Ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы

Ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целый ряд нарушений у людей и других млекопитающих заключается в аномальной резорбции кости или ассоциирован с ней. Такие нарушения включают в себя, но не только, остеопороз, остеопороз, индукцированный глюкокортикоидами, болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия), аномально повышенный метаболизм кости, периодонтальное заболевание, выпадение зубов, переломы костей, ревматоидный артрит, остеоартпит, околопротезный остеолиз, дефект остеогенеза, метастатическое заболевание костей, гиперкальцемию злокачественной опухоли и множественную миелому. Одним из наиболее распространенных нарушений является остеопороз, наибольшая частота проявления которого имеет место у женщин в период после менопаузы. Остеопороз представляет собой системное заболевание скелета, характеризуемое низкой костной массой и разрушением микроархитектоники костной ткани с последующим увеличением ломкости кости и подверженности перелому. Остеопорозные переломы являются главной причиной заболеваемости и смертности пожилого населения. У не менее 50% женщин и трети мужчин бывает остеопорозный перелом. У большой части пожилого населения уже имеется низкая плотность кости и высокий риск переломов. Существует высокая потребность как в профилактике, так и в лечении остеопороза и других состояний, ассоциированных с резорбцией кости. Поскольку остеопороз, а также и другие нарушения, связанные с разрушением кости, в основном являются хроническими состояниями, считается, что для соответствующей терапии потребуется постоянное лечение.

Остеопороз характеризуется прогрессивным разрушением архитектуры кости и минерализации, что приводит к потере прочности кости и повышению процента переломов. Скелет постоянно реконструируется путем установления равновесия между остеобластами, которые закладывают новую кость, и остеокластами, которые разрушают, или резорбируют, кость. При некоторых болезненных состояниях и в пожилом возрасте баланс между образованием кости и резорбцией нарушен; кость ликвидируется с большей скоростью. Такой длительный дисбаланс преобладания резорбции над образованием приводит к более слабой структуре кости и к повышенному риску переломов.

Резорбция кости первоначально осуществляется остеокластами, которые представляют собой многоядерные гигантские клетки. Остеокласты резорбируют кость, образуя первоначальное клеточное прикрепление к костной ткани, за которым следует образование внеклеточного отсека или лакуны. Эти лакуны удерживаются при низком рН с помощью протонного АТФ насоса. Кислотная окружающая среда в лакуне инициирует деминерализацию кости с последующей деградацией костных белков или коллагена под действием протеаз, таких как цистеинпротеазы. См. Delaisse, J. M. et al., 1980, Biochem J 192:365-368; Delaisse, J. et al., 1984, Biochem Biophys Res Commun:441-447; Delaisse, J. M. et al.,1987, Bone 8:305-313, которые включены здесь в качестве ссылки в своем полном объеме. Коллаген составляет 95% органического матрикса кости. Следовательно, протеазы, принимающие участие в разрушении коллагена, являются важнейшими компонентами костного метаболизма и, как следствие, развития и прогрессирования остеопороза.

Катепсины принадлежат к папаиновому надсемейству цистеинпротеаз. Эти протеазы функционируют при нормальной физиологической, а также и при патологической деградации соединительной ткани. Катепсины играют большую роль при разрушении внутриклеточных белков и их обновлении и ремоделировании. В настоящее время был идентифицирован и секвенирован ряд катепсинов из различных источников. Эти катепсины обычно обнаруживают в разнообразных тканях. Например, был клонирован катепсин B, F, H, L, K, S, W и Z. Катепсин K (который также известен под аббревиатурой кат К) также известен как катепсин О и катепсин О2. См. Заявку PCT WO 96/13523, Khepri Pharmaceuticals, Inc., опубликованную 9 мая 1996, которая включена здесь в качестве ссылки в своем полном объеме. Катепсин L вовлечен в нормальный лизосомальный протеолиз, а также и в отдельные болезненные состояния, включающие в себя, но не только, метастазирование меланом. Катепсин S причастен к болезни Альцгеймера и некоторым аутоиммунным нарушениям, в том числе, но не только, юношескому диабету, рассеяному склерозу, обыкновенной пузырчатке, болезни Грависа, миастении гравис, системной красной волчанке, ревматоидному артриту и тироидиту Хошимото; аллергическим нарушениям, в том числе, но не только, астме, и аллогенным иммунным реакциям, в том числе, но не только, к отторжению органотрансплантатов или тканевых трансплантатов. В опухолях обнаружены повышенные уровени Катепсина В и перераспределение данного фермента, что подтверждает роль в опухолевой инвазии и метастазировании. Кроме того, отклоняющаяся от нормы активность Катепсина В причастна к таким болезненным состояниям, как ревматоидный артрит, остеоартрит, pneumocystiis carinii, острый панкреатит, воспалительные заболевания дыхательных путей и костные и суставные нарушения.

