4-оксо-1-(3-замещенный фенил)-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамиды, фармацевтические композиции на их основе, способ лечения и профилактики и способ улучшения познавательной способности у здорового субъекта

4-оксо-1-(3-замещенный фенил)-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамиды, фармацевтические композиции на их основе, способ лечения и профилактики и способ улучшения познавательной способности у здорового субъекта

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается 4-оксо-1-(3-замещенный фенил)-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамидов, пригодных в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-4.

Гормоны представляют собой соединения, оказывающие различное влияние на клеточную активность. Во многих отношениях гормоны действуют в качестве мессенжеров для запуска специфических клеточных ответов и активности. Многие эффекты, производимые гормонами, однако, вызваны не только отдельным эффектом именно этого гормона. Напротив, гормон сначала связывается с рецептором, вызывая, таким образом, высвобождение второго соединения, которое продолжает влиять на клеточную активность. В этом случае гормон называют первым мессенжером, тогда как соединение называют вторым мессенжером. Циклический аденозинмонофосфат (аденозин 3',5'-циклический монофосфат, "cAMP" или "циклический АМР") известен как второй мессенжер для гормонов, включающих эпинефрин, глюкагон, кальцитонин, кортикотрофин, липотропин, лютеинизирующий гормон, норэпинефрин, паратиреоидный гормон, тироидстимулирующий гормон и вазопрессин. Таким образом, cAMP опосредует клеточные ответы на гормоны. Циклический AMP также опосредует клеточные ответы на различные нейротрансмиттеры.

Фосфодиэстеразы ("PDE") представляют собой семейство ферментов, которые метаболизируют 3',5'-циклические нуклеотиды до 5'-нуклеозидмонофосфатов, прекращая, таким образом, активность cAMP в качестве второго месасенжера. Конкретная фосфодиэстераза, фосфодиэстераза-4 ("PDE4", также известная как "PDE-IV"), которая представляет собой PDE типа IV и обладает высоким сродством и специфичностью к cAMP, вызвала интерес как потенциальная мишень для разработки новых антиастматических и противовоспалительных соединений. Известно, что PDE4 существует в виде, по меньшей мере, четырех изоферментов, каждый из которых кодируется отдельным геном. Каждый из четырех известных генных продуктов PDE4, как полагают, играет разную роль в аллергических и/или воспалительных ответах. Поэтому считается, что ингибирование PDE4, в частности конкретных специфических изоформ PDE4, производящих неблагоприятные ответы, может благоприятно действовать на аллергические и воспалительные симптомы. Было бы желательно получить новые соединения и композиции, ингибирующие активность PDE4.

Основным недостатком применения ингибиторов PDE4 является побочный рвотный эффект, наблюдаемый в случае некоторых соединений-кандидатов, как описано в C.Burnouf et al., ("Burnouf"), Ann.Rep.In.Med.Chem., 33:91-109(1998). B.Hughes et al., Br.J.Pharmacol., 118:1183-1191(1996); M.J.Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29:113-132(1998); S.B.Christensen et al., J.Med.Chem., 41:821-835(1998); и Burnouf описывает различную степень тяжести нежелательных побочных эффектов, ингибируемых различными соединениями. Как описано в M.D.Houslay et al., Adv.In Pharmacol., 44:225-342(1998) and D.Spina et al., Adv.In Pharmacol., 44:33-89(1998), существует значительный интерес, и проводятся исследования терапевтических ингибиторов PDE4.

Международная патентная публикация WO9422852 описывает хинолины в качестве ингибиторов PDE4. Международная патентная публикация WO9907704 описывает производные 1-арил-1,8-нафтилидин-4-она в качестве ингибиторов PDE4.

A.H.Cook, и др., J.Chem.Soc., 413-417(1943) описывает гамма-пиридилхинолины. Другие хинолиновые соединения описаны в Kei Manabe и др, J.Org.Chem., 58(24):6692-6700(1993); Kei Manabe и др., J.Am.Chem.Soc., 115(12):5324-5325(1993); Kei Manabe и др., J.Am.Chem.Soc., 114(17):6940-6941(1992).

Соединения, включающие кольцевые системы, описаны различными исследователями как эффективные для различных терапевтических целей и применений. Например, Международная патентная публикация WO98/25883 описывает кетобензамиды в качестве ингибиторов калпаина, Европейская патентная публикация № ЕР 811610 и патенты США №№ 5679712, 5693672 и 5747541 описывают замещенные бензоилгуанидины в качестве блокаторов натриевых каналов, патент США № 5736297 описывает кольцевые системы, полезные в качестве светочувствительной композиции.

