Способ получения 1,3-ди[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана

Способ получения 1,3-ди[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза гетероциклических соединений, конкретно к способу получения 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана формулы

который может найти применение как полупродукт для синтеза лекарственных препаратов.

Известен способ получения веществ, сходных по структуре. При взаимодействии 2 молей натриевых солей 6-R′-4-R-2-тиопиримидинов с 1 молем α,ω-дибромалканами (n=4-10) в среде ДМФА при 60-70°С в течение 5 ч образуются соответствующие α,ω-бис(пиримидинил-2-тио)алканы. (Фасхутдинов P.M., Михайлов А.С., Пашкуров П.Г., Резник B.C., Ананьев Е.В., Маханько Т.Ю., Горбунов С.М. Анальгетическая и противовоспалительная активность α,ω-бис(пиримидинил-2-тио)алканов. Хим.-фарм. ж. 1989, 7, с.828).

Недостатком этого метода является продолжительное нагревание реакционной смеси при достаточно высоких температурах.

Соединение предлагаемой структуры в литературных и патентных источниках не обнаружено.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка технологичного способа получения 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана, позволяющего проводить синтез в мягких условиях.

Техническим результатом является получение нового соединения с хорошим выходом.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана формулы

заключающемся в растворении 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкого натра при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил:едкий натр 1:1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адамантаном при мольном соотношении 2.1:1 соответственно при температуре 50°С в течение 60-90 мин в среде диоксана.

Сущностью предлагаемого способа является нуклеофильное замещение атомов галогена в 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адамантане анионами 2-тиоурацила с образованием целевого продукта с выходом (53-61%)

Применение гидроксида натрия в предлагаемом процессе необходимо для переведения исходного 6-метил-2-тиоурацила в водорастворимую натриевую соль. Высокая реакционная способность натриевой соли позволяет синтезировать соединения, содержащие каркасную структуру адамантана, связанную с двумя остатками 6-метил-2-тиоурацила. Указанные интервалы продолжительности реакции выбраны, исходя из того, что при времени проведения реакции менее 60 мин необходимый выход 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана не достигается, а при времени проведения реакции более 90 мин, увеличение выхода не наблюдается. При выборе растворителя для проведения реакции 6-метил-2-тиоурацила с 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адамантаном были учтены следующие требования: создание гомогенной реакционной массы, поддержание необходимого температурного режима и полярность растворителя. Всем этим требованиям отвечает диоксан, в нем хорошо растворимы все реагенты, есть возможность для поддержания температуры 50°С, а также он достаточно полярен для того, чтобы в нем генерировался анион 6-метил-2-тиоурацила.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

В водном растворе едкого натра растворяют 6-метил-2-тиоурацил при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил: едкий натр 1:1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адамантаном при мольном соотношении 2.1:1 соответственно в среде диоксана при температуре 50°С в течение 60-90 мин.

Синтез 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана.

Пример 1.

В 3 мл воды растворяли 0.09 г (2.1 ммоль) едкого натра и 0.3 г (2.1 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляли 5 мл диоксана и раствор 0.5 г (1 ммоль) 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адаманта в 5 мл диоксана. Смесь перемешивали 60 мин при 50°С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и перекристаллизовывали из этанола. Выход 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана 0.4 г (53%), белые кристаллы, т.пл. 268-271°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО), δ, м.д.: 1.65-1.8 м (14Н, адамантил.), 2.15 с (6Н, СН₃), 4.25 с (4Н, SCH₂), 5.95 с (2Н, Н⁵), 7.2-7.4 м (8Н_аром), 12.5 с (2Н, NH). Найдено, %: N 9.30. С₃₄Н₃₄N₄O₂S₂

Вычислено, %: N 9.39.

Пример 2.

В 3 мл воды растворяли 0.09 г (2.1 ммоль) едкого натра и 0.3 г (2.1 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляли 5 мл диоксана и раствор 0.5 г (1 ммоль) 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адаманта в 5 мл диоксана. Смесь перемешивали 75 мин при 50°С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и перекристаллизовывали из этанола. Выход 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана 0.44 г (58%), белые кристаллы, т.пл. 268-271°С.

Пример 3.

В 3 мл воды растворяли 0.09 г (2.1 ммоль) едкого натра и 0.3 г (2.1 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляли 5 мл диоксана и раствор 0.5 г (1 ммоль) 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адаманта в 5 мл диоксана. Смесь перемешивали 90 мин при 50°С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и перекристаллизовывали из этанола. Выход 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана 0.46 г (61%), белые кристаллы, т.пл. 268-271°С.

Как следует из представленных примеров, предложенный способ получения 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана является технологичным, позволяет получать указанное соединение с хорошим выходом.

Способ получения 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана формулы

заключающийся в растворении 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкого натра при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил:едкий натр 1:1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адамантаном при мольном соотношении 2,1:1 соответственно при температуре 50°С в течение 60-90 мин в среде диоксана.