Известно, что ингибиторы цистеинпротеазы, такие как E-64 (транс-эпоксисукцинил-L-лейциламид-(4-гуанидино)бутан) эффективны при ингибировании резобрции кости. См. Delaisse, J. M. et al., 1987, Bone 8:305-313, включено здесь в качестве ссылки в своем полном объеме. Недавно был клонирован катепсин К, и обнаружена специфическая экспрессия в остеокластах. См. Tezuka, K. et al., 1994, J Biol Chem 269:1106-1109; Shi, G. P. et al., 1995, FEBS Lett 357:129-134; Bromme, D. и Okamoto, K., 1995, Biol Chem Hoppe Seyler 376:379-384; Bromme, D. et al., 1996. J Biol Chem 271:2126-2132; Drake, F. H. et al., 1996, J Biol Chem 271:12511-12516, включены здесь в качестве ссылок в полном объеме. Одновременно с клонированием аутосомно-рецессивное нарушение, пикнодизостоз, характеризующееся фенотипом врожденного системного остеопетроза с пониженной резорбцией кости, было картировано на мутацию, присутствующую в гене катепсина К. В настоящее время стало известно, что все мутации, выявленные в гене катепсина К, в результате приводят к инактивации белка. См. Gelb, B. D. et al., 1996, Science 273:1236-1238; Johnson, M. R. et al, 1996, Genome Res 6:1050-1055, включенные здесь в качестве ссылок в их полном объеме. Таким образом, можно предположить, что катепсин К вовлечен в опосредованную остеокластами резорбцию кости.

Катепсин К синтезируют в виде 37 КДа предшественника профермента, локализованного в лизосомальном отделе, где он предположительно самоактивируется в зрелый фермент 27 кДа при низком рН. См. McQueney, M. S. et al., 1997, J Biol Chem 272:13955-13960; Littlewood-Evans, A. et al., 1997, Bone 20:81-86, включены здесь в качестве ссылок в их полном объеме. Катепсин К наиболее близок катепсину S, имеющему 56% последовательности, идентичной на уровне аминокислот. S₂P₂ субстратная специфичность катепсина К сходна с таковой катепсина S с предпочтением в положениях Р1 и Р2 положительно заряженных остатков, таких как аргинин, и гидрофобных остатков, таких как фенилаланин или лейцин соответственно. См., Bromme, D. et al., 1996, J Biol Chem 271: 2126-2132; Bossard, M. J. et al., 1996, J Biol Chem 271:12517-12524, включенные здесь в качестве ссылок в их полном объеме. Катепсин К активен в широком диапазоне рН и значительно активен при рН 4-8, что, таким образом, позволяет проявляться хорошей каталитической активности в резорбционных лакунах остеокластов, где рН составляет около 4-5.

Коллаген человека I типа, основной коллаген в кости, является хорошим субстратом для катепсина К. См. Kafienah, W., et al., 1998, Biochem J 331:727-732, включено здесь в качестве ссылки в его полном объеме. Эксперименты In vitro с использованием антисмысловых олигонуклеотидов для катепсина К показали уменьшенную резорбцию кости in vitro, что возможно благодаря снижению трансляции мРНК катепсина К. См. Inui, T. et al., 1997, J Biol Chem 272:8109-8112, включено здесь в качестве ссылки в его полном объеме. Была установлена кристаллическая структура катепсина К. См. McGrath, M. E. et al., 1997, Nat Struct Biol 4:105-109; Zhao, B. et al., 1997, Nat Struct Biol 4: 109-11, которые включены здесь в качестве ссылок в их полном объеме. Также были разработаны селективные ингибиторы катепсина К, основанные на пептидах. См. Bromme, D. et al., 1996, Biochem J 315:85-89; Thompson, S. K. et al., 1997, Proc Natl Acad Sci USA 94:14249-14254, которые включены здесь в качестве ссылок в их полном объеме. Таким образом, ингибиторы катепсина К могут уменьшать резорбцию кости.