Патенты США №№ 5491147, 5608070, 5622977, 5739144, 5776958, 5780477, 5786354, 5798373, 5849770, 5859034, 5866593, 5891896 и Международная патентная публикация WO 95/35283 описывают ингибиторы PDE4, являющиеся тризамещенными производными арил- или гетероарилфенилов. Патент США № 5580888 описывает ингибиторы PDE4, являющиеся производными стирола. Патент США № 5550137 описывает ингибиторы PDE4, являющиеся производными фениламинокарбонилов. Патент США № 5340827 описывает ингибиторы PDE4, являющиеся производными фенилкарбоксамидов. Патент США № 5780478 описывает ингибиторы PDE4, являющиеся тетразамещенными фенильными производными. Международная патентная публикация WO 96/00215 описывает производные оксима в качестве ингибиторов PDE4. Патент США № 5633257 описывает ингибиторы PDE4, являющиеся цикло(алкил и алкенил)фенилалкенил(арил и гетероарил)производными.

Однако остается потребность в новых соединениях и композициях, которые терапевтически ингибируют PDE4 с минимальными побочными эффектами.

Настоящее изобретение направлено на биарилзамещенные 1,8-нафтиридин-4(1Н)-оны, представленные общей формулой (I):

или их фармацевтически приемлемые соли, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы-4.

Настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, включающей эффективное количество новых биарилзамещенных 1,8-нафтиридин-4(1Н)-онов и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также предлагает способ лечения у млекопитающих, например, астмы, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эозинофильной гранулемы, псориаза и других доброкачественных или злокачественных пролиферативных кожных заболеваний, эндотоксического шока (и связанных с этим состояний, таких как ламинит и колика у лошадей), септического шока, язвенного колита, болезни Крона, реперфузионного поражения миокарда и мозга, воспалительного артрита, остеопороза, хронического гломерулонефрита, атопического дерматита, крапивницы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, респираторного дистресс-синдрома у детей, хронического обструктивного заболевания легких у животных, несахарного диабета, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, рестеноза артерий, атеросклероза, нейрогенного воспаления, боли, кашля, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, отторжения трансплантата и заболевания "трансплантат против хозяина", повышенной секреции желудочной кислоты, сепсиса или септического шока бактериального, грибкового или вирусного типа, воспаления и опосредованной цитокинами хронической дегенерации ткани остеоартрита, рака, кахексии, мышечной гипотрофии, депрессии, ухудшения памяти и монополярной депрессии, острого и хронического нейродегенеративного заболевания с воспалительными компонентами, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, травмы спинного мозга, травмы головы, рассеянного склероза, роста опухоли и инвазии раковой опухоли в нормальные ткани путем введения эффективного количества соединений формулы (I) или соединения-предшественника, образующего в in vivo условиях соединения формулы (I), которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы-4. Настоящее изобретение, кроме того, предлагает способ улучшения познавательной способности у здоровых людей.

Подробное описание изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, представленные формулой (I):

и их фармацевтически приемлемые соли,

где Ar представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, индолил, хинолинил, тиенил, пиридонил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил или имидазолил; или их оксиды, когда Ar представляет собой гетероарил;

Y представляет собой -СООН, С_1-6алкил(С_1-4алкил)_n-СООН, -С_3-4циклоалкил(С_1-4алкил)_m-СООН, где -С_1-6алкил и С_3-4циклоалкил необязательно замещены галогеном, алкокси, гидрокси или нитрилом, и (С_1-4алкил) заместители необязательно связаны с образованием С_3-4циклоалкила; где n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4, m имеет значение 0, 1 или 2;

R представляет собой Н или -С_1-6алкил;

R¹ представляет собой Н или -С_1-6алкил, -С_3-6циклоалкил, -С_1-6алкокси, -С_2-6алкенил, С_3-6алкинил, гетероарил или гетероцикл, необязательно замещенный независимо 1-3 заместителями, выбранными из галогенС_1-6алкила, -С_1-6алкила, -С_1-6алкокси, ОН, амино, -(С_0-6алкил)-SO_p-(С_1-6алкил), нитро, CN, =N-O-С_1-6алкила, -O-N=С_1-6алкила или галогена, где р имеет значение 0, 1 или 2;

