Циклические полиамины, содержащие в кольце n атомов азота, защищенных по принципу "все, кроме одного (n-1)", и способы их получения

Циклические полиамины, содержащие в кольце n атомов азота, защищенных по принципу "все, кроме одного (n-1)", и способы их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к области селективной защиты идентичных аминогрупп в циклических полиаминах и, предпочтительно, относится к усовершенствованному способу получения 1,1'-[1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана.

J.Med.Chem., том 38, № 2, стр. 366-378 (1995) посвящен синтезу и анти-ВИЧ активности ряда новых фениленбис(метилен)связанных бистетраазамакроциклических аналогов, включая 1,1'-[1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан. Указанное соединение и его аналоги получают путем: 1) образования тритозилата тетраазамакроцикла, 2) взаимодействия защищенного тетраазамакроцикла с органическим дигалогенидом, например, дибром-п-ксилолом, в ацетонитриле в присутствии основания, такого как карбонат калия, и 3) удаления защиты бистетраазамакроцикла, полученного на стадии 2), с использованием свежеприготовленной амальгамы натрия, концентрированной серной кислоты или смеси уксусной кислоты и бромоводородной кислоты, чтобы получить желательный димер циклама в форме соли.

Патент США № 5047527 относится к способу получения монофункционализованного (например, моноалкилированного) циклического тетрамина, включающему: 1) взаимодействие незащищенного макроцикла с гексакарбонилом хрома, с получением соединения тризащищенного тетраазациклоалкана, 2) взаимодействие свободной аминогруппы тризащищенного соединения, полученного на стадии 1), с органическим галогенидом, с получением соединения тризащищенного монофункционализованного тетраазациклоалкана и 3) удаление защиты соединения, полученного на стадии 2), простым окислением воздухом, с получением целевого соединения.

Кроме того, ссылка раскрывает альтернативные способы тризащиты циклического тетрамина с использованием производных бора и фосфора. Эти тризащищенные промежуточные соединения используют при получении связанных соединений, включая димер циклама 1,1'-[1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, путем взаимодействия с органическим дигалогенидом в молярном отношении 2:1 с последующим удалением защиты.

В Synthetic Communications, 28(15) стр. 2903-2906, (1998), описан усовершенствованный способ, адаптирующий указанную выше фосфорную защиту, последовательность удаления защиты для получения 1,1'-[1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана.

Патент США № 5606053 относится к способу получения димера циклама 1,1'-[1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана. Соединение получают: 1) тозилированием исходного материала тетрамина, чтобы получить промежуточное ациклическое дитозилсоединение и промежуточное ациклическое тритозилсоединение, 2) разделением двух различных продуктов тозилирования со стадии 1), например, дитозилтетрамина и тритозилтетрамина, 3) алкилированием дитозилтетрамина дибромксилолом с последующим тозилированием, чтобы получить гексатозилированный ациклический димер циклама, 4) алкилированием тритозилтетрамина со стадии 1), 5) циклизацией соединения, полученного на стадиях 3) и 4), например, связанного мостиком гексатозил ациклического димера, путем взаимодействия его с тремя эквивалентами дитозилата этиленгликоля, 6) детозилированием циклизованного димера циклама путем взаимодействия со смесью бромоводородной кислоты и ледяной уксусной кислоты, чтобы получить продукт в форме бромистоводородной соли.

Патент США № 5801281 относится к усовершенствованному способу получения димера циклама 1,1'-[1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана. Соединение получают: 1) взаимодействием ациклического тетрамина с 3 эквивалентами этилтрифторацетата, 2) алкилированием тризащищенного ациклического тетрамина 0,5 эквивалента дибромксилола, чтобы получить связанный мостиком 1,4-фениленбисметилена ациклический димер, 3) гидролизом для удаления шести трифторацетильных групп соединения, полученного на стадии 2), 4) тозилированием соединения, полученного на стадии 3), чтобы получить гексатозилированный связанный мостиком димер тетрамина, 5) циклизацией соединения стадии 4) дитозилатом этиленгликоля, чтобы получить гексатозилированный димер циклама, 6) детозилированием соединения, полученного на стадии 5), чтобы получить димер циклама 1,1'-[1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана в форме соли с использованием смеси HBr/HOAc.

Патент США № 5064956 раскрывает способ получения моноалкилированных полиазамакроциклов путем взаимодействия незащищенного макроцикла с электрофилом в апротонном, относительно неполярном растворителе в отсутствие основания. Не приведено никаких примеров, имеющих сходство с синтезом димера циклама.

