Композиции, содержащие альфа-2-адренергические агонисты

Композиции, содержащие альфа-2-адренергические агонисты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим альфа-2-адренергические агонисты. В частности, изобретение относится к таким композициям, в которых альфа-2-адренергические агонисты обладают повышенной растворимостью при терапевтически эффективных концентрациях.

Альфа-2-адренергические агонисты включают такие химические структуры, как соединения, ионы, комплексы и тому подобное, которые эффективно воздействуют на альфа-2-адренергические рецепторы или связываются с ними и обеспечивают терапевтическое воздействие. Под альфа-2-адренергическими агонистами подразумеваются сами агонисты, а также любые их предшественники, метаболиты и их комбинации. Одна из постоянных проблем создания композиций, содержащих в качестве активного компонента альфа-2-адренергические агонисты, заключается в том, чтобы сделать эти компоненты более эффективными. Например, на альфа-2-адренергических агонистах в жидких композициях часто благотворно сказывается увеличение их растворимости в жидких носителях таких композиций. Подобная растворимость способствует равномерному и точному введению активного компонента.

Кроме того, приготовленные или введенные альфа-2-адренергические агонисты должны быть преимущественно растворимы в биологических системах или средах, например, для эффективной или повышенной диффузии in vivo через клеточные мембраны или липидные бислои. Некоторые альфа-2-адренергические агонисты с более высокими значениями рКа, например, больше приблизительно 7, имеют тенденцию к очень хорошему проникновению через липидные мембраны при значениях рН, близких к их собственным значениям рКа, поскольку в этих случаях они преимущественно не ионизированы в биологических средах со значением рН от нейтрального до щелочного. Однако некоторые из таких альфа-2-адренергических агонистов при биологических значениях рН от нейтрального до щелочного становятся нерастворимьми. Подобная нерастворимость может снижать способность к проникновению через мембраны, делая альфа-2-адренергические агонисты менее эффективными, а их терапевтическое воздействие более непостоянным при данной дозировке. Кроме того, растворимые альфа-2-адренергические агонисты обеспечивают другие преимущества, например пониженное раздражение тканей, взаимодействующих с альфа-2-адренергическими агонистами.

Поэтому существует потребность в новых композициях, содержащих в качестве активного компонента альфа-2-адренергические агонисты.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Раскрыты новые композиции, содержащие в качестве терапевтически активного компонента альфа-2-адренергические агонисты. Настоящие композиции содержат некоторые вещества, которые, по меньшей мере, облегчают или содействуют увеличению растворимости альфа-2-адренергических агонистов в композициях и, предпочтительней, в средах (условиях), для которых композиции применяются или в которые они вводятся, например, в такие биологические среды, как глаз человека. Предпочтительней, чтобы увеличение растворимости альфа-2- адренергических агонистов согласно настоящему изобретению облегчало транспортировку этих агонистов через липидные мембраны. Предпочтительней также, чтобы такое увеличение растворимости обеспечивало более надежные и воспроизводимые лекарственные формы препарата. Кроме того, раскрыты такие композиции, содержащие альфа-2-адренергические агонисты, которые включают консерванты, обеспечивающие существенные преимущества, например, снижение нежелательных взаимодействий между компонентами композиции и/или вредного воздействия на пациентов, которым вводят композиции, в течение всего времени, пока сохраняется эффективность консервантов.

Настоящие композиции предпочтительно повышают эффективность альфа-2-адренергических агонистов путем увеличения их растворимости в воде, предпочтительней при значениях рН выше нейтрального. Настоящие композиции включают, кроме адренергических агонистов, компоненты, повышающие растворимость ("КПР"), в количествах, эффективных для увеличения растворимости альфа-2-адренергических агонистов. Предпочтительней, чтобы альфа-2-адренергические агонисты были более растворимы в данных композициях, имеющих значения рН, например, около 7 или выше, по сравнению с аналогичными композициями без "КПР". Согласно другому воплощению, альфа-2-адренергические агонисты данных композиций более растворимы в нейтральных, предпочтительней, щелочных биологических средах, в которые композиции вводятся, по сравнению с альфа-2-адренергическими агонистами в аналогичных композициях без "КПР".