R² представляет собой Н, галоген, -CN, -NO₂, -С_1-6алкил, -С_3-6циклоалкил, -О-С_3-6циклоалкил, О-С_1-6алкил, О-С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил(С_3-6циклоалкил)(С_3-6циклоалкил), -С_1-6алкокси, фенил, гетероарил, гетероцикл, амино, -С(О)-С_1-6алкил, -С(О)-О-С_1-6алкил, -С_1-6алкил(=N-OH), -C(N=NOH)С_1-6алкил, -С_0-6алкил(окси)С_1-6алкилфенил, SO_kNH(С_0-6алкил) или -(С_0-6алкил)-SO_k-(С_1-6алкил), где фенил, гетероарил или гетероцикл необязательно замещены галогеном, -С_1-6алкилом, -С_1-6алкокси, гидрокси, амино или -С(О)-О-С_1-6алкилом, и где алкил или циклоалкил необязательно замещены 1-6 заместителями, независимо выбранными из атомов галогенов или -ОН, и где k имеет значение 0, 1 или 2;

R³ выбран из Н, галогена, CN, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, нитро, -С(О)-С_1-6алкила, -С(О)-О-С_0-6алкила, -SO_n'NH(С_0-6алкил) или -(С_0-6алкил)SO_n'-(С_1-6алкил), О-С_1-6алкила, -О-С_3-6циклоалкила, где n' имеет значение 0, 1 или 2, и где алкил и циклоалкил необязательно замещены 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена или ОН.

В альтернативном варианте группа Y:

или -С_3-6циклоалкил(С_1-4алкил)_m-СООН, где С_3-6циклоалкил необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси или нитрилом, и (С_1-4алкил) заместители необязательно связаны с образованием С_3-6циклоалкила; где n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; m имеет значение 0, 1.

В объем этого варианта изобретения входит группа соединений или их фармацевтически приемлемые соли, где:

Y представляет собой -С_3-4циклоалкил(С_1-4алкил)_m-СООН, где С_3-4циклоалкил необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси или нитрилом, и (С_1-4алкил) заместители необязательно связаны с образованием С_3-4циклоалкила; где n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4, m имеет значение 0, 1 или 2.

В объем этого варианта изобретения входит также еще одна группа соединений или их фармацевтически приемлемые соли, где:

Y представляет собой циклопропил-СООН;

Ar представляет собой фенил.

Эта группа охватывает также подгруппу соединений или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R¹ представляет собой -С_1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из -С_1-6алкила, -С_1-6алкокси, ОН, амино, -(С_0-6алкил)-SO_p-(С_1-6алкил), нитро, CN, =N-O-С_1-6алкила, -O-N=С_1-6алкила или галогена.

Эта группа охватывает также подгруппу соединений или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R¹ представляет собой -С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из -С_1-6алкила, -С_1-6алкокси, ОН, амино, -(С_0-6алкил)-SO_p-(С_1-6алкил), нитро, CN, =N-O-С_1-6алкила, -O-N=С_1-6алкила или галогена.

Эта группа охватывает еще одну подгруппу соединений или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R представляет собой водород.

Эта группа охватывает также еще одну подгруппу соединений или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R² представляет собой водород, или -С_1-3алкил, или галоген;

R³ представляет собой водород или галоген.

Эта группа охватывает также еще одну подгруппу соединений или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R¹ представляет собой -С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный метилом или галогеном;

R представляет собой водород.

Эта группа охватывает также еще одну подгруппу соединений или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R¹ представляет собой циклопропил, необязательно замещенный метилом или галогеном;

R и R² представляют собой водород;

R³ представляет собой водород или галоген.

В другом аспекте в объем варианта изобретения, описанного выше, входит еще одна группа соединений или их фармацевтически приемлемые соли, где:

Y представляет собой циклопропил-СООН;

Ar представляет собой пиридил, пиримидил или их оксид.

Эта группа охватывает подгруппу соединений или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R¹ представляет собой -С_1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из -С_1-6алкила, -С_1-6алкокси, ОН, амино, -(С_0-6алкил)-SO_p-(С_1-6алкил), нитро, CN, =N-O-С_1-6алкила, -O-N=С_1-6алкила или галогена.

Эта группа охватывает другую подгруппа соединений или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R¹ представляет собой -С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из -С_1-6алкила, -С_1-6алкокси, ОН, амино, -(С_0-6алкил)-SO_p-(С_1-6алкил), нитро, CN, =N-O-С_1-6алкила, -O-N=С_1-6алкила или галогена.