Хотя современные подходы к 1,1'-[1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекану через тризащиту циклама или, исходя из ациклического тетрамина, как продемонстрировано ранее, пригоден для получения соединения (supra), их недостатком является то, что ключевая стадия в каждом процессе имеет низкий выход. Сообщалось о среднем выходе тризащиты редко выше 50%. Макроциклизации также часто дают пониженные выходы. Кроме того, удаление защитных тозилгрупп требует затраты времени и относительно жестких условий.

Специалистам известно, что весьма проблематичной является непосредственная N-1 защита циклических полиаминов, содержащих N-кольцевые атомы азота, где "N-1 защита" относится к защите всех, кроме одного, атомов азота в циклическом полиамине, содержащем N аминов, и N равно числу способных быть защищенными первичных или вторичных аминов, например, в цикламе и циклене (в обоих случаях N=4). Защитные группы, такие как тозил, мезил, Вос и т.п., были испытаны и сильно оптимизированы. Тем не менее, недостатки указанных существующих способов очевидны в нескольких главных аспектах: 1) выход от низкого до умеренного (часто менее чем 50%) во время N-1 защиты из-за сопутствующего образования замещенных производных в относительно большом количестве от N-M (M<N) до N, 2) трудность выделения N-1 защищенного промежуточного соединения из смеси и 3) в некоторых случаях, например, в случае тозила, требуются жесткие условия для удаления этих защитных групп на конкретной стадии применения.

В частности, химия, относящаяся к тризащите тетраазамакроциклов, таких как 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан (циклам), 1,4,7,10-тетраазациклододекан (циклен), и дизащите 1,4,7-триазациклононана, в настоящее время находится в активной разработке в области. Специалистам должно быть очевидно, что указанные N-1 защищенные циклические полиамины являются полезными промежуточными соединениями, которые будут приводить, после необходимых манипуляций, к монозамещенным циклическим аминам. Следовательно, они являются ключевыми промежуточными соединениями, имеющими большой потенциал в получении диагностических агентов MRI (пат. США № 5994536, пат. США № 5919431, пат. США № 5871709, пат. США № 5410043, пат. США № 5277895, пат. США № 5132409, пат. США № 5885363) или для получения анти-ВИЧ соединений (пат. США № 5583131, пат. США № 5698546, пат. США № 5021409 и пат. США № 6001826), или для получения соединений, раскрытых в PCT WO 2000/45814.

Позднее пат. США № 5705637 раскрывает способ получения трибензилированных макроциклов, сопровождаемый последовательностью макроциклизация/восстановление амида. Трибензильные группы удаляют в конечном счете, чтобы получить монозамещенный циклен.

Специалистам также должно быть ясно, что N-1 защищенные циклические макроциклические полиамины по данному изобретению применимы, после необходимых дополнительных стадий удаления защиты, для получения N-1 замещенных циклических полиаминов.

Конкретные уникальные защищающие азот группы, иные чем те, которые указаны выше, описаны и обещают селективность от низкой до превосходной между первичными и вторичными аминами и между двумя вторичными аминами.

В Tetrahedron Letters, том 36, № 20, стр. 3451-3452, (1995), сообщается о реакциях с использованием этилтрифторацетата для селективной защиты первичного амина в присутствии вторичного амина в нескольких соединениях линейного полиамина.

Tetrahedron Letters, том 36, № 41, стр. 7357-7360, (1995), относится к примерам, где используется единственный эквивалент этилтрифторацетата для селективной защиты первичных диаминов и вторичных диаминов. В одном случае, касающемся шестичленного диамина пиперазина, продемонстрирована умеренная селективность 5,8:1, когда один эквивалент этилтрифторацетата используют на один эквивалент пиперазина. Отмечено, что обработка пиперазина избытком этилтрифторацетата дает больше продукта с двойной (полной) защитой, следовательно, значительно более низкую селективность.

Пат. США № 6080785 относится к новым монофункционализованным производным этилендиаминтетрауксусной кислоты, диэтилентриаминпентауксусной кислоты и триэтилентетрамингексауксусной кислоты. Линейный 1,4,7-триазагептан обрабатывают 1,1 эквивалента этилтрифторацетата и получают смесь моноамида и диамида в отношении 9:1. Эту смесь подвергают дальнейшей переработке на следующей стадии.

Данное изобретение основано на открытии того, что, когда конкретные защитные агенты используют для защиты циклических полиаминов, содержащих N атомов азота в кольце (N≥3), причем каждый атом азота отделен 2 или более атомами углерода, скорость реакции будет замедляться резко, стоит только защитить N-1 атомов азота, даже когда все атомы азота в циклическом полиамине первоначально химически эквивалентны. Указанные контролируемые реакции, таким образом, позволяют получать с превосходным выходом важные N-1 защищенные полиазамакроциклы при высокой селективности.