Согласно одному из воплощений альфа-2-адренергические агонисты включают иминоимидазолины, имидазолины, имидазолы, азепины, тиазины, оксазолины, гуанидины, катехинамины, их биологически совместимые соли и эфиры, а также их смеси. Предпочтительней, чтобы альфа-2-адренергические агонисты включали хиноксалиновые компоненты. Хиноксалиновые компоненты включают хиноксалин, его биологически совместимые соли, эфиры и другие производные, и тому подобное, а также их смеси. Не ограничивающие примеры производных хиноксалина включают (2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин, 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин и их биологически совместимые соли и эфиры, предпочтительней, тартрат 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина, и тому подобное, и их смеси. В дальнейшем тартрат 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина называется "тартрат бримонидина".

Согласно предпочтительному воплощению альфа-2-адренергические агонисты, такие как те, что указаны выше, являются специфическими для альфа-2А-адренергических рецепторов, альфа-2В-адренергических рецепторов и/или альфа-2D-адренергических рецепторов.

Согласно одному из воплощений альфа-2-адренергические агонисты находятся в композициях в неионизированной форме. Предпочтительней, чтобы альфа-2-адренергические агонисты находились в неионизированной форме также в биологической среде, в которую вводят композиции.

Согласно предпочтительному воплощению "КПР" включает полианионный компонент. Использующийся здесь термин "полианионный компонент" относится к химическим структурам, например, к заряженным ионньм структурам, таким как заряженное полимерное вещество, которое имеет более одного дискретного анионного заряда, то есть является мультидискретным анионным зарядом. Предпочтительней, чтобы полианионный компонент был выбран из полимерных материалов, содержащих мультианионные заряды, и их смесей.

Особенно предпочтительные полианионные компоненты выбраны из анионных полимеров, производных акриловой кислоты (тех, которые включают полимеры акриловой кислоты, акрилаты и тому подобное, а также их смесей), анионных полимеров, производных метакриловой кислоты (тех, которые включают полимеры метакриловой кислоты, метакрилаты и тому подобное, а также их смесей), альгиновой кислоты (тех, которые включают полимеры альгиновой кислоты, альгинаты и тому подобное, а также их смесей), анионных полимеров аминокислот (тех, которые включают полимеры аминокислот, соли аминокислот и тому подобное, и их смесей), и тому подобного, а также их смесей. Самыми предпочтительньми полианионными компонентами являются соединения, выбранные из анионных производных целлюлозы и их смесей, особенно карбоксиметицеллюлозы.

Полианионный компонент предпочтительней имеет достаточный заряд для того, чтобы увеличивать растворимость альфа-2-адренергических компонентов. Предпочтительней, чтобы альфа-2-адренергические агонисты практически полностью растворялись при терапевтически эффективных концентрациях. Количество "КПР" в композиции предпочтительней лежит в диапазоне приблизительно от 0,1% (вес./об.) до 30% (вес./об.), более предпочтительней, приблизительно от 0,2% (вес./об.) до 10% (вес./об.), и еще более предпочтительней, приблизительно от 0,2% (вес./об.) до 0,6% (вес./об.).

Композиции включают компоненты-носители, например водные жидкие носители. Согласно одному из воплощений композиции имеют значение рН приблизительно 7 и выше, предпочтительней, приблизительно от 7 до 9, и являются офтальмологически приемлемыми.

Согласно предпочтительному воплощению предоставляется композиция, содержащая альфа-2-адренергический агонист в количестве, эффективном для обеспечения, по меньшей мере, одного терапевтического воздействия на пациента, которому вводят композицию, анионное производное целлюлозы в количестве, эффективном для увеличения растворимости альфа-2-адренергического агониста, а также жидкий водный носитель. Альфа-2-адренергический агонист предпочтительней включает тартрат 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)-хиноксалина. Анионное производное целлюлозы предпочтительней включает карбоксиметилцеллюлозу. Концентрация анионного производного целлюлозы должна составлять приблизительно от 0,2% (вес./об.) до 0,6% (вес./об.).

Согласно предпочтительному воплощению данные композиции являются офтальмологически приемлемыми, то есть композиции не обладают ядовитым или токсическим действием, которое может причинить вред глазу человека или животного, которым вводят композиции.