Такие ингибиторы были бы полезны при лечении нарушений, включающих резорбцию кости, таких как остеопороз.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут использоваться для лечения и/или профилактики катепсин-зависимых состояний или болезней млекопитающих, нуждающихся в этом. Один вариант осуществления настоящего изобретения иллюстрируется соединением Формулы I и его фармацевтически приемлемыми солями, стереоизомерами и N-оксидными производными

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям следующей химической формулы:

где R¹ предствляет собой водород, C_1-6 алкил или C_2-6 алкенил, где указанные алкильные и алкенильные группы необязательно замещены от одного до шести атомами галогена, С_3-6 циклоалкил, -SR⁹, -SR¹² -SOR⁹, -SOR¹², -SO₂R⁹, -SO₂R¹², -SO₂CH(R¹²)(R¹¹), -OR¹², -OR⁹, -N(R¹²)₂, арил, гетероарил или гетероциклил, где указанные арильная, гетероарильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила, галогена, гидроксиалкила, гидрокси, алкокси или кето;

R² предствляет собой водород, C_1-6 алкил или C_2-6 алкенил, где указанные алкильные и алкенильные группы необязательно замещены от одного до шести атомами галогена, С_3-6 циклоалкил, -SR⁹, -SR¹² -SOR⁹, -SOR¹², -SO₂R⁹, -SO₂R¹², -SO₂CH(R¹²)(R¹¹), -OR¹², -OR⁹, -N(R¹²)₂, арил, гетероарил или гетероциклил, где указанные арильная, гетероарильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила, галогена, гидроксиалкила, гидрокси, алкокси или кето

или R¹ и R² могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием С_3-8 циклоалкильного или гетероциклического кольца, где указанная кольцевая система необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С_1-6 алкила, гидроксиалкила, галогеналкила или галогена;

R³ представляет собой водород, C_1-6 алкил или C_2-6 алкенил, где указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены С_3-6 циклоалкилом или от одного до шести атомами галогена;

R⁴ представляет собой водород, C_1-6 алкил или C_2-6 алкенил, где указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены С_3-6 циклоалкилом или от одного до шести атомами галогена

или R³ и R⁴ могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены с образованием C_3-8 циклоалкильного кольца, С_5-8 циклоалкенильного кольца или пяти-семи членного гетероциклического радикала, где указанные циклоалкильная, циклоалкенильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила, галогена, гидроксиалкила, гидрокси, алкокси или кето;

R⁵ выбран из водорода или С_1-6 алкила, замещенного 1-6 атомами галогена;

R⁶ представляет собой арил, гетероарил, C_1-6 галогеналкил, арилалкил или гетероарилалкил, где указанные арильная, гетероарильная, арилалкильная и гетероарилалкильная группы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, С_3-6 циклоалкила, галогеналкокси, -SR⁹, -SR¹² -SOR⁹, -SOR¹², -SO₂R⁹, -SO₂R¹², -SO₂CH(R¹²)(R¹¹), -OR¹², -N(R¹⁰)(R¹¹), циано, или арил, необязательно замещенный -SO₂R¹²;

каждый D независимо представляет собой C_1-3 алкил, C_2-3 алкенил; C_2-3 алкинил, арил, гетероарил, С_3-8 циклоалкил или гетероциклил, где каждая указанная арильная, гетероарильная, циклоалкильная и гетероциклильная группы, которые могут быть моноциклическими или бициклическими, необязательно замещена либо по атому углерода или по гетероатому одним - пятью заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила, галогеналкила, галогена, кето, алкокси, -SR⁹, -SR¹², -OR⁹, -OR¹², N(R¹²)₂, -SO₂R⁹, или -SO₂R¹⁰;