Данное изобретение относится, например, к эффективной дающей высокий выход N-1 защите циклических полиаминов, содержащих в сумме N атомов азота амина, где кольцо имеет от 9 до 20 членов кольца, и N равно от 3 до 6 атомам азота амина, разделенным 2 и более атомами углерода, с использованием фторированных сложных эфиров кислот и других структурно родственных защитных агентов (формула III). Полученные в результате защищенные амины, полученные указанным способом, являются полезными промежуточными соединениями для получения селективно N-замещенных защищенных циклических полиаминов. Защищенный селективно N-замещенный циклический полиамин легко поддается удалению защиты в мягких условиях с образованием селективно N-замещенных циклических полиаминов.

Более конкретно, данное изобретение раскрывает, наряду с прочим, тризащиту с высоким выходом 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана (циклама), 1,4,7,10- тетраазациклододекана (циклена) и дизащиту 1,4,7-триазациклононана с использованием агентов таких, как представленные формулой III.

Кроме того, данное изобретение относится к чрезвычайно эффективному и экономичному способу получения 1,1'-[1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана из циклама с использованием защитных групп, таких как, но не ограничиваясь ими, трифторацетил, посредством последовательных реакций тризащиты, алкилирования и удаления защиты.

Другие аспекты изобретения раскрыты в более подробном описании и, в особенности, в формуле изобретения.

Фиг.1 изображает ¹³С ЯМР тритрифторацетилциклама.

Фиг.2 изображает ¹Н ЯМР тритрифторацетилциклама.

Фиг.3 изображает ¹⁹F ЯМР тритрифторацетилциклама.

Данное изобретение относится к N-1 (т.е. все, кроме одного) защите циклических полиаминов, содержащих в сумме N атомов азота в амине на кольцевой системе, где кольцо имеет от 9 до 20 членов кольца и содержит от 3 до 6 атомов азота в амине, разделенных 2 или более атомами углерода, с использованием трифторацетила и других структурно родственных защитных агентов, которые представлены формулой III.

Предпочтительно, применимый циклический полиамин может быть представлен формулами I и II, где m и m' представляют от 0 до 2, включительно, предпочтительно, от 0 до 1, включительно, атомов углерода; n, n' и n" представляют от 1 до 3, включительно, предпочтительно, от 1 до 2, включительно, атомов углерода; m, m', n, n' и n" могут быть идентичными или различными для каждого конкретного соединения.

Еще более предпочтительными примерами являются циклам (формула I, m=m'=n=n'=1), циклен (формула I, m=m'=0, n=n'=1) и 1,4,7-триазациклононан (формула II, n=n'=n"=1).

В другом варианте один или несколько атомов углерода кольца (формулы I и II) могут быть также замещены одним или несколькими атомами, такими как атомы кислорода и/или серы.

Защитные агенты представлены формулой III, где Х означает фторзамещенную, предпочтительно, перфторзамещенную ароматическую, гетероароматическую, алкильную, алкенильную и/или алкинильную группу, более предпочтительно, перфторзамещенную линейную или разветвленную алкильную группу, наиболее предпочтительно, перфторзамещенную насыщенную линейную алкильную группу, содержащую 1-5 атомов углерода, и дополнительно, где Х означает, предпочтительно, CyHpFz, где y равен от 1 до 10, включительно, р равен от 0 до 20, включительно, предпочтительно, от 0 до 5, более предпочтительно, от 0 до 2, и z равен от 1 до 21, включительно, предпочтительно, от 1 до 9, более предпочтительно, от 1 до 5; Lv означает умеренно реакционноспособную уходящую группу, содержащую азот, кислород или серу, такую как, но без ограничения перечисленным, алкокси, фенокси, меркаптил, имидазолил, N-гидроксисукцинил или другая содержащая азот или кислород группа, предпочтительно, алкокси, содержащая 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, С1-С4. Как должно быть хорошо понятно специалисту в этой области, когда u означает общее число колец, и pi означает (двойные) связи в группе, и t означает число атомов азота в группе, z=1 до 2y+1-2u+t и p=2y+1-z-2u+t. Эти и подобные реагенты могут быть также в форме связанных полимером производных, таких как те, которые описаны P. Suirskaya и L. Letnoff, J.Org.Chem. (1987) 52:1362-1364.