Согласно широкому аспекту изобретения в композициях образуются комплексы. В одном воплощении комплексы включают мономерные единицы, производные, по меньшей мере, одного хиноксалинового компонента. В предпочтительном воплощении комплексы настоящего изобретения представляют собой димеры. В особенно предпочтительном воплощении комплексы представляют собой, главным образом, димеры тартрата бримонидина.

Согласно другому широкому аспекту настоящего изобретения предоставляются композиции, включающие альфа-2-адренергический агонист и компонент-консервант в количестве, эффективном для, по крайней мере, сохранения композиций. Предпочтительней, чтобы консерванты включали хлороксипроизводные, такие как соединения, ионы, комплексы и тому подобное, являющиеся биологически приемлемыми, химически стабильными и не оказывающими существенного или значительного вредного воздействия на содержащийся в смесях альфа-2-адренергический агонист или на пациентов, которым композиции введены. Предпочтительней, чтобы такие композиции практически не содержали циклодекстринов в смесях или у пациентов, которым композиции введены.

Любой отличительный признак или комбинация признаков, описанных здесь, находится в пределах объема настоящего изобретения при условии, что признаки, входящие в любую такую комбинацию, не являются взаимоисключающими, как будет ясно из контекста, данного описания изобретения и знаний среднего специалиста в этой области.

Дополнительные преимущества и аспекты настоящего изобретения подробно описаны в описании и в формуле изобретения.

Чертеж представляет собой график зависимости растворимости тартрата бримонидина от рН при различных концентрациях карбоксиметилцеллюлозы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиции изобретения содержат альфа-2-адренергические агонисты и компоненты, повышающие их растворимость ("КПР"). Альфа-2-адренергические агонисты в данных композициях более растворимы и могут более эффективно использоваться в качестве терапевтических средств. "КПР", использованные в данных композициях, могут быть эффективньми для увеличения растворимости ионизированных альфа-2-адренергических агонистов, неионизированных альфа-2-адренергических агонистов или и тех и других. Настоящие композиции включают жидкий носитель и имеют свойства жидкости, например водных жидкостей, растворов.

Предпочтительней, чтобы альфа-2-адренергические агонисты имели в данных композициях более высокую растворимость при значениях рН выше 7, по сравнению с теми же альфа-2-адренергическими агонистами при аналогичных концентрациях в тех же композициях, но без "КПР". Более предпочтительней, чтобы альфа-2-адренергические агонисты имели в данных композициях повышенную растворимость в диапазоне рН приблизительно от 7 до 10, по сравнению с теми же компонентами в аналогичных композициях при аналогичных концентрациях без "КПР".

Не желая ограничиваться какой-либо теорией или механизмом действия, авторы изобретения предполагают, что более растворимые альфа-2-адренергические агонисты могут лучше проходить через липидные мембраны, чем нерастворимые альфа-2-адренергические агонисты. Кроме того, авторы изобретения предполагают, что растворимые альфа-2-адренергические агонисты обладают меньшими физическими размерами и, таким образом, в большей степени способны физически проникать или диффундировать через липидные мембраны.

Согласно одному из воплощений "КПР" настоящего изобретения способны увеличивать растворимость альфа-2-адренергических агонистов в биологических средах, в которые их вводят в терапевтически эффективных концентрациях. Предпочтительней, чтобы биологические среды, в которые вводят настоящие композиции, имели значения рН в диапазоне приблизительно от 7 до 9. Например, композиция, включающая "КПР" и альфа-2-адренергический агонист, может вводиться в роговицу глаза, имеющую значение рН около 7, при котором альфа-2-адренергический агонист в значительной степени растворим в области введения. Кроме того, согласно одному из воплощений, альфа-2-адренергические агонисты, более растворимые благодаря "КПР", в области введения легче диффундируют через биологические липидные мембраны, чем альфа-2-адренергические агонисты, растворимость которых не увеличивается с помощью "КПР". Увеличение растворимости альфа-2-адренергических агонистов предпочтительней уменьшает раздражение чувствительных тканей в зоне контакта или взаимодействия с альфа-2-адренергическими агонистами.

В настоящее время альфа-2-адренергические агонисты предпочтительней выбирают таким образом, чтобы извлечь пользу от присутствия "КПР". В большинстве случаев, благодаря присутствию "КПР" альфа-2-адренергические агонисты приобретают повышенную растворимость, предпочтительней, повышенную растворимость в воде.

