Подсчитано: С, 64.19; Н, 7.25; N, 5.76;

Найдено: С, 64,43; Н, 7.30; N, 5.78.

Второй изомер, соединение 17: GC-MS (R_t=15.17 мин) 405.25 (M⁺+1, 2.2%), 404.25 (М⁺, 8.9), 362.10 (0.6), 349.15 (0.4), 320.10 (0.8), 292.10 (5.0), 291.10 (3.9), 265.10 (19.4), 237.10 (72.2), 194.10 (12.8), 167.20 (100), 140.10 (3.9), 124.15 (4.8), 98.15 (45.5); δ_н (400 MHz, CDCl₃) 0.08 (m, 2H), 0.48 (m, 2H), 0.82 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.28 (dd, J=11.2, 10.0 Hz, 1H), 2.49 (m,1H), 2.62 (dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.83 (dd, J=11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.43 (s, 1Н), 6.64 (s, 1Н), 6.87 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 7.45(dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H); δ_c-13 (100 MHz, CDCl₃) 3.3, 4.6, 7.4, 17.0, 17.6, 52.6, 55.2, 55.4, 55.6, 58.3, 60.3, 61.6, 105.7, 111.3, 112.5, 115.9, 120.5, 122.1, 112.5, 123.5, 128.4, 128.9, 137.3, 155.0, 158.3, 159.3.

Его соль HCl: т.пл. 92-105°С (эфир);

ν_макс (KBr) см^-1 3398, 1599, 1257;

Анал. для C₂₆H₃₂N₂O₂•2HCl•0.5H₂O;

Подсчитано: С, 64.19; Н, 7.25; N, 5.76;

Найдено: С, 64.38; Н, 7.14; N, 5.73.

СХЕМА. 4.

(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-алкил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизол (22, 23, 24 и 25)

D

I. Получение 6-хинолинкарбоксальдегида

Смесь 6-метилхинолина (5,72 г, 40,0 ммол) и окиси селена (4,44 г, 40,0 ммол) нагревают до 220°С в течение 1 часа. После охлаждения остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Органический раствор промывают рассолом и высушивают над MgSO₄. После выпаривания растворителей получают твердое вещество, рекристаллизуемое из смеси эфира-гексана (1:1) для получения 6-хинолинкарбоксальдегида (3,45 г, 55%).

GC-MS (R_t=5.29 мин) 157.15 (М⁺, 100%), 156.15 (92.2), 128.15 (62.9), 101.15 (16.0); δ_н (400 MHz, CDCl₃) 7.53 (m, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.33 (m, 2H), 9.06 (m, 1H), 10.21 (s, 1H): δ_c-13 (100 MHz, CDCl₃) 122.1, 126.6, 127.6, 130.7, 133.5, 134.2, 137.3, 150.8, 153.0, 191.3.

Соединения в соответствии с Примерами 12-17 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 4.

II. Получение 3-метокси-α-(6-хинолинил)бензилового спирта (соединение 18)

Соединение 18 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид на 6-хинолинкарбоксальдегид.

GC-MS (R_t=11.13 мин) 265.10(М⁺, 49.0%), 248.05(2.3), 204.05 (9.7), 156.05 (37.6), 135.00 (100), 109.00 (43.5); δ_н (400 MHz, CDCl₃) 3.73 (s, 3H), 5.94 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.73 (m, 1H); δ_c-13 (100 MHz, CDCl₃) 55.2, 75.7, 112.3, 113.1, 119.1, 121.2, 124.6, 128.5, 129.4, 129.6, 136.3, 142.1, 145.2, 147.6, 150.1, 159.8.

III. Получение 3-метокси-α-(6-хиколинил)бензил хлорида (соединение 19)

Соединение 19 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 на соединение 18.

Используют без обработки на следующей стадии: δ_н (400 MHz, CDCl₃) 3.73 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 6.8-8.2 (m, 9H), 8.80(s, 1H).

ПРИМЕРЫ 12 И 13.

Получение (±)-транс-1-(3-метокси-α-(6'-хинолинил)-бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединения 20 и 21)

Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 на соединение 19.

GC-MS (R_t=14.91 мин) 361.20(М⁺, 0.8%), 332.15 (0.3), 306.15 (0.6), 302.15 (14.4), 277.15 (52.5), 248.05 (100), 233.00 (10.6), 204.05 (17.1). 176.05 (2.7), 151.05 (1.4), 142.10 (1.8), 113.10 (19.9).

Первый изомер, соединение 20; δ_н (400 MHz, CDCl₃) 1.06 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.84 (dd, J=11.6, 9.2 Hz, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.83(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.0, 2.4 Hz,1H), 7.31 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.87 (m, 1H).