Соединения, представленные формулами VIII и IX ниже, получают в соответствии с условиями, подробно указанными здесь в другом месте, в реакциях I и II с III, соответственно. В формулах VIII и IX группа CyHpFz является такой же, как описано выше; m, m' равны от 0 до 2, включительно, n, n' и n" равны от 1 до 3, включительно, атомов углерода, и m, m', n, n' и n" могут быть идентичными или различными для каждого конкретного соединения.

Эту N-1 защиту осуществляют используя от 1 до более чем 100 эквивалентов, предпочтительно от N-1 до 3·N эквивалентов, наиболее предпочтительно от N-1 до 2·N эквивалентов, алкилтрифторацетата и/или других реагентов с подобной реакционной способностью, как определено формулой III, на моль циклического полиамина, где N = числу атомов азота кольца в циклическом полиамине.

Эта реакция N-1 защиты может быть проведена в присутствии разбавителя или сочетания разбавителей, таких как С1-С12, предпочтительно, С1-С4 алканол с прямой или разветвленной цепью, или смеси каких-либо других неводных растворителей с указанным алканолом, включая, но без ограничения перечисленным, метанол, этанол или низкомолекулярный (менее чем 5 атомов углерода) алканол, такой как бутанол или пропанол, и/или чистого алкилтрифторацетата, предпочтительно, метилтрифторацетата или этилтрифторацетата, или других подходящих защитных агентов, как определено формулой III.

Используемый растворитель или растворители могут иметь конкретные уровни содержания воды, не создавая слишком серьезных проблем для образования продукта, однако, предпочтительно, исключить воду. Это может быть осуществлено с помощью добавок, которые будут связывать воду.

Количество используемого разбавителя может находиться в пределах от 0 до 100 литров на моль циклического полиамина, предпочтительно, от 0 до 5 литров, наиболее предпочтительно, от 2 до 3 литров на моль циклического полиамина.

Могут быть использованы добавки, которые будут поддерживать реакционную систему свободной от кислоты, такие как карбонаты, бикарбонаты, фосфаты, оксиды, алюминаты, алифатические или ароматические амины или смолы основного характера на полимерном носителе. Примеры аминов включают алифатические или ароматические амины, которые содержат вплоть до 24 атомов углерода и, предпочтительно, от 3 до 12 атомов углерода. Примеры неорганических оснований включают карбонаты щелочных металлов, предпочтительно, карбонат натрия или калия. Количество этой добавки может находиться в пределах от 0 до большого избытка, таких как от 0 до 10 эквивалентов, предпочтительно, от 0 до 1 эквивалента, более предпочтительно, от 0,1 до 1 эквивалента на эквивалент циклического полиамина.

В качестве варианта операция N-1 защиты может быть выгодно проведена при температурах от -78°С до 120°С, предпочтительно, от -20°С до 100°С, наиболее предпочтительно, от 0°С до 60°С.

Длительность N-1 защиты обычно порядка от 10 минут до 72 часов, предпочтительно, от 1 часа до 24 часов, более предпочтительно, от 2 до 10 часов.

Продукт, полученный из реакционной среды, может быть очищен такими способами, как, но без ограничения перечисленным, хроматография на силикагеле, перекристаллизация, промывание кислотой и любыми другими общепринятыми методиками очистки. Продукт может быть также изолирован обработкой солеобразующей кислотой в форме соли амина, такой как, но без ограничения указанным, гидрохлоридная соль. Альтернативно, продукт может быть использован для дальнейшей модификации в качестве сырья без дополнительной очистки.

N-1 защищенный циклический амин может быть использован в дополнительных реакциях, в которых будет принимать участие единственный незащищенный атом азота амина. Такие реакции, которые известны в этой области, будут приводить к монофункционализованным, N-1 различно защищенным циклическим полиаминам. Обычно и удобно группы N-1 защиты, такие как трифторацетил, могут быть удалены в различных стандартных и мягких условиях, чтобы получить монофункционализованные циклические полиамины (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., 1999, Wiley & Sons). Они являются важными промежуточными соединениями и применимы для получения многих известных и потенциальных хелатирующих MRI агентов на основе циклических полиаминов.

Указанные реакции могут быть использованы для синтеза соединений XIV и XVII, как описано здесь, где CyHpFz означает фторзамещенную группу алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, ароматическую или гетероароматическую группу, где y равен от 1 до 10, р равен от 0 до 20, и z равен от 1 до 21, где m и m' равны от 0 до 2, и n, n' и n" равны от 1 до 3, и где m, m', n, n' и n" могут быть одинаковыми или различными, и где Е означает алкил, ацил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, циклоалкил, ароматическую, гетероароматическую, карбоксамидную, тиокарбоксамидную группу, карбоксил, фосфорил или сульфатогруппу.