Примеры альфа-2-адренергических агонистов включают молекулы, содержащие амины. Альфа-2-адренергические агонисты предпочтительней представляют собой аминосодержащие молекулы с величиной рКа больше приблизительно 7, более предпочтительней, приблизительно от 7 до 9.

Композиции по данному изобретению в качестве активных компонентов включают альфа-2-адренергические агонисты. Использующийся здесь термин альфа-2-адренергический агонист включает химические структуры, такие как соединения, ионы, комплексы и тому подобное, которые вызывают реакцию симпатолитической сети, приводящую к повышенной аккомодации, например, путем связывания с пресинаптическими альфа-2-рецепторами на симпатических постганглионарных нервных окончаниях или, например, с постсинаптическими альфа-2-рецепторами на гладко-мышечных клетках. Симпатолитическая реакция характеризуется ингибированием, уменьшением или предотвращением влияния импульсов, переданных симпатической нервной системой. Альфа-2-адренергические агонисты изобретения связываются с альфа-2-адренергическими рецепторами пресинаптически, вызывая отрицательную ответную реакцию, приводящую к уменьшению выделения нейронного норэпинефрина (норадреналина). Кроме того, они также работают на альфа-2-адренергических рецепторах постсинаптически, ингибируя стимулированное бета-адренергическими рецепторами образование циклического АМФ, способствующего релаксации ресничной мышцы, в дополнение к воздействию постсинаптических альфа-2-адренергических рецепторов на другие внутриклеточные пути метаболизма. Активность в отношении либо пре-, либо постсинаптических альфа-2-адренергических рецепторов будет приводить к уменьшению адренергического влияния. Снижение адренергического влияния приводит к повышению сокращений, проистекающему из холинергической иннервации. Альфа-2-адренергические агонисты также включают соединения, обладающие нейропротекторной активностью. Например, 5-бром-б-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин является альфа-2-адренергическим агонистом, обладающим нейропротекторной активностью, механизм которой не известен.

Ниже представлен перечень типичных представителей альфа-2-адренергаческих агонистов, предпочтительных для настоящего изобретения, но не ограничивающих изобретение перечисленными конкретными группами и соединениями: иминоимидазолины, включая клонидин, апраклонидин;

имидазолины, включая нафазолин, ксиметазолин, тетрагидрозолин и трамазолин;

имидазолы, включая детомидин, медетомидин и дексмедетомидин; азепины, включая В-НТ 920 (б-аллил-2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-с1]азепин) и В-НТ 933; тиазины, включая ксилазин; оксазолины, включая рилменидин;

гуанидины, включая гуанабенз и гуанфацин; катехоламины и тому подобное, а также их производные.

Особенно предпочтительные альфа-2-адренергические агонисты включают хиноксалиновые компоненты. Согласно одному из воплощений хиноксалиновые компоненты включают хиноксалин, его производные и их смеси. Производные хиноксалина предпочтительней включают (2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин. Более предпочтительней, производные хиноксалина включают 5-галогенид-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин. "Галогенид" в 5-галогенид-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалине может быть фтором, хлором, йодом или, предпочтительней, бромом, с образованием 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина. Еще более предпочтительней, чтобы производные хиноксалина, которые следует использовать согласно настоящему изобретению, включали тартрат 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина, или тартрат бримонидина.

Широко известны другие полезные производные хиноксалина. Например, полезные производные хиноксалина включают производные, раскрытые Витке с соавт. в патенте US 5703077. Смотри также Danielwicz с соавт. Патент №3890319.

Хиноксалин и его производные, например тартрат бримонидина, представляют собой аминосодержащие соединения и предпочтительней имеют величину рКа больше 7, предпочтительней приблизительно от 7,5 до 9.

В частности, предполагается, что аналоги приведенных выше соединений, действующие как альфа-2-адренергические агонисты, также должны быть охвачены изобретением.

Предпочтительней альфа-2-адренергические агонисты, которые, как и перечисленные выше соединения, активируют альфа-2А-адренергические рецепторы, альфа-2В-адренергические рецепторы и альфа-2D-адренергические рецепторы.