R⁷ представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкилокси, галоген, нитро, циано, арил, гетероарил, C_3-8 циклоалкил, гетероциклил, -C(О)OR¹⁰, -C(О)OSi[CH(CH₃)₂]₃, -OR⁹, -OR¹⁰, -C(О)R¹⁰, -R¹⁰C(О)R⁹, -C(О)R⁹, -C(О)N(R^a)(R^b), -C(О)N(R¹²)(R¹²), -C(О)N(R¹⁰)(R¹¹), -C(R¹⁰)(R¹¹)OH, -SR¹², -SR⁹, -R¹⁰SR⁹, -R⁹, -C(R⁹)₃, -C(R¹⁰)(R¹¹)N(R⁹)₂, -NR¹⁰С(О)NR¹⁰S(О)₂R⁹, -SO₂R¹², -SO(R¹²), -SO₂R⁹, -SO_mN(R^c)(R^d), -SO_mCH(R¹⁰)(R¹¹), -SO₂N(R¹⁰)C(О)(R¹²), -SO₂(R¹⁰)C(О)N(R¹²)2, -OSO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)(R¹¹), -N(R¹⁰)C(О)N(R¹⁰)(R⁹), -N(R¹⁰)C(О)R⁹, -N(R¹⁰)C(О)R¹⁰, -N(R¹⁰)C(О)OR¹⁰, -N(R¹⁰)SO₂(R¹⁰), -C(R¹⁰)(R¹¹)NR¹⁰C(R¹⁰)(R¹¹)R⁹, -C(R¹⁰)(R¹¹)N(R¹⁰)R⁹, -C(R¹⁰)(R¹¹)N(R¹⁰)(R¹¹), -C(R¹⁰)(R¹¹)SC(R¹⁰)(R¹¹)(R⁹), R¹⁰S-, -C(R^a)(R^b)NR^aC(R^a)(R^b)(R⁹), -C(R^a)(R^b)N(R^a)(R^b), -C(R^a)(R^b)C(R^a)(R^b)N(R^a)(R^b), -C(О)C(R^a)(R^b)N(R^a)(R^b), -C(R^a)(R^b)N(R^a)C(О)R⁹, -C(О)C(R^a)(R^b)S(R^a), C(R^a)(R^b)C(О)N(R^a)(R^b), -B(OH)₂, -OCH₂О- или 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-дизоксоборолан-2-ил, где указанные группы необязательно замещены либо по атому углерода, либо по гетероатому одним - пятью заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила, галогена, кето, циано, галогеналкила, гидроксиалкила, -OR⁹, -NO₂, -NH₂, -NHS(О)₂R⁸, -R⁹SO₂R¹², -SO₂R¹², -SO(R¹²), -SR¹², -SR⁹, -SO_mN(R^с)(R^d), -SO_mN(R¹⁰)C(O)(R¹²), -C(R¹⁰)(R¹¹)N(R¹⁰)(R¹¹), -C(R¹⁰)(R¹¹)OH, -COOH, -C(R^a)(R^b)C(О)N(R^a)(R^b), -C(О)(R^a)(R^b), -N(R¹⁰)C(R¹⁰)(R¹¹)(R⁹), -N(R¹⁰)CO(R⁹), -NH(CH₂)₂OH, -NHC(О)OR¹⁰, -Si(CH₃)₃, гетероциклила, арила или гетероарила;

R⁸ представляет собой водород или C_1-6 алкил

или R⁴ и R⁸ или могут быть взяты вместе с любым из атомов, к которому они могут быть присоединены, или находятся между ними, с образованием 4-10-членной гетероциклической кольцевой системы, где указанная кольцевая система, которая может быть моноциклической или бициклической, необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила, галогена, гидроксиалкила, гидрокси, кето, -OR¹⁰, -SR¹⁰ или -N(R¹⁰)₂;

R⁹ выбран из группы, состоящей из водорода, арила, арил(C_1-4)алкила, гетероарила, гетероарил(C_1-4)алкила, C_3-8циклоалкила, C_3-8 циклоалкил(C_1-4)алкила и гетероциклил(C_1-4)алкила, где указанные группы могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкокси или -SO₂R¹²;

R¹⁰ представляет собой водород или C_1-6 алкил;

R¹¹ представляет собой водород или C_1-6 алкил;

R¹² представляет собой водород, C_1-6 алкил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкокси, циано, -NR¹⁰ или -SR¹⁰;

R^a представляет собой водород, C_1-6 алкил, (C_1-6 алкил)арил, (C_1-6 алкил)гидроксил, -О(C_1-6 алкил), гидроксил, галоген, арил, гетероарил, С_3-8 циклоалкил, гетероциклил, где указанный алкил, арил, гетероарил, С_3-8 циклоалкил и гетероциклил могут быть необязательно замещены либо по атому углерода, либо по гетероатому одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила или галогена;

R^b представляет собой водород, C_1-6 алкил, (C_1-6 алкил)арил, (C_1-6 алкил)гидроксил, алкоксил, гидроксил, галоген, арил, гетероарил, С_3-8 циклоалкил, гетероциклил, где указанный алкил, арил, гетероарил, С_3-8 циклоалкил и гетероциклил могут быть необязательно замещены либо по атому углерода, либо по гетероатому одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила или галогена

или R^a и R^b могут быть взяты вместе с атомом углерда, к которому они присоединены, или находятся между ними, с образованием С_3-8 циклоалкильного кольца или С₃-₈ гетероциклического кольца, где указанная 3-8-членная кольцевая система может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила и галогена;

R^c представляет собой водород или C_1-6 алкил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независмо выбранными из галогена или -OR⁹;

