Производные арил- или гетероарилазолилкарбинолов для лечения недержания мочи

Производные арил- или гетероарилазолилкарбинолов для лечения недержания мочи

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к использованию производных арил- или гетероарилазолилкарбинолов общей формулы (I) и их физиологически приемлемых солей в качестве лекарственных препаратов в терапии человека и/или животных для лечения недержания мочи.

Уровень техники

Мочеиспускание является функцией нижних мочевыводящих путей, которую определяют как выделение мочи через мочеиспускательный канал. Считается, что мочеиспускание является нормальным у взрослого индивидуума, когда оно является произвольным, непрерывным, полным, достаточным, прерываемым, отсроченным по времени (с социально приемлемыми интервалами), без создания внутрибрюшного давления, без неодолимой потребности и только в редких случаях ночью.

Недержание мочи, нарушение испускания мочи определяют как непроизвольное выделение мочи, которое может быть продемонстрировано объективно. Это функциональное расстройство мочевого пузыря является проблемой здоровья, которая приобретает особенно важное общественное и гигиеническое значение для населения, страдающего таким нарушением. По нашим данным, недержание мочи встречается среди населения возраста между 15 и 64 годами приблизительно у 1,5-5% мужчин и 10-30% женщин. Однако, если мы выберем негоспитализированный сектор населения возраста свыше 60 лет, встречаемость его составит от 15 до 35% этого населения. С другой стороны, когда исследуют госпитализированных пациентов старше 60 лет, частота выше. Недержание мочи поражает приблизительно 2 миллиона населения Испании.

Недержание мочи можно рассматривать как симптом, признак или патологическое состояние. Ниже представлена одна из возможных классификаций данного функционального нарушения.

Императивное мочеиспускание или непреодолимое недержание. Это бывает, когда непроизвольное мочеотделение сопровождается сильным неодолимым желанием помочиться. Это можно разделить на моторное неодолимое недержание и сенсорное неодолимое недержание. Моторное неодолимое недержание связано с гиперактивностью мышцы сжимателя и/или пониженной растяжимостью сжимателя. Гиперактивность характеризуется непроизвольными сокращениями сжимателя во время стадии наполнения либо самопроизвольными, либо индуцированными, которые пациент не может полностью подавить. Гиперактивность мышцы сжимателя может иметь место при наличии препятствия вытекающему потоку мочи, воспаления и состояний, при которых мочевой пузырь раздражен, или она может быть неизвестной этиологии (идиопатическая).

Гиперрефлексия описывается как состояние, которое представляет собой неконтролируемые сокращения мышцы сжимателя, связанные с неврологическими нарушениями, такими как рассеянный склероз или склероз, связанный с бляшками, последствия медуллярных травм или болезни Паркинсона.

Недержание мочи при напряжении, обусловленное дефектом механизма закрытия уретры, является непроизвольным мочеиспусканием в отсутствие сокращения сжимателя, которое имеет место, когда внутрипузырное давление превышает давление в мочеиспускательном канале. Непроизвольное мочеиспускание имеет место, когда создается некоторое физическое напряжение, такое как подпрыгивание, кашель, спуск по лестнице и т.д. Один из дополнительных факторов может быть обусловлен структурными изменениями в мочеиспускательном канале вследствие менопаузальной гипоэстрогении.

Смешанное недержание. Этот термин относится к присутствию как непреодолимого недержания, так и недержания при напряжении.

Выбор терапии для недержания мочи зависит от типа недержания. При неодолимом недержании первым и наиболее эффективным терапевтическим подходом является фармакологическое лечение, сопровождаемое рядом гигиенических правил и обучением пациента, вместе с вторичными подходами, включающими другие терапии, такие как максимальная электрическая стимуляция или хирургическое лечение. Консервативные мероприятия, такие как упражнения для тазового дна и хирургическое лечение, в качестве первого выбора резервируют для стрессового недержания.

Фармакологическое лечение неодолимого недержания мочи и гиперрефлексии направлено на понижение активности мышцы сжимателя и увеличение вместимости мочевого пузыря. В случаях недержания при напряжении лечение направлено на увеличение сопротивляемости к мочеиспусканию.