Согласно одному из воплощений альфа-2-адренергические агонисты, например тартрат бримонидина, присутствуют в композициях в основном в ионизированной форме. Согласно другому воплощению адренергические соединения являются в основном ионизированными в среде, в которую их вводят, например в роговице. Не желая ограничиваться какой-либо теорией или механизмом действия, авторы изобретения предполагают, что ионизированные формы адренергических соединений способствуют их проникновению через мембранные липидные бислои.

Согласно настоящему изобретению может использоваться любой подходящий "КПР". В одном воплощении изобретения "КПР" включают пирролинидоновые компоненты. Примерами пирролинидоновых компонентов служат поливинилпирролинидоны и их производные. В предпочтительном воплощении "КПР" включают полианионные компоненты. Предпочтительные полианионные компоненты включают, но не исчерпываются перечнем, такие вещества, которые увеличивают растворимость, предпочтительней растворимость в воде, умеренно растворимых альфа-2-адренергических агонистов и/или повышают стабильность альфа-2-адренергических агонистов и/или уменьшают нежелательные побочные эффекты альфа-2-адренергических агонистов. Кроме того, желательно, чтобы полианионный компонент являлся офтальмологически приемлемым при используемых концентрациях. Желательно также, чтобы полианионный компонент включал три (3) или более анионных (или отрицательных) заряда. В том случае, когда полианионный компонент представляет собой полимерное вещество, желательно, чтобы каждое из повторяющихся звеньев полимерного вещества включало дискретный анионный заряд. Наиболее предпочтительными анионными компонентами являются те, которые растворимы в воде, а именно те компоненты, которые растворимы при концентрациях, использующихся в предпочтительной в данный момент жидкой водной среде, которая содержит альфа-2-адренергические компоненты.

Полианионный компонент предпочтительней является достаточно анионным для взаимодействия с альфа-2-адренергическим агонистом. Предполагается, что такое взаимодействие является желательным для увеличения растворимости альфа-2-адренергического агониста и/или для поддержания такого альфа-2-адренергического агониста в растворенном виде в компоненте-носителе, например в жидкой среде.

Полианионные компоненты также включают одно или более полимерных веществ, содержащих многочисленные анионные заряды. Примеры включают:

металл-карбоксиметилкрахмалы;

металл-карбоксиметилгидроксиэтилкрахмалы;

гидролизованные полиакриламиды и полиакрилонитрилы;

гепарин;

гомополимеры и сополимеры одного или более компонентов:

акриловой и метакриловой кислот,

акрилатов и метакрилатов металлов,

альгиновой кислоты,

альгинатов металлов,

винилсульфоновой кислоты,

винилсульфоната металла,

аминокислот, таких как аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота и им подобные,

металлических солей аминокислот,

n-стиролсульфоновой кислоты,

n-стиролсульфоната металла,

2-метакрилоилоксиэтилсульфоновых кислот,

2-метакрилоилоксиэтилсульфонатов металлов,

3-метакрилоилокси-2-гидроксипропилсульфоновых кислот, 3 -метакрилоилокси-2-гидроксипропилсульфонатов металлов, 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновых кислот, 2-акриламидо-2-метилпропансульфонатов металлов, аллилсульфоновой кислоты, аллилсульфоната металла и тому подобное.

Согласно другому воплощению, полианионные компоненты включают анионные полисахариды, которые при более высоких значениях рН, например при рН около 7 и выше, имеют тенденцию к существованию в ионизированных формах. Далее приведены некоторые примеры анионных полисахаридов, которые могут применяться согласно данному изобретению.

Полидекстроза представляет собой произвольно связанный конденсированный полимер декстрозы, который лишь частично метаболизируется у млекопитающих. Полимер может содержать незначительное количество связанного сорбита, лимонной кислоты и глюкозы.

Хондроитинсульфат, известный также как хондроитинсульфат натрия, представляет собой мукополисахарид, обнаруженный во всех тканях человека, особенно в хрящах, скелете, сухожилиях, связках и стенках сосудов. Этот полисахарид экстрагируют и очищают из акульих хрящей.