R^d представляет собой водород или C_1-6 алкил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независмо выбранными из галогена или -OR⁹

или R^c и R^d могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или находятся между ними с образованием C_3-8 гетероциклического кольца, которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила, галогенгидроксиалкила, гидрокси, алкокси или кето;

n независимо выбран из целого числа от нуля до трех;

каждый m независимо выбран из целого числа от нуля до двух;

и их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и N-оксидным производным.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к соединениям следующей химической формулы:

где R¹ предствляет собой водород, C_1-6 алкил или C_2-6 алкенил, где указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены от одного до шести атомами галогена, С_3-6 циклоалкил, -SR⁹, -SR¹² -SOR⁹, -SOR¹², -SO₂R⁹, -SO₂R¹², -SO₂CH(R¹²)(R¹¹), -OR¹², -OR⁹, -N(R¹²)₂, арил, гетероарил или гетероциклил, где указанные арильная, гетероарильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила, галогена, гидроксиалкила, гидрокси, алкокси или кето;

R² предствляет собой водород, C_1-6 алкил или C_2-6 алкенил, где указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены от одного до шести атомами галогена, С_3-6 циклоалкил, -SR⁹, -SR¹², -SOR⁹, -SOR¹², -SO₂R⁹, -SO₂R¹², -SO₂CH(R¹²)(R¹¹), -OR¹², -OR⁹, -N(R¹²)₂, арил, гетероарил или гетероциклил, где указанные арильная, гетероарильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила, галогена, гидроксиалкила, гидрокси, алкокси или кето

или R¹ и R² могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием С_3-8 циклоалкильного или гетероциклического кольца, где указанная кольцевая система необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С_1-6 алкила, гидроксиалкила, галогеналкила или галогена;

R³ представляет собой водород, C_1-6 алкил или C_2-6 алкенил, где указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены С_3-6 циклоалкилом или от одного до шести атомами галогена;

R⁴ представляет собой водород, C_1-6 алкил или C_2-6 алкенил, где указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены С_3-6 циклоалкилом или от одного до шести атомами галогена

или R³ и R⁴ могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием C_3-8 циклоалкильного кольца, С_5-8 циклоалкенильного кольца или пяти-семичленного гетероциклического радикала, где указанные циклоалкильная, циклоалкенильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила, галогена, гидроксиалкила, гидрокси, алкокси или кето;

R⁵ выбран из водорода или С_1-6 алкила, замещенного 1-6 атомами галогена;

R⁶ представляет собой арил, гетероарил, C_1-6 галогеналкил, арилалкил или гетероарилалкил, где указанные арильная, гетероарильная, арилалкильная и гетероарилалкильная группы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, С_3-6 циклоалкила, галогеналкокси, -SR⁹, -SR¹² -SOR⁹, -SOR¹², -SO₂R⁹, -SO₂R¹², -SO₂CH(R¹²)(R¹¹), -OR¹², -N(R¹⁰)(R¹¹), циано или арил, необязательно замещенный -SO₂R¹²;

каждый D независимо представляет собой C_1-3 алкил, C_2-3 алкенил, C_2-3 алкинил, арил, гетероарил, С_3-8 циклоалкил или гетероциклил, где каждая указанная арильная, гетероарильная, циклоалкильная и гетероциклильная группы, которые могут быть моноциклическими или бициклическими, необязательно замещены либо по атому углерода, либо по гетероатому одним - пятью заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила, галогеналкила, галогена, кето, алкокси, -SR⁹, -SR¹², -OR⁹, -OR¹², N(R¹²)₂, -SO₂R⁹ или -SO₂R¹⁰;