Соединение 21 (смесь двух изомеров-25% соединения 20):

δ_н (400 MHz, CDCl₃) 1.20 (m, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.73 и 3.76 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 6.38 (brs, NH), 6.70-8.15 (m, 9H), 8.84 (m, 1H).

ПРИМЕР 14.

Получение (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизола (соединение 22)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 20.

GC-MS (R_t=17.22 мин) 401.25 (М⁺, 0.3%), 360.20 (0.3), 331.10 (0.2), 303.20 (1.7), 276.10 (4.5), 248.10 (17.2), 233.10 (4.5), 204.10 (8.0), 176.10 (1.3), 153.20 (100), 126.20 (5.4); δ_н (400 MHz, CDCl₃) 1.0 (d, J=6.4 Hz, 3Н), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.66 (m,1H), 2.71 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.37 (dd, J=13.2, 4.0 Hz, 1H), 3.78 (s, H), 5.17 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.87 (m, 1H), 6.82 (m, 3H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.87 (m, 1H); δ_c-13 (100 MHz, CDCl₃) 15.7, 16.4, 52.0, 53.7, 55.2, 55.5, 56.8, 58.9, 65.9, 112.1, 116.3, 117.8, 120.9, 122.5, 126.5, 127.9, 128.9, 129.0, 130.2, 134.8, 136.0, 139.2, 141.1, 147.6, 150.0, 159.5.

Его соль HCl: т.пл. 128-140°С (эфир);

ν_макс (KBr) см^-1 3376, 1596, 1263;

Анал. для С₂₆Н₃₁N₃О•2.30HCl•0.1Н₂O:

Подсчитано: С, 64.10; Н, 6.93; N, 8.62;

Найдено: С, 64.08; Н, 6.92; N, 8.35.

ПРИМЕР 15.

Получение (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизол (соединение 23)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 21.

GC-MS (R_t=17.21 мин) 401.35 (M⁺, 0.4%), 360.30 (0.2), 331.20 (0.2), 303.20 (1.6), 276.10 (4.8), 248.10 (17.3), 233.10 (4.4), 204.10 (8.1), 176.10 (1.3), 153.20 (100), 126.20 (5.6); δ_н (400 MHz, CDCl₃) 1.01 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.87 (m, 1Н), 3. 30 (dd, J=13. 6, 5.6 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 5.13 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.82 (m, 1H), 6.77 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J-8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H). 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.88 (m, 1H); δ_c-13 (100 MHz, CDCl₃) 15.3, 16.2, 51.9, 53.4, 55.2, 55.3, 56.8, 58.5, 66.1, 111.8, 114.0, 117.6, 120.6, 121.1, 127.9, 128.3, 128.9, 129.1, 131.4, 134.9, 136.0, 137.1, 144.1, 147.7, 150.2, 159.6.

Его соль HCl: т.пл. 177-182°С (эфир);

ν_макс (KBr) см^-1 3405, 1597, 1260;

Анал. для С₂₆Н₃₁N₃O•2.80HCl:

Подсчитано: С, 62.01; Н, 6.76; N, 8.34.

Найдено: С, 61.98; Н, 6.77; N, 8.03.

ПРИМЕРЫ 16 и 17.

Получение (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизола (соединения 24 и 25)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, как описано для Примеров 2 и 3, но заменяя аллилбромид циклопропилметилиодидом.

Первый изомер, соединение 24: GC-MS (R_t=20.77 мин) 415.25 (М⁺, 3.8%), 344.15 (2.4), 302.10 (9.5), 276.10 (58.8), 248.15 (79.1), 233.10 (17.2), 204.10 (29.4), 176.10 (4.2), 167.15 (100), 138.15 (14.2), 112.15 (47.0); δ_н (400 MHz, CDCl₃) 0.10 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 0.86 (m, 1H), 0.97(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.98 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 1H), 2.14 (dd, J=l3.2, 6.4 Hz, 1H), 2.32 (dd, J=10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.66 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.07 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.39 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.26 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.86 (dd, J=4.0, 2.0 Hz, 1H); δ_c-13 (100 MHz, CDCl₃) 3.4, 4.4, 7.6, 16.2, 16.9, 52.1, 53.8, 55.2, 55.6, 58.5, 59.7, 65.6, 112.0, 116.3, 120.9, 122.6, 126.5, 127.9, 128.8, 129.0, 130.2, 136.0, 139.1, 141.1, 147.6, 149.9, 159.4.