Каррагенан представляет собой линейный полисахарид, содержащий повторяющиеся звенья галактозы и 3,6-ангидрогалактозы, соединенные чередующимися 1→3- и бета-1→4-гликозидными связями; те и другие звенья могут быть сульфатированными либо несульфатированными. Каррагенан является гидроколлоидом, который получают тепловой экстракцией из некоторых видов красных морских водорослей и ирландского мха (каррагена).

Мальтодекстрины представляют собой водорастворимые полимеры глюкозы, которые образуются при реакции крахмала с кислотой и/или ферментами в присутствии воды.

Другими анионными полисахаридами, предпочтительными для данного изобретения, являются гидрофильные коллоидные вещества, которые включают природные смолы, такие как геллановую смолу, альгинатные смолы, то есть аммонийные соли и соли щелочных металлов альгиновой кислоты, а также их смеси.

Предпочтительным является также хитозан, который вообще обозначает дезацетилированный хитин. Хитин - природное соединение, включающее поли-CN-ацетил-D-глюкозамин). Геллановая смола образуется при ферментации элодеи {elodea) бактериями рода Pseudomonas, приводящей к образованию внеклеточного гетерополисахарида. Альгинаты и хитозан имеются в продаже в виде сухих порошков от фирмы Protan, Inc., Commack, Нью-Йорк. Геллановая смола имеется в продаже от фирмы Keiko Division ofMerck & Co., Inc., Сан-Диего, Калифорния.

Как правило, альгинаты могут быть любыми водорастворимыми альгинатами, включая альгинаты щелочных металлов, такие как натриевые, калиевые, литиевые, рубидиевые и цезиевые соли альгиновой кислоты, а также аммонийными солями, и растворимыми альгинатами органических оснований, такими как альгинаты моно-, ди- или триэтаноламина, анилинальгинаты и тому подобные вещества. Для получения гелевых композиций изобретения в большинстве случаев используют приблизительно от 0,2 до 1 вес.%, предпочтительней приблизительно от 0,5 до 3,0 вес.% ионных полисахаридов: геллановой смолы, альгината или хитозана, от общего веса композиции.

Предпочтительней использовать циклизированные анионные полисахариды. Более предпочтительней использовать циклизированные анионные полисахариды, которые включают менее десяти мономерных звеньев. Еще более предпочтительней использовать циклизированные полисахариды, которые включают менее шести мономерных звеньев.

Согласно одному из воплощений особенно предпочтительная группа циклизированных анионных полисахаридов включает циклодекстрины. Примерами циклодектстринов являются, но не исчерпываются перечнем, следующие соединения: α-циклодекстрин, производные α-циклодекстрина, β-циклодекстрин, производные α-циклодекстрина, γ-циклодекстрин, производные у-циклодекстрина, карбоксиметил-β-циклодекстрин, карбоксиметилэтил-β-циклодекстрин, диэтил-β-циклодекстрин, диметил-β-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин, произвольный метил-β-циклодекстрин, глюкозил-β-циклодекстрин, мальтозил-β-циклодекстрин, гидроксиэтил-β-циклодекстрин, гидроксипропил- β-циклодекстрин, бутиловый тиоэфир β-циклодекстрина и тому подобное, а также их смеси. Согласно настоящему изобретению предпочтительным циклизированным полисахаридом является бутиловый тиоэфир β-циклодекстрина. Желательно, чтобы "КПР", включая упомянутые выше циклодекстрины, в использованной концентрации были нетоксичными для млекопитающих, человека. Использованный здесь термин "производные", относящийся к циклодекстрину, означает любое замещенное или иным образом модифицированное соединение, имеющее характерную химическую структуру циклодекстрина, достаточную для того, чтобы оно могло действовать в качестве циклодекстринового компонента, например, увеличивало растворимость и/или стабильность активных компонентов, и/или уменьшало нежелательные побочные действия активных компонентов, и/или образовывало комплексы включения с активными компонентами, как описано здесь.

Хотя циклодекстрины и/или их производные могут использоваться в качестве "КПР", одно из воплощений изобретения может включать "КПР", отличные от циклодекстринов и/или их производных.

Особенно полезный и предпочтительный класс полианионных компонентов включает анионные производные целлюлозы. Анионные производные целлюлозы включают металл-карбоксиметилцеллюлозы, металл-карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, а также их производные.