Эта группа охватывает еще одну подгруппу соединений или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R представляет собой водород.

Эта группа охватывает также еще одну подгруппу соединений или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R² представляет собой водород или -С_1-3алкил;

R³ представляет собой водород или галоген.

Эта группа охватывает также еще одну подгруппу соединений или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R¹ представляет собой -С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный метилом или галогеном;

R представляет собой водород.

Эта группа охватывает также еще одну подгруппу соединений или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R¹ представляет собой циклопропил, необязательно замещенный метилом или галогеном;

R и R² представляют собой водород;

R³ представляет собой водород или галоген.

Примерами соединений согласно настоящему изобретению являются следующие:

2-(транс)-{3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

2-{3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

2-{3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-3-ил}метилпропановая кислота;

2-{3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}метилпропановая кислота;

3-{3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}-3-метилбутановая кислота;

{3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}(гидрокси)уксусная кислота;

1-{3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

2-(цис)-{3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

5-{3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоновая кислота;

1-{3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-3-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

1-циано-3-{3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}-2,2-диметилциклопропанкарбоновая кислота;

2-{3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-3-фтор-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

(цис)-2-{3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-3-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

2-{3'-бром-5'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

2-{3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-3-метил-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

2-{3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-2-метил-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

2-{3-хлор-3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

2-(цис)-{3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-3-фтор-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

3'-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота;

2-{3'-[3-(морфолин-4-илкарбонил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

2-{3'-[4-оксо-3-({[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]амино}карбонил)-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

2-{3'-[3-({[2-(метилтио)этил]амино}карбонил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

2-{3'-[3-({[2-(метилсульфонил)этил]амино}карбонил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

2-{3'-[4-оксо-3-{[2,2,2-трифторэтил)амино]карбонил}-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

2-(5-{3-[3-[(циклопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]фенил}тиен-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота;

2-{3'-[3-{[(циклопропилметил)амино]карбонил}-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

2-{3'-[3-{[(1-цианоциклопропил)амино]карбонил}-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота;

3-{3'-[3-[(изопропиламино)карбонил]-4-оксо-1,8-нафтиридин-1(4Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}-3-метилбутановая кислота и их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений, представленных формулой (I):

и их фармацевтически приемлемых солей, где

Ar представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, индолил, хинолинил, тиенил, пиридонил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил или имидазолил; или их оксиды, если Ar представляет собой гетероарил;

Y представляет собой -COOR⁴, С_1-6алкил(С_1-4алкил)_n-COOR⁴, -С_3-4циклоалкил(С_1-4алкил)_m-COOR⁴, где -С_1-6алкил и С_3-4циклоалкил необязательно замещены галогеном, алкокси, гидрокси или нитрилом, и (С_1-4алкил) заместители необязательно связаны с образованием С_3-4циклоалкила; где n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4, m имеет значение 0, 1 или 2;

R и R⁴ каждый независимо выбран из Н или -С_1-6алкила;

R¹ представляет собой Н или -С_1-6алкил, -С_3-6циклоалкил, -С_1-6алкокси, -С_2-6алкенил, С_3-6алкинил, гетероарил или гетероцикл, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогенС_1-6алкила, -С_1-6алкила, -С_1-6алкокси, ОН, амино, -(С_0-6алкил)-SO_p-(С_1-6алкил), нитро, CN, =N-O-С_1-6алкила, -O-N=С_1-6алкила или галогена, где р имеет значение 0, 1 или 2, или R¹ представляет собой -С_1-6алкил, моно- или ди-замещенный заместителями, выбранными из фенила и -С_3-6циклоалкила;

R² представляет собой Н, галоген, -CN, -NO₂, -С_1-6алкил, -С_3-6циклоалкил, -О-С_3-6циклоалкил, О-С_1-6алкил, О-С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил(С_3-6циклоалкил)(С_3-6циклоалкил), -С_1-6алкокси, фенил, гетероарил, гетероцикл, амино, -С(О)-С_1-6алкил, -С(О)-О-С_1-6алкил, -С_1-6алкил(=N-OH), -C(N=NOH)С_1-6алкил, -С_0-6алкил(окси)С_1-6алкилфенил, SO_kNH(С_0-6алкил) или -(С_0-6алкил)-SO_k-(С_1-6алкил), где фенил, гетероарил или гетероцикл необязательно замещены галогеном, -С_1-6алкилом, -С_1-6алкокси, гидрокси, амино или -С(О)-О-С_1-6алкилом, и где алкил или циклоалкил необязательно замещены 1-6 заместителями, независимо выбранными из атомов галогенов или -ОН, и где k имеет значение 0, 1 или 2;

R³ выбран из Н, галогена, CN, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, нитро, -С(О)-С_1-6алкила, -С(О)-О-С_0-6алкила, -SO_n'NH(С_0-6алкил) или -(С_0-6алкил)SO_n'-(С_1-6алкил), О-С_1-6алкила, -О-С_3-6циклоалкила, где n' имеет значение 0, 1 или 2, и где алкил и циклоалкил необязательно замещены 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена или ОН.