Лекарственные средства, используемые для лечения недержания мочи, включают широкий терапевтический диапазон лекарственных средств из различных фармакологических групп с различными механизмами действия [Hattori Т., Drug treatment of urinary incjntinence. Drugs of Today, 1998, 34 (2): 125-138], хотя в этом есть большая путаница, а клиническая эффективность их не была полностью продемонстрирована.

В первой группе лекарственных средств, которые обладают антихолинергическим действием, пропантелин можно считать чистым антихолинергическим агентом. Имеется также новое лекарственное средство, толтеродин, который обладает селективным антихолинергическим действием, но не селективен к различным подтипам мускариновых рецепторов, хотя, по-видимому, он обладает селективностью действия, которое сосредоточивается вокруг мочевого пузыря (сжимателя), слюнных желез и кишечника человека. Одно из лекарственных средств с антихолинергическим действием, оксибутин, является препаратом со смешанным действием, являясь умеренным антихолинергическим агентом и сильным прямым мышечным релаксантом. Сейчас оксибутин является первым лекарственным средством выбора для этого заболевания, несмотря на его профиль переносимости с несерьезными, но досадными побочными эффектами, такими как сухость во рту, запор и сонливость, что в некоторых случаях может заставить пациента отказаться от лечения.

Несколько трициклических антидепрессантов оказывают благотворное влияние на пациентов с гиперактивностью сжимателя. Было обнаружено, что имипрамин, препарат, используемый в клинической практике, является эффективным при лечении ночного диуреза у детей и гиперактивности мочевого пузыря, например, у пожилых людей. Вследствие различных неблагоприятных эффектов, известных для этой группы препаратов, иногда сильной интенсивности (например, сердечно-сосудистых эффектов), соотношение риска и пользы этого лечения нарушений мочеиспускания необходимо исследовать на определенных популяциях населения, особенно на пожилых людях.

α₁-адренергические антагонисты, такие как празозин, теразозин или доксазозин, могут улучшить гиперактивность сжимателя и симптомы, относящиеся к дисфункции сжимателя у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, хотя доказательство этого действия при гиперактивности мочевого пузыря в настоящее время обсуждается, и не имеется данных в поддержку его использования при неодолимом недержании.

Другая терапевтически интересная группа соответствует β-адреномиметикам, хотя все же имеется мало информации об их эффективности. Известно, что β-адренергическая стимуляция может вызывать расслабление мочевого пузыря человека в нормальных условиях. Мышца сжимателя, как в нормальном состоянии, так и в случае нестабильного мочевого пузыря, обнаруживает одинаковую степень ответной реакции, релаксацию на лекарственные средства -β-агонисты. Обнаружено, что агонисты β₂-адренергического рецептора, такие как тербуталин или албутерол, способны повысить вместимость мочевого пузыря. В противоположность этому эффективность этого препарата при лечении гиперактивности сжимателя была обнаружена в очень небольшом числе контролируемых клинических испытаний и только на небольшом числе пациентов.

В патентных документах ЕР 289380 и WO 99/52525 авторы настоящего изобретения описали производные карбинолов общей формулы (I), обладающих болеутоляющим действием,

где - в этих соединениях общей формулы (I) Ar представляет собой кольцо бензола или кольцо тиофена с замещением или без замещения, R₁ - атом водорода или низшую алкильную группу от C₁ до C₄, R₂ - диалкиламиноалкил или азагетероциклилалкил и Het представляет собой азол с замещениями или без замещений, а также их физиологически приемлемые соли.

В патентных документах WO 97/20817, WO 99/02500, WO 99/07684 и WO 99/52525 авторы настоящего изобретения описали также несколько процедур получения энантиомерно чистых соединений общей формулы (I).

Раскрытие изобретения

В настоящем изобретении авторы открыли, что соединения общей формулы (I) и их физиологически приемлемые соли являются особенно полезными для получения лекарственных средств, применяемых в медицине и ветеринарии для лечения или смягчения симптомов недержания мочи.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение относится к применению производных арил- или гетероарилазолилкарбинолов общей формулы (I)

в которой:

Ar представляет собой фенильный радикал или тиенильный радикал без замещения или, при необходимости, с 1, 2 или 3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила, трифторметила и метокси;

R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу от C₁ до С₄;

R₂ представляет собой радикал диалкил(С₁-С₄)аминоалкил(С₂-С₃) или азагетероциклилалкил(С₂-С₃) и

Het представляет собой азол, т.е. пятичленный азотсодержащий ароматический гетероцикл, который содержит от одного до трех атомов азота, не имеет замещения или, при необходимости, замещен 1 или 2 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и метила;

или одной из их физиологически приемлемых солей, при получении лекарственного средства для лечения недержания мочи у млекопитающих, в том числе человека, особенно у пациентов с неодолимым или гиперрефлекторным недержанием мочи.