В соединениях XIV и XVII Е может также образовывать связующую группу, Е", которая присоединена к одному макроциклическому атому азота каждого макроциклического полиамина и, предпочтительно, представляет собой кольцо фенилена, необязательно замещенное электронодонорной или отторгающей электрон группой, такой как алкил, арил, амино, алкокси, гидрокси, галоген, карбоксил или карбоксамидо.

В более общем смысле конечное соединение может быть представлено соединением ХХ:

где Q и Q' могут быть одинаковыми или разными и являются макроциклическими полиаминами, представленными формулами I или II, которые связаны посредством Е".

Например, когда Е означает ароматическое кольцо, оно может быть функцией для связи двух групп соединения XXIV вместе с образованием соединения, отвечающего формуле XXI, где CyHpFz означает фторзамещенную группу алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, ароматическую или гетероароматическую группу, где y равен от 1 до 10, р равен от 0 до 20, и z равен от 1 до 21, где m и m' равны от 0 до 2, и n, n' и n" равны от 1 до 3, и где m, m', n и n' могут быть одинаковыми или различными, и где Ar означает кольцо фенилена, необязательно замещенное электронодонорной или электроноакцепторной группой, такой как алкил, арил, амино, алкокси, гидрокси, галоген, карбоксил или карбоксамидо.

Предпочтительно, связующая группа Ar образована из соединения XI, где Lx и Lx' являются одинаковыми или разными и являются частями молекул, которые могут быть замещены незащищенным атомом азота амина. Предпочтительно, Lx и Lx' выбраны из Cl, Br, I, арилсульфоната и алкилсульфоната (например, 4-толилсульфоната, метансульфоната и трифторметансульфоната).

Для примера, следующее описание относится к способу получения 1,1'-[1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана, который является примером способа, соответствующего данному изобретению, со стадией защиты, описанной выше, приведенной как стадия 1.

Таким образом, данное изобретение поясняется на примере способа получения 1,1'-[1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана через три последовательные стадии, как изображено выше. Как показано, R в формуле V и VI означает защитную группу, которая представлена формулой III, где Lv удаляют, предпочтительно, когда Х в формуле III означает CyHpFz и является перфторзамещенной алкилгруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно, CyHpFz = CF₃.

Стадия 1

Что касается отдельных стадий, первая стадия предусматривает реакцию циклама IV с реагентом, представленным формулой III. В реакции может быть использовано от 3 до 100 эквивалентов, предпочтительно, от 3 до 10 эквивалентов защищающего агента III в неводном растворителе или смеси растворителей, подходящих для растворения материалов, предпочтительны метанол, этанол и/или другой низкомолекулярный спиртовый растворитель или смесь растворителей, содержащая указанные полярные растворители, при температуре между -78°С и 120°С, предпочтительно, между 20°С и 60°С.

Реакция может происходить в течение от 30 минут до 72 часов в зависимости от предполагаемого выхода, предпочтительно, от 2 часов до 10 часов. Кроме системы растворителей, описанной выше, в качестве растворителя для этой реакции могут служить подходящие защищающие агенты, такие как изображенные формулой III, предпочтительно, алкилтрифторацетат, более предпочтительно, метил- и/или этилтрифторацетат.

Могут быть использованы добавки, которые будут поддерживать реакционную систему свободной от кислоты, такие как карбонаты, бикарбонаты, фосфаты, оксиды, алюминаты, алифатические или ароматические амины или смолы основного характера на полимерном носителе. Примеры аминов включают алифатические или ароматические амины, которые содержат вплоть до 24 атомов углерода и, предпочтительно, от 3 до 12 атомов углерода. Примеры неорганических оснований включают карбонаты щелочных металлов, предпочтительно, карбонат натрия или калия. Количество этой добавки может находиться в пределах от 0 до 10 эквивалентов, предпочтительно, от 0,1 до 1 эквивалента на эквивалент циклама.

Продукт стадии 1, такой как тризащищенный циклам V, может быть использован в качестве сырья для следующей стадии или может быть очищен на колонке с силикагелем или с использованием общеизвестной практики в этой области, такой как, но без ограничения указанным, обработка водной экстракцией или перекристаллизация.