R⁷ представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкилокси, галоген, нитро, циано, арил, гетероарил, C_3-8 циклоалкил, гетероциклил, -C(О)OR¹⁰, -C(О)OSi[CH(CH₃)₂]₃, -OR⁹, -OR¹⁰, -C(О)R¹⁰, -R¹⁰C(О)R⁹, -C(О)R⁹, -C(О)N(R^a)(R^b), -C(О)N(R¹²)(R¹²), -C(О)N(R¹⁰)(R¹¹), -C(R¹⁰)(R¹¹)OH, -SR¹², -SR⁹, -R¹⁰SR⁹, -R⁹, -C(R⁹)₃, -C(R¹⁰)(R¹¹)N(R⁹)₂, -NR¹⁰С(О)NR¹⁰S(О)₂R⁹, -SO₂R¹², -SO(R¹²), -SO₂R⁹, -SO_mN(R^c)(R^d), -SO_mCH(R¹⁰)(R¹¹), -SO₂N(R¹⁰)C(О)(R¹²), -SO₂(R¹⁰)C(О)N(R¹²)2, -OSO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)(R¹¹), -N(R¹⁰)C(О)N(R¹⁰)(R⁹), -N(R¹⁰)C(О)R⁹, -N(R¹⁰)C(О)R¹⁰, -N(R¹⁰)C(О)OR¹⁰, -N(R¹⁰)SO₂(R¹⁰), -C(R¹⁰)(R¹¹)NR¹⁰C(R¹⁰)(R¹¹)R⁹, -C(R¹⁰)(R¹¹)N(R¹⁰)R⁹, -C(R¹⁰)(R¹¹)N(R¹⁰)(R¹¹), -C(R¹⁰)(R¹¹)SC(R¹⁰)(R¹¹)(R⁹), R¹⁰S-, -C(R^a)(R^b)NR^aC(R^a)(R^b)(R⁹), -C(R^a)(R^b)N(R^a)(R^b), -C(R^a)(R^b)C(R^a)(R^b)N(R^a)(R^b), -C(О)C(R^a)(R^b)N(R^a)(R^b), -C(R^a)(R^b)N(R^a)C(О)R⁹, -C(О)C(R^a)(R^b)S(R^a), C(R^a)(R^b)C(О)N(R^a)(R^b), -B(OH)₂, -OCH₂О- или 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил, где указанные группы необязательно замещены либо по атому углерода, либо по гетероатому одним - пятью заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила, галогена, кето, циано, галогеналкила, гидроксиалкила, -OR⁹, -NO₂, -NH₂, -NHS(О)₂R⁸, -R⁹SO₂R¹², -SO₂R¹², -SO(R¹²), -SR¹², -SR⁹, -SO_mN(R^с)(R^d), -SO_mN(R¹⁰)C(O)(R¹²), -C(R¹⁰)(R¹¹)N(R¹⁰)(R¹¹), -C(R¹⁰)(R¹¹)OH, -COOH, -C(R^a)(R^b)C(О)N(R^a)(R^b), -C(О)(R^a)(R^b), -N(R¹⁰)C(R¹⁰)(R¹¹)(R⁹), -N(R¹⁰)CO(R⁹), -NH(CH₂)₂OH, -NHC(О)OR¹⁰, -Si(CH₃)₃, гетероциклила, арила или гетероарила;

R⁸ представляет собой водород или C_1-6 алкил;

или R⁴ и R⁸ или могут быть взяты вместе с любым из атомов, к которому они могут быть присоединены, или находятся между ними с образованием 4-10-членной гетероциклической кольцевой системы, где указанная кольцевая система, которая может быть моноциклической или бициклической, необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила, галогена, гидроксиалкила, гидрокси, кето, -OR¹⁰, -SR¹⁰ или -N(R¹⁰)₂;

R⁹ выбран из группы, состоящей из водорода, арила, арил(C_1-4) алкила, гетероарила, гетероарил(C_1-4)алкила, C_3-8 циклоалкила, C_3-8 циклоалкил(C_1-4)алкила и гетероциклил(C_1-4)алкила, где указанные группы могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкокси или -SO₂R¹²;

R¹⁰ представляет собой водород или C_1-6 алкил;

R¹¹ представляет собой водород или C_1-6 алкил;

R¹² представляет собой водород или C_1-6 алкил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкокси, циано, -NR¹⁰ или -SR¹⁰;

R^a представляет собой водород, C_1-6 алкил, (C_1-6 алкил)арил, (C_1-6 алкил)гидроксил, -О(C_1-6 алкил), гидроксил, галоген, арил, гетероарил, С_3-8 циклоалкил, гетероциклил, где указанный алкил, арил, гетероарил, С_3-8 циклоалкил и гетероциклил может быть замещен либо по атому углерода, либо по гетероатому одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила или галогена;

R^b представляет собой водород, C_1-6 алкил, (C_1-6 алкил)арил, (C_1-6 алкил)гидроксил, алкоксил, гидроксил, галоген, арил, гетероарил, С_3-8 циклоалкил, гетероциклил, где указанный алкил, арил, гетероарил, С_3-8 циклоалкил и гетероциклил могут быть необязательно замещены либо по атому углерода, либо по гетероатому одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила или галогена;

или R^a и R^b могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, или находятся между ними с образованием С_3-8 циклоалкильного кольца или С₃-₈ гетероциклического кольца, где указанная 3-8-членная кольцевая система может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила и галогена;

R^c представляет собой водород или C_1-6 алкил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независмо выбранными из галогена или -OR⁹;

R^d представляет собой водород или C_1-6 алкил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независмо выбранными из галогена или -OR⁹;

или R^c и R^d могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или находятся между ними с образованием C_3-8 гетероциклического кольца, которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-6 алкила, галоген гидроксиалкила, гидрокси, алкокси или кето;

n независимо выбран из целого числа от нуля до трех;

каждый m независимо выбран из целого числа от нуля до двух,

и их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и N-оксидным производным.