Термин "низшая алкильная группа от C₁ до C₄" обозначает радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, образованный из насыщенного углеводорода с 1-4 атомами углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин "диалкил(С₁-С₄)аминоалкил(С₂-С₃)" или "азагетероциклилалкил(С₂-С₃)" обозначает алкильный радикал с двумя или тремя атомами углерода, присоединенный к диалкил(С₁-С₄)амину или к циклическому амину, например такому, как диметиламиноэтил, диметиламинопропил, диэтиламиноэтил, пиперидинилэтил, морфолинилпропил, пирролидинилалкил и т.д.

Иллюстративные примеры соединений, включенных в настоящее изобретение, включают:

(±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразол,

цитрат (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразола,

(+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразол,

(-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразол,

цитрат (+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразола,

цитрат (-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразола,

(±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол,

цитрат (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола,

(+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол,

(-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол,

цитрат (+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола,

цитрат (-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола.

Соединения общей формулы (I) могут быть синтезированы по методикам, описанным в патентных документах ЕР 289380 или WO 99/52525. Соединения общей формулы (I) имеют стереогенный центр, и данное изобретение относится как к использованию чистого энантиомера, так и к использованию смеси энантиомеров. Энантиомеры могут быть получены по любой из методик, описанных в патентных документах авторов настоящего изобретения WO 97/20817, WO 99/02500, WO 99/07684 или WO 99/52525.

В настоящем изобретении активность соединений общей формулы (I) была показана на процессах гиперактивности мочевого пузыря, и они, следовательно, являются полезными при недержании мочи вследствие гиперрефлекторной активности сжимателя и при неодолимом недержании.

Далее приведены некоторые свойства, составляющие предмет изобретения, для цитрата (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразола (пример 1) формулы

Примеры в следующем разделе, описывающем фармакологические испытания, являются только иллюстративными, и изобретение никоим образом нельзя рассматривать как ограниченное этими применениями.

В примере 1 изучали действие соединения против вызванного циклофосфамидом воспаления мочевого пузыря у крыс. Циклофосфамид является эффективной формой лечения нескольких заболеваний, включая рак. Одним из возможных побочных эффектов данного препарата является острое воспаление мочевого пузыря. Его действие основано на превращении в активный метаболит в печени.

Применение циклофосфамида может вызывать некоторые осложнения вследствие побочных эффектов, в том числе цистит мочевого пузыря, который, в основном, обусловлен другим метаболитом циклофосфамида, акролеином.

Известно, что вызванный циклофосфамидом цистит обусловлен прямым контактированием акролеина с уротелием, хотя точный механизм этой воспалительной реакции в значительной степени неизвестен. Одним из проявлений воспалительной реакции является проникновение плазмы из сосудов в желчный пузырь. По этой причине была исследована активность (соединения) из примера 1 против цистита, вызванного циклофосфамидом в мочевом пузыре крыс, и определено его влияние на транссудацию плазматических белков в мочевой пузырь.

Транссудацию плазматических белков измеряли по проницаемости с помощью красителя Evans Blue, как описано A.Saria and J.M.Lundberg (J.Newosci. Methods 8: 41-49, 1983). Сначала крысам вводили соединение из примера 1 (80 мг/кг, внутрибрюшинно) или носитель. Спустя пять минут им вводили циклофосфамид (150 мг/кг, внутрибрюшинно). Через три с половиной часа крыс анестезировали уретаном (1,2 г/кг, внутрибрюшинно), в яремную вену вставляли канюлю и вводили краситель Evans Blue, растворенный в Н₂О (50 мг/2,5 мл), в дозе 50 мг/кг, внутривенно. Через 15 минут после инъекции красителя крыс обескровливали инфузией 50 мл солевого раствора (0,9%) при 37°С посредством сердечной пункции. Затем удаляли мочевой пузырь, взвешивали и определяли содержание красителя Evans Blue спектрофотометрическим способом (при 620 мм) после его экстракции в известном объеме формамида при 60°С в течение 24 часов. Транссудацию плазматического белка выражали как содержание красителя Evans Blue в микрограммах на грамм ткани.