Стадия 2

Вторая стадия касается функционализации остающегося после стадии 1 вторичного амина монореакционноспособным или диреакционноспособным электрофилом. Например, соединение V, полученное на стадии 1, может быть алкилировано с использованием 1,4-дибромксилола, 1,4-дихлорксилола, дитозилатного аналога или других подобных алкилирующих агентов. Органические растворители в широком диапазоне являются подходящими в качестве разбавителей, включая ацетонитрил, толуол, ТГФ, ДМФ, 2-пропанол и любой другой растворитель или сочетание растворителей, пригодное для алкилирования амина. Реакция может быть проведена при температуре от 20°С до 150°С, предпочтительно, от 60°С до 120°С. Кроме того, в качестве добавок могут быть использованы какое-либо одно соединение, содержащее йодиданион, или смесь таких соединений, включая, но без ограничения перечисленным, KI, NaI, Bu₄NI, предпочтительно, KI. Могут быть использованы добавки, которые будут поддерживать реакционную систему свободной от кислоты, такие как карбонаты, бикарбонаты, фосфаты, оксиды, алюминаты, алифатические или ароматические амины или смолы основного характера на полимерном носителе. Примеры аминов включают алифатические или ароматические амины, которые содержат вплоть до 24 атомов углерода и, предпочтительно, от 3 до 12 атомов углерода. Примеры неорганических оснований включают карбонаты щелочных металлов, предпочтительно, карбонат натрия или калия.

В качестве варианта могут быть использованы способы восстановительного аминирования. Например, терефтальдегид может быть восстановительно аминирован с соединением V с использованием восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия или другие боргидридные восстановители, или посредством каталитического гидрирования. Дополнительно продукт со стадии 1 может быть подвергнут реакции с терефталоилхлоридом, чтобы получить соответствующий диамин, с последующим восстановлением, чтобы получить димер гексатрифторацетилциклама. Продукт VI указанных реакций алкилирования может быть использован в качестве сырья для следующей стадии или, предпочтительно, перекристаллизован из обычных растворителей и/или смеси растворителей. Эти системы растворителей включают, но без ограничения перечисленным, этилацетат, метанол, этанол, смесь метанол-вода и т.д.

В одном варианте изобретения стадия 2 включает взаимодействие соединения VIII, указанного выше, с алкилирующим агентом соединения XI, указанным выше, с образованием соединения Х.

Стадия 3

Третьей стадией способа является удаление (например, омылением) всех защитных групп в соединении VI. Реагенты, которые применимы для указанного омыления, включают, но без ограничения перечисленным, алкоксиды, гидроксиды, амины, гидразины, тиолаты или другие нуклеофилы или реагенты, которые образуют нуклеофилы, такие как карбонаты металлов во влажных спиртах или воде.

Альтернативно, гидролиз защищающей азот группы в соединении VI может быть осуществлен с использованием кислотных условий, таких как те, которые описаны в T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., 1999, Wiley & Sons. Другие разнообразные методы удаления защиты также известны специалистам. Смотри T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., 1999, Wiley & Sons. Конечный продукт VII может быть получен и очищен традиционными методами, такими как, но без ограничения перечисленным, перекристаллизация, образование соли и хроматография.

В одном варианте данного изобретения стадию 2 используют, чтобы получить промежуточное соединение, представленное формулой VIII выше, которое подвергают реакции с подходящим электрофилом, выбранным из группы, состоящей из органических галогенидов, тозилатов, трифлатов, эпоксидов, тиоцианатов и изоцианатов, чтобы получить соединение, представленное формулой XIV выше, где Е означает функциональную группу, связанную с атомом азота, как описано выше. Затем стадия 3 содержит удаление (C=O)CyHpFz групп из соединения формулы XIV с использованием метода, совместимого с Е, чтобы получить соединение, представленное формулой XV.

В другом варианте стадия 3 содержит удаление (C=O)CyHpFz групп из соединения, представленного формулой XVII, с использованием метода, совместимого с Е, чтобы получить соединение, представленное формулой XVIII.

Еще в одном варианте удаляют защитную группу соединения Х, как описано выше, на стадии три, получая соединение XII.

Стадия 4

Необязательная стадия 4 предусматривает функционализацию всех вторичных аминов, высвобождаемых на третьей стадии, электофилом, таким как, но без ограничения перечисленным, агент алкилирования, ацилирования, сульфонилирования или фосфорилирования.

В другом варианте стадия 4 включает взаимодействие соединения, представленного формулой XV выше, с электрофилом E', который отличается от Е, с получением при этом соединения, отвечающего формуле XVI

где E' выбран из группы, состоящей из органических галогенидов, тозилатов, трифлата, эпоксида, тиоцианата и изоцианата.

В другом варианте стадия 4 включает взаимодействие соединения, представленного формулой XVIII выше, с электрофилом, как описано выше, с получением соединения, отвечающего формуле XIX.

ПРИМЕРЫ

С целью лучшего понимания изобретения в качестве ссылки приведены следующие примеры, которые предоставлены и пояснены, но не предназначены для ограничения данного изобретения, если не оговорено иначе.