Его соль HCl: т.пл. 127-157°С (эфир);

ν_макс (KBr) см^-1 3402, 1596, 1262;

Анал. для С₂₇Н₃₃N₃О•3HCl•0.75Н₂O:

Подсчитано: С, 60.23; Н, 7.02; N, 7.80;

Найдено: С, 60.49; Н, 7.00; N, 7.73.

Второй изомер, соединение 25: GC-MS (R_t=20.73 мин) 415.25 (M⁺, 3.2%), 344.05 (2.3), 302.10 (7.7), 276.10 (48.5), 248.15 (69.6), 233.10 (15.7), 204.10 (25.8), 176.10 (3.7), 167.15 (100), 138.15 (12.2), 112.15 (46.8); δ_н (400 MHz, CDCl₃) 0.17 (m, 2H), 0.56 (m, 2H), 0.97(m, 1H), 1.11 (brs, 3Н), 1.27 (brs, 3Н), 2.24 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.87 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.77 (s, 3Н), 5.34 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J=4.0 Hz, 1H); δ_c-13 (100 MHz, CDCl₃) 4.07, 4.37, 6.9, 14.8, 15.1, 51.4, 55.2, 56.2, 58.2, 60.3, 66.4, 111.8, 114.2, 120.6, 121.2, 128.0, 128.1, 129.2, 131.0, 136.0, 137.0, 143.8, 147.7, 150.3, 159.6.

Его соль HCl: т.пл. 92-105°С (эфир);

ν_макс (KBr) см^-1 3345, 1596, 1259.

СХЕМА 5.

(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-алкил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-4-хинолинил)анизол (29 и 30)

Соединения в соответствии с Примерами 18-20 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 5.

Е.

I. Получение 3-метокси-α-(4-хинолинил)бензиловый спирт (соединение 26)

Соединение 26 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид 4-хинолинкарбоксальдегидом.

GC-MS (R_t=10.81 мин) 266.10 (M⁺+1, 11.8%), 265.10 (М⁺, 61.0), 248.05 (6.1), 232.00 (6.2), 216.05 (4.7), 204.00 (10.5), 191.05 (2.0), 176.00 (3.8), 156.00 (13.9), 135.10 (100), 129.10 (86.6), 109.10 (68.2), 102.10 (25.5); δ_н (400 MHz, CDCl₃) 3.67 (s, 3H), 5.30 (brs, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.18(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H); δ_c-13 (100 MHz, CDCl₃) 55.1, 72.1, 113.0, 113.2, 118.5, 119.5, 123.9, 125.7, 126.5, 129.0, 129.5, 129.7, 143.8, 147.8, 149.1, 149.9, 159.7.

II. Получение 3-метокси-α-(4-хинолинил)бензил хлорида (соединение 27)

Соединение 27 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 26.

Используют без обработки на следующей стадии: GC-MS (R_t=10.54 мин) 285.10 (M⁺+2, 11.5%), 283.10 (М⁺, 33.10), 268.05 (0.2), 248.15 (100), 233.10 (37.0), 217.05 (27.2), 204.10 (45.5), 178.10 (5.9), 176.10 (11.5), 151.10 (5.7), 139.05 (2.1), 108.60 (11.0), 102.10 (17.4).

ПРИМЕР 18.

Получение (±)-транс-1-(3-метокси-α-(4-хинолинил) бензил-2,5-диметилпиперазин (соединение 28)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 27.

GC-MS (R_t=13.96 мин) 362.20 (М⁺+1, 1.4%), 361.20 (М⁺, 6.6), 306.10 (2.0), 302.15 (18.3), 277.15 (59.6), 248.15 (100), 233.10 (15.8) 204.10 (20.9), 176.10 (3.8), 151.00 (1.8), 143.15 (1.4), 113.15 (15.8); δ_н (400 MHz, CDCl₃) 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.82 (dd, J=11.6, 10.0 Hz, 1H), 2.52 (brs, 1H), 2.62 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.98 (dd, J=11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.86 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.0, 1H), 6.78 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J=4.4 Hz, 1H).

ПРИМЕРЫ 19 и 20.

Получение (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-4-хинолинил) анизола (соединения 29 и 30)

Соединения данных Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 28.

Первый изомер, соединение 29: GC-MS (R_t=15.97 мин) 401.15 (М⁺, 0.8%), 360.20 (0.8), 303.15 (3.3), 276.15 (5.7), 248.05 (15.3), 217.05 (6.3), 204.10 (10.4), 176.00 (2.2), 153.20 (100), 126.10 (5.3), 98.10 (13.8); δ_н (400 MHz, CDCl₃) 0.96 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.14(d,J=6.0 Hz, 3H), 2.01(m, 1H), 2.16 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.59 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.95