Полученные результаты показывают, что соединение примера 1 значительно ингибирует, более чем на 75%, транссудацию плазматического белка. Следовательно, защитное действие соединения примера 1 при воспалительных состояниях мочевого пузыря является очевидным на примере всех процессов, аналогичных циститу, вызванному циклофосфамидом.

Группа	Число крыс	Транссудация плазматического белка, мкг, Evans Blue/г ткани
Контроль	10	25
Циклофосфамид	10	437
(150 мг/кг, внутрибрюшинно)
Циклофосфамид +
соединение	10	125 (ингибирование=75,7%)
примера 1 (150 мг/кг
+80 мг/кг, внутрибрюшинно)

Если принять во внимание его хорошие фармакодинамические свойства, производные арил(или гетероарил)азолилкарбинола по изобретению могут быть удовлетворительно использованы в терапии человека и животных для лечения и облегчения симптомов недержания мочи.

В терапии человека вводимая доза соединений изобретения зависит от тяжести состояния, подвергаемого лечению. Она обычно составляет от 50 до 400 мг/день. Соединения изобретения вводят, например, в форме капсул или таблеток.

В следующем разделе в качестве примера указываются определенные фармацевтические составы соединений изобретения.

Пример состава для инъекций (внутримышечно)/(внутривенно)

Цитрат (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-

1-метил-1H-пиразола 50 мг

0,1 н гидроксид натрия до рН 6

Вода для инъекции до 1 мл

Пример состава для таблетки

Цитрат (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-

1-метил-1H-пиразола 400 мг

Натриевая соль кроскармелозы (Ac-Di-Sol) 32 мг

Коллоидный диоксид кремния (Aerosyl 200) 8 мг

Стеарат магния, NF 16 мг

Повидон К-30 40 мг

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH-102) 146 мг

Моногидрат лактозы (Farmatose 200 М) 158 мг

Всего 800 мг

Пример состава для капсулы

Цитрат (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-

1-метил-1H-пиразола 200,0 мг

Коллоидный диоксид кремния 0,8 мг

Стеарат магния 2,4 мг

Лактоза 276,8 мг

Всего 480 мг

1. Применение производного арил- или гетероарилазолилкарбинола общей формулы I

в которой Ar представляет собой фенильный радикал или тиенильный радикал без замещений или, при необходимости, с 1, 2 или 3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила, трифторметила и метокси;

R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу от C₁ до С₄;

R₂ представляет собой радикал диалкил(С₁-С₄)аминоалкил(С₂-С₃) или азагетероциклилалкил(С₂-С₃); и

Het представляет собой пятичленный азотсодержащий ароматический гетероцикл, который содержит от одного до трех атомов азота, не имеет заместителей или, при необходимости, замещен 1 или 2 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и метила, или одной из его физиологически приемлемых солей при получении лекарственного средства для лечения недержания мочи у млекопитающих, включая человека.

2. Применение по п.1 соединения общей формулы (I), в которой R₁ выбран из атома водорода или из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила, при получении лекарственного средства для лечения недержания мочи у млекопитающих, включая человека.

3. Применение по п.1 соединения общей формулы (I), в которой R₂ выбран из группы, состоящей из диметиламиноэтила, диметиламинопропила, диэтиламиноэтила, пиперидинилэтила, морфолинилпропила и пирролидинилэтила, при получении лекарственного средства для лечения недержания мочи у млекопитающих, включая человека.

4. Применение по п.1 соединения общей формулы (I), выбранного из группы, состоящей из

(±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразола,

цитрата (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразола,

(+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразола,

(-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразола,

цитрата (+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразола,

цитрата (-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразола,

(±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола,

цитрата (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола,

(+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола,

(-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола,

цитрата (+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола,

цитрата (-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола,

при получении лекарственного средства для лечения недержания мочи у млекопитающих, включая человека.

5. Фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что она содержит, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I) или одну из его физиологически приемлемых солей по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемые наполнители для лечения недержания мочи у млекопитающих, включая человека.