В одном аспекте соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения дефицита познавательной способности (такого как ухудшение памяти, как указано в настоящем описании) из-за психологической дисфункции, неврологического расстройства (такого как удар) или психиатрической дисфункции.

В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ улучшения познавательной способности у здорового субъекта, включающий введение безопасного, улучшающего познавательную способность количества ингибитора фосфодиэстеразы-4. В частности, настоящее изобретение направлено на способ улучшения памяти, запоминания, удерживания в памяти, способности вспоминать, уверенности и рассудительности у здоровых субъектов, включающий введение безопасного и эффективного количества ингибитора фосфодиэстеразы-4 формулы I.

В объеме настоящей заявки в качестве субъекта имеется в виду субъект, обладающий познавательной способностью в нормальных пределах для субъектов этого возраста или другой классификации. Познавательная способность здорового человека, а также улучшение его познавательной способности показана с приведением испытаний соединений в водном лабиринте Морриса (Morris), описанном McNamara and Skelton, Psychobiology, 1993, 21, 101-108. Более подробно соответствующая методика описана в WO 96/25948. Другие методы определения улучшения познавательной способности включают, но не ограничиваются этим, "T" критерий Maze; тест вытянутой руки Maze; замедленный непарный и замедленный парный критерий; процедуру пассивного избегания; 5-выборочное испытание, раскрытые в WO 01/87281 А2, опубликованной 22 ноября 2001 г.

В настоящем описании классы здоровых субъектов включают подростков, взрослых и людей старшего возраста со средней познавательной способностью; подростков, взрослых и людей старшего возраста с познавательной способностью выше средней и подростков, взрослых и людей старшего возраста с познавательной способностью ниже средней.

В настоящем описании подростки определяются как люди младше 18 лет. В описании взрослые определяются как люди возраста 18 лет и старше. Этот класс охватывает людей от 18 до 40 лет. В настоящем описании люди старшего возраста определяются как люди возраста 40 лет и старше. Этот класс охватывает людей возраста от 55 лет и старше, возраста от 65 лет и старше, возраста от 70 лет и старше.

Как должно быть понятно специалистам, начиная от 25 лет познавательная способность у здоровых людей снижается со скоростью, которую можно измерить и воспроизвести, например, следующими описанными методами: Cambridge Neurophysiological Test Automated Battery (CANTAB, de Jager CA, Milwain E, Budge M. Early detection of isolated memory deficits in the eldery: the need for more sensitive neurophysiological tests. Psycol Med 2002 Apr; 32(3):483-91); Cognitive Drug research Battery (CDR, Barker A, Jones R, Simpson P, Wesnes K. (1995). Scopolamine induced cognitive impairment as a predictor of cognitive decline in healthy elderly volunteers. International Journal of Geriatric Psychiatry 10:1059-1062). Таким образом, по достижении возраста 40 лет познавательная способность существенно снижается, и ее можно улучшить способом, улучшающим познавательную способность.

В настоящем описании "алкил", а также другие группы, имеющие префикс "алк", например, такие как алкокси, алканоил, алкенил, алкинил и т.п., означают углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, или их сочетания. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил и т.п. "Алкенил", "алкнинил" и подобные термины включают углеродные цепи, содержащие, по меньшей мере, одну ненасыщенную С-С связь.

Термин "галогеналкил", например "галогенС_1-6алкил", означает алкил, замещенный одной или несколькими группами галогенов.

Термин "циклоалкил" означает карбоциклы, не содержащие гетероатомов, и включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также конденсированные кольцевые системы. Такие конденсированные кольцевые системы могут включать одно кольцо, являющееся частично или полностью ненасыщенным, такое как бензольное кольцо, для образования конденсированной кольцевой системы, такой как бензоконденсированные карбоциклы. Циклоалкил включает такие конденсированные кольцевые системы