В одном варианте осуществления данного изобретения R¹ и R² каждый представляют собой водород. В другом варианте осуществления данного изобретения R¹ и R², в случае нахождения у одного и того же атома углерода, могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-8-членной циклоалкильной кольцевой системы, где указанная кольцевая система необязательно замещена C_1-6 алкилом, гидроксиалкилом и галогеном. Примеры кольцевых систем, которые могут быть образованы, включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. В предпочтительном варианте осуществления образуется циклопропил.

В другом варианте осуществления данного изобретения R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-8-членной гетероциклической кольцевой системы, где указаная кольцевая система необязательно замещена C_1-6 алкилом, гидроксиалкилом или галогеналкилом. Примеры таких кольцевых систем, которые могут быть образованы, включают в себя пиперидинил, пирролидинил или тетрагидропиранил.

В одном варианте осуществления данного изобретения R³ и R⁴ каждый, независимо, представляют собой C_1-4 алкил или H. В следующем варианте осуществления данного изобретения R³ представляет собой изобутил или н-пропил и R⁴ представляет собой H, более предпочтительно R³ представляет собой н-пропил.

В следующем варианте осуществления данного изобретения R³ представляет собой C_1-6 алкил, где указанный алкил замещен С_3-6 циклоалкилом или галогеном. Предпочтительно R³ представляет собой 2-фтор-2-метилпропил, 2-трифторметилпропил, 3-фтор-2-(2-фторметил)пропил, 2,2-дифторэтил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил или 2,2-дихлорэтил и R⁴ представляет собой водород. Более предпочтительно R³ представляет собой 2-фтор-2-метилпропил.

В другом варианте осуществления данного изобретения R³ и R⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-8 циклоалкильное кольцо, C_5-8 циклоалкенильное кольцо или пяти - семичленный гетероциклический радикал, где указанная циклоалкильная, циклоалкенильная и гетероциклическая группы необязательно замещены C_1-6 алкилом, галогеном, гидроксиалкилом, гидрокси, алкокси или кето. Примеры кольцевых систем, которые могут быть образованы, включают в себя, но не только, следующие, учитывая, что гетероцикл необязательно замещен одним или более заместителями, как описано выше: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. В одной категории осуществления изобретения образуется циклогексил.

В одном варианте осуществления данного изобретения R⁵ представляет собой C_1-6 алкил, замещенный 1-6 атомами галогена, и R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, замещенный 1-6 атомами галогена. В другом варианте осуществления изобретения R⁵ представляет собой водород и R⁶ представляет собой C_1-5 алкил, замещенный 1-6 атомами галогена. В следующем варианте осуществления R⁵ представляет собой водород и R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, замещенный 1-6 атомами фтора. В следующем варианте осуществления R⁵ представляет собой водород и R⁶ представляет собой C_1-3 алкил, замещенный 3 атомами фтора. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой водород и R⁶ представляет собой трифторметил или 3,3,3,2,2-пентафторэтил, более предпочтительно R⁶ представляет собой трифторметил.

В другом варианте осуществления данного изобретения R⁵ представляет собой водород и R⁶ представляет собой арил или гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены галогеном или -SO₂R¹².