ПРИМЕР 1

Получение 1,4,7-трис(трифторацетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

Циклен (2,13 г, 12,35 ммоль) растворяют в МеОН (20 мл). К прозрачному раствору добавляют NEt₃ (1,70 мл, 12,35 ммоль) одной порцией с последующим медленным добавлением этилтрифторацетата (7,35 мл, 61,76 ммоль) в течение 5 минут. Реакционная смесь может быть охлаждена, чтобы поддержать температуру ниже 25°С. Перемешивание продолжают в атмосфере N₂ в течение 15 часов. Летучие вещества удаляют затем в вакууме. Остаток растворяют в минимальном количестве CH₂Cl₂ (˜2,0 мл) и пропускают через короткую набивку силикагеля, элюируют 100% EtOAc. Элюент концентрируют, чтобы получить продукт в виде белого полутвердого вещества (5,25 г, 92,5%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 3,90-3,76 (шир.м, 4Н), 3,68-3,20 (м, 8Н), 3,10-2,65 (м, 4Н), 1,40-1,25 (м, 1Н). С₁₄Н₁₇F₉N₄О₃ вычислено: С 36,53, Н 3,72, N 12,17, О 10,43; найдено: С 36,49, Н 3,71, N 12,11, О 10,59.

ПРИМЕР 2

Получение 1,4-бис(трифторацетил)-1,4,7-триазациклононана

1,4,7-триазациклононан (115,0 мг, 0,89 ммоль) растворяют в МеОН (2,0 мл). К этому прозрачному раствору добавляют NEt₃ (0,13 мл, 0,89 ммоль) одной порцией с последующим добавлением этилового эфира трифторуксусной кислоты (0,43 мл, 13,56 ммоль) в течение 5 минут. Перемешивание продолжают в атмосфере N₂ в течение 15 часов. Летучие вещества удаляют затем ротационным испарителем. Остаток растворяют в минимальном количестве СН₂Cl₂ (˜2,0 мл) и пропускают через короткую набивку силикагеля, элюируют 100% EtOAc. Элюент концентрируют, чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества (267,0 мг, 94%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 4,04-3,95 (м, 2Н), 3,80-3,72 (м, 2Н), 3,50-3,40 (м, 4Н), 3,0-2,90 (м, 4Н), 1/59 (с, 1Н). Масса, вычисленная для С₁₀Н₁₃F₆N₃O₂: 321,2, найдено: М+1 322,1.

ПРИМЕР 3

Получение 1,4,8-трис(трифторацетил)-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана

Циклам (7,53 г, 37,58 ммоль) растворяют в лабораторном МеОН (30 мл). К этому прозрачному раствору добавляют NEt₃ (5,20 мл, 37,58 ммоль) одной порцией с последующим порционным добавлением этилового эфира трифторуксусной кислоты (18,0 мл, 150,3 ммоль) в течение 5 минут. Реакционная смесь может быть охлаждена, чтобы поддержать температуру ниже 25°С. Перемешивание продолжают в атмосфере N₂ в течение 5 часов. Летучие вещества удаляют затем в вакууме. Остаток растворяют в минимальном количестве СН₂Cl₂ (˜2,0 мл) и пропускают через короткую набивку силикагеля, элюируют 100% EtOAc. Элюент концентрируют, чтобы получить продукт в виде белого полутвердого вещества (17,05 г, 92,5%). ¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃): δ 3,85-3,25 (м, 12Н), 2,80 (шир.с, 2Н), 2,74-2,50 (шир.с, 2Н), 2,30-1,90 (м, 2Н), 1,85-1,63 (м, 2Н), 1,25-0,60 (м, 1Н). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): δ 158,74-157,31 (м, С=О, вследствие конформации), 122,84-11,32 (кв, CF₃, вследствие C-F связывания, J_C-F˜264 Гц, дополнительный сплит вследствие конформации), 51,2-46,2 (м, СН₂, ближайший к N), 29,4-27,8 (м, СН₂). C₁₆H₂₁F₉N₄O₃ вычислено: С 39,35, Н 4,33, N 11,47, О 9,83; найдено: С 39,19, Н 4,36, N 11,33, О 10,04.