Данные полианионные компоненты часто могут находиться в неионизированном состоянии, например в твердом виде, в сочетании с одноименным или противоположно заряженным ионом, в частности с совокупностью дискретных катионов, равной по числу количеству дискретных анионных зарядов, так что неионизированный полианионный компонент является электрически нейтральным. Например, данные неионизированные полианионные компоненты могут присутствовать в виде кислоты и/или в сочетании с одним или более металлов. Так как полианионные компоненты предпочтительней являются офтальмологически приемлемыми, желательно, чтобы металл, ассоциированный с неионизированным полианионным компонентом, был офтальмологически приемлемым при используемых концентрациях. Особенно предпочтительная группа металлов включает щелочные металлы, например натрий и калий, щелочноземельные металлы, например кальций и магний, и их смеси. Натрий является предпочтительным в качестве противоположно заряженного иона в неионизированном полианионном компоненте. В настоящем изобретении могут быть использованы полианионные компоненты, которые в неионизированном состоянии объединяются с катионами, отличными от Н"*" и катионов металлов.

Количество "КПР" в данных композициях не имеет решающего значения, поскольку наличие в композиции "КПР" повышает растворимость альфа-2-адренергического агониста, присутствующего в биологически приемлемом количестве, независимо от его концентрации. Количество альфа-2-адренергического агониста должно быть эффективным для достижения желаемого терапевтического эффекта после введения человеку или животному. Согласно одному из воплощений количество "КПР" предпочтительней полианионного компонента, является достаточным для того, чтобы образовывать комплекс, по крайней мере, с большим количеством альфа-2-адренергического агониста, и более предпочтительней, практически со всем количеством альфа-2-адренергического агониста в данной композиции. В одном предпочтительном воплощении количество полианионного компонента в данной композиции составляет приблизительно от 0,1% (вес./об.) до 30% (вес./об.) или более. Предпочтительней, чтобы количество полианионного компонента находилось в диапазоне приблизительно от 0,2% (вес./об.) до 10% (вес./об.). Более предпочтительней, чтобы количество полианионного компонента находилось в диапазоне приблизительно от 0,2% (вес./об.) до 0,6% (вес./об.). Еще более предпочтительней, чтобы полианионный компонент представлял собой карбоксиметилцеллюлозу и присутствовал в композиции в количестве приблизительно от 0,2% (вес./об.) до 0,6% (вес./об.). Особенно предпочтительная концентрация карбоксиметилцеллюлозы в настоящей композиции составляет приблизительно 0,5% (вес./об.).

В одном из воплощений, "КПР", например карбоксиметилцеллюлоза, способствуют растворению альфа-2-адренергических агонистов в композициях. Хотя "КПР" способствуют растворению ионизированных альфа-2-адренергических агонистов, желательно, чтобы "КПР", использующиеся в данном изобретении, могли бы содействовать растворению и неионизированных альфа-2-адренергических агонистов. Например, в одном из воплощений, карбоксиметилцеллюлоза может содействовать растворению ионизированных альфа-2-адренергических агонистов. В другом воплощении, карбоксиметилцеллюлоза может содействовать растворению неионизированных альфа-2-адренергических агонистов. В предпочтительном воплощении карбоксиметилцеллюлоза способствует растворению в композициях ионизированного тартрата бримонидина. В более предпочтительном воплощении карбоксиметилцеллюлоза способствует растворению в композициях неионизированного тартрата бримонидина.

Согласно одному из воплощений композиции могут также включать консервирующие компоненты или компоненты, которые способствуют сохранению композиции. Консервирующие компоненты выбраны таким образом, чтобы они были эффективными и действовали в качестве консервантов в настоящих композициях, то есть в присутствии полианионных компонентов, и желательно, чтобы они имели пониженную токсичность и еще более желательно, чтобы они были практически нетоксичными при введении композиций человеку или животному.

Консерванты или компоненты, способствующие сохранению композиции, которые обычно используются в фармацевтических композициях, часто менее эффективны при их применении в присутствии агентов, увеличивающих растворимость. В некоторых случаях такая сниженная эффективность консерванта может компенсироваться за счет использования повышенных количеств консерванта. Однако когда такая композиция применяется для чувствительной ткани тела, такой подход неприемлем, поскольку консервант сам по себе может вызывать некоторую болезненную реакцию или чувствительность у человека или животного, которым вводят композицию.