В другом варианте осуществления данного изобретения R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, более предпочтительно циклопропил; R³ представляет собой н-пропил, изобутил, 2-фтор-2-метилпропил, 2-трифторметилпропил, 3-фтор-2-(2-фторметил)пропил, 2,2-дифторэтил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил или 2,2-дихлорэтил; R⁴ и R⁵ представляют собой водород и R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, замещенный 1-6 атомами галогена; предпочтительно R⁶ представляет собой C_1-3 алкил, замещенный 3 атомами фтора, более предпочтительно R⁶ представляет собой трифторметил или 3,3,3,2,2-пентафторэтил, наиболее предпочтительно трифторметил. В пределах этого варианта осуществления особенно предпочтительным вариантом осуществления является вариант, где n равно 1. Другим особенно предпочтительным вариантом осуществления является вариант, где n равно 2. Еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления является вариант, где n равно 3. Предпочтительно n равно 1 в тех случаях, когда D представляет собой гетероарил, который необязательно замещен галогеном или фенилом, замещенным гидроксиалкилом, -COR¹⁰ (где R¹⁰ представляет собой C_1-6 алкил) или -SO₂R¹², или D представляет собой фенил, который необязательно замещен галогеном, -CONR^аR^b (где R^а представляет собой водород или C_1-6 алкил и R^b представляет собой водород, C_1-6 алкил, циклоалкил или C_1-6 алкокси или R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, где указанный гетероциклил необязательно замещен алкилом, гидроксиалкилом, или галогеналкилом), -SO₂R¹² (где R¹² представляет собой C_1-6 алкил), -COOR¹⁰, алкинилом, необязательно замещенным гидрокси или циклоалкилом, алкенилом, замещенным гидрокси, алкилом, необязательно замещенным гидрокси, -OR⁹ (где R⁹ представляет собой арил), -OR¹⁰, -CR¹⁰R¹¹SC¹⁰R¹¹R⁹ (где R⁹ представляет собой арил), -CH₂S(арил), циано, -COR⁹ или гетероарилом.

Предпочтительно n равно 2 и каждый D представляет собой фенил, где второй фенил присоединен в положении 4 первого фенильного кольца (фенил присоединен к атому углерода, несущему группы R⁵ и R⁶) и дополнительно каждый фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями независимо выбранными из C_1-6 алкила, галогена, гидрокси, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси или -SO₂R¹² (где R¹² представляет собой C_1-6 алкил), а второй фенил дополнительно замещен радикалом R⁷. Более предпочтительно каждый D представляет собой фенил, где второй фенил присоединен в положении 4 первого фенильного кольца и второй фенил необязательно замещен радикалом R⁷, который расположен в положении 4 фенильного кольца и представляет собой -SO₂R¹² (где R¹² представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой или галогеном), -SO₂NR^cR^d (где R^с и R^d независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил или R^c и R^d вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо), -SR¹² (где R¹² представляет собой C_1-6 алкил), -SOR¹² (где R¹² представляет собой C_1-6 алкил), -NHCOR¹⁰ (где R¹⁰ представляет собой C_1-6 алкил), -NR¹⁰R¹¹ (где R¹⁰ и R¹¹ представляют собой C_1-6 алкил), -SO₂NHCOR¹⁰, гетероарил, галоген, -COOR¹⁰ (где R¹⁰ представляет собой водород или C_1-6 алкил), -OR⁹ (где R⁹ представляет собой водород или арил), -OR¹⁰ (где R¹⁰ представляет собой C_1-6 алкил), арил, замещенный -SO₂R¹² (где R¹² представляет собой C_1-6 алкил), циано, галогеналкил, -C(R¹⁰)(R¹¹)OH, C_1-6 алкил, необязательно замещенный -OR¹⁰ и галогеном, COR⁹ (где R⁹ представляет собой арил), -COR¹⁰, или -NHSO₂R¹⁰ (где R¹⁰ представляет собой C_1-6 алкил) и дополнительно второе фенильное кольцо необязательно замещено другим заместителем, выбранным из C_1-6 алкила, -CHO, -COOR¹⁰, -COR¹⁰, -NHCOR¹⁰, галогена, галогеналкила, -OR¹⁰ (где R¹⁰ представляет собой водород или C_1-6 алкил, где указанный алкил необязательно замещен галогеном), -SO₂NH₂, -NHCOR¹⁰ (где R¹⁰ представляет собой C_1-6 алкил), или -SO₂R¹² (где R¹² представляет собой C_1-6 алкил). Более предпочтительно второй фенил замещен радикалом R⁷ в положении 4, где R⁷ представляет собой -SOR¹², -SO₂R¹² где R¹² представляет собой C_1-6 алкил (предпочтительно метил) или -SO_mNR^сR^d, где R^с и R^d независимо представляют собой водород или алкил или R^с и R^d вместе образуют гетероциклил, и m равно целому числу от нуля до двух. Предпочтительно R⁷ представляет собой метилсульфонил, N-метиламиносульфонил, аминосульфонил или морфолин-4-илсульфонил.

Предпочтительно n равно 2, в том случае, когда первый D (D присоединен к атому углерода, несущему группы R⁵ и R⁶) представляет собой фенил, а второй D представляет собой гетероциклил (предпочтительно морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил или пиперид