ПРИМЕР 4

Получение 1,1'-[1,4-фениленбис(метилен)]бистрис(трифторацетил)-1,4,8,11-тетраазатетрадекана

В круглодонную колбу загружают 1,4,8-трис(трифторацетил)-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан (3,70 г, 7,57 ммоль) и безводный СН₃CN (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре, пока не получат раствор (˜10 минут). К этому раствору добавляют затем K₂CO₃ (98%, 1,57 г, 11,35 ммоль), KI (62,8 мг, 0,38 ммоль) и дихлорксилол (663,0 мг, 3,78 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота. ТСХ (1:1 EtOAc/гексан) используют для отслеживания течения реакции, которая завершается спустя ˜16 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через спеченный стеклянный фильтр, чтобы удалить нерастворимую соль (промывают 20 мл СН₃CN). Раствор затем концентрируют, чтобы получить слегка желтоватое твердое вещество. Твердое вещество подвергают перекристаллизации, используя 4/1 EtOH/H₂O, чтобы получить очищенный продукт (3,47 г, 85%) в виде почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,25-7,06 (м, 5Н), 3,80-3,20 (м, 28Н), 2,75 (шир.с, 4Н), 2,45-2,20 (м, 8Н), 1,90-1,60 (м, 4Н). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): δ 155,6-154,5 (м, С=О, м, благодаря конформации), 135,9-134,0 (м, ароматический С), 127,9-126,7 (м, ароматический С-Н), 118,0 (кв, J_C-F˜287 Гц), 58,3-57,7 (м), 55,0-52,0 (м), 50,4-42,7 (м, благодаря конформации), 26,5-21,8 (м, благодаря конформации). Элементный анализ: для С₄₀Н₄₈F₁₈N₈О₆ вычислено: С 44,53, Н 4,48, N 10,39, О 8,90; найдено: С 44,46, Н 4,40, N 10,26, О 9,11.

ПРИМЕР 5

Получение 1,1'-[1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана, соединения XII:

1,1'-[1,4-фениленбис(метилен)]бистрис(трифторацетил)-1,4,8,11-тетраазатетрадекан (3,30 г, 3,05 ммоль) растворяют в МеОН (6,0 мл). Добавляют K₂CO₃ (1,27 г, 9,1 ммоль) одной порцией. Суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем к охлажденной смеси добавляют толуол (30 мл). МеОН удаляют образованием азеотропа с толуолом. После удаления всего МеОН горячий раствор толуола с суспендированной неорганической солью фильтруют и концентрируют, чтобы получить свободное основание AMD3100 (1,32 г, 86%) в виде белого твердого вещества. Все характеристики этого продукта хорошо согласуются с аутентичным образцом, приготовленным согласно описанным методам.

ПРИМЕР 6

Получение 4,7-бис(трифторацетил)-1,4,7-триазациклононан-1-ацетамида

Бис-TFA 1,4,7-триазациклононан (261,4 мг, 0,81 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5,0 мл), добаляют последовательно бромацетамид (168,1 мг, 1,22 ммоль) и К₂СО₃ (225,0 мг, 1,62 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 часов. Фильтрование и хроматография остатка после удаления всех летучих веществ дают желательный продукт в виде масла (214,0 мг, 70%).

ПРИМЕР 7

Получение 1,4,8-трис(пентафторпропионил)-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана

Циклам (618,9 мг, 3,08 ммоль) растворяют в метаноле (5,0 мл). NEt₃ (0,43 мл, 3,08 ммоль) и метилпентафторпропионат (2,0 мл, 15,44 ммоль) добавляют последовательно. Реакцию продолжают при комнатной температуре в течение 15 часов. После удаления летучих веществ остаток подвергают хроматографии, чтобы получить 1,4,8-трис(пентафторпропионил)-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан (660,0 мг, 34%) в виде белой пены. ¹H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц): δ 4,0-3,28 (м, 10Н), 2,86 (шир.м, 2Н), 2,64-2,59 (м, 2Н), 2,48-1,99 (м, 2Н), 1,8-1,7 (м, 2Н), 1,1 (с, 1Н). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): δ 159,4-157,7 (м, С=O), 123,9-111,8 (ткв, J_C-F=249 Гц, 34 Гц, CF₃CF₂), 112,6-104,6 (мт, J_C-F=308 Гц, CF₂CF₃), 50,3-44,4 (м, СН₂, ближайший к N), 28,9-27,8 (м, CH₂). C₁₉H₂₁N₄F₁₅O₃ вычислено: С 35,75, Н 3,32, N 8,78, О 7,52; найдено: С 35,81, Н 3,37, N 8,55, О 7,74.

ПРИМЕР 8

Получение производного мочевины 1,4,7-трис(трифторацетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

1,4,7-трис(трифторацетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан (303,5 мг, 0,658 ммоль) растворяют в СН₂Cl₂ (5,0 мл). Фенилизоцианат (0,14 мл, 1,32 ммоль) добавляют одной порцией. Реакцию