Предпочтительней, чтобы данные консервирующие компоненты или компоненты, способствующие сохранению композиции, предпочтительно содержащихся в ней альфа-2-адренергических агонистов, были эффективны в концентрациях менее приблизительно 1% (вес./об.) или 0,8% (вес./об.), и могли бы составлять 500 м.д. (миллионных долей) (вес./об.) или менее, например, в диапазоне приблизительно от 10 м.д. (вес./об.) или менее до приблизительно 200 м.д. (вес./об.). Консервирующие компоненты согласно настоящему изобретению включают, но не исчерпываются перечнем, соединения, образующие комплексы с полианионным компонентом в меньшей степени, чем хлорид бензалкония.

Предпочтительные примеры данных консервирующих компонентов включают, но не исчерпываются перечнем, окислительные консервирующие компоненты, например, хлороксисоединения, пероксиды, надсоли, надкислоты и им подобные соединения, а также их смеси. Конкретные примеры хлороксисоединений, предпочтительных в качестве консервирующих компонентов согласно настоящему изобретению, включают соединения типа гипохлоритов, например гипохлориты;

соединения типа хлоратов, например хлораты; соединения типа перхлоратов например перхлораты; и соединения типа хлоритов. Примеры соединений типа хлоритов включают стабилизированный диоксид хлора (СДХ), хлориты металлов, например хлориты щелочных и щелочноземельных металлов, и тому подобное, а также их смеси. Хлорит натрия технической чистоты (или чистоты USP, удовлетворяющей требованиям Фармакопеи США) является предпочтительным консервирующим компонентом. Химический состав многих компонентов хлоритного типа, например СДХ, точно не известен. Производство или получение некоторых компонентов хлоритного типа описаны McNicholas в патенте US 3278447, который полностью приведен здесь в виде ссылки. Конкретные примеры предпочтительных СДХ включают продукты, продаваемые под товарным знаком Dura Klor компанией Rio Linda Chemical Company, Inc., и продукты, продаваемые под товарным знаком Anthium Dioxide компанией Inemational Dioxide, Inc. Наиболее предпочтительным СДХ является продукт, продаваемый под товарным знаком Purite™ компанией Allergan, Inc. Другие примеры окислительных консервантов включают пероксисоединения. Например, следовые количества пероксисоединений, стабилизированных стабилизатором перекиси водорода, таким как диэтилен-триаминпентаметиленфосфоновая кислота или 1-гидроксиэтилиден-1,1-ди-фосфоновая кислота, могут использоваться в качестве консервантов компонентов, предназначенных для использования в глазной среде. Фактически может использоваться любое пероксисоединение, поскольку оно гидролизуется в воде с образованием перекиси водорода. Примеры таких источников перекиси водорода, дающих в результате эффективное количество перекиси водорода, включают декагидрат пербората натрия, пероксид натрия и пероксид мочевины. Установлено, что надуксусная кислота, органическое пероксисоединение, может быть нестабильной в данной системе. См., например, патент US 5725887 (Martin с соавт.).

В композиции могут быть включены консерванты, отличные от окислительных консервирующих компонентов. Выбор консервантов может зависеть от способа введения. Консерванты, пригодные для композиций, подлежащих введению одним способом, могут обладать вредными свойствами, препятствующими их введению другим способом. Для назальных и глазных композиций предпочтительные консерванты включают четвертичные аммониевые соединения, в частности смесь алкилбензилдиметиламмониевых соединений и им подобных, известную под общим названием "хлорид бензалкония". Для композиций, предназначенных для ингаляций, предпочтительным консервантом является хлорбутанол и ему подобные соединения. Другие консерванты, которые могут использоваться, в частности, для композиций, предназначенных для ректального применения, включают алкиловые эфиры n-гидроксибензойной кислоты и их смеси, такие как смесь метилового, этилового, пропилового, бутилового и им подобных эфиров, продаваемая под торговым названием "Nipastat".

Согласно другому широкому аспекту настоящего изобретения, предоставляются композиции, содержащие альфа-2-адренергический агонист, консервирующий компонент в количестве, эффективном для консервации композиций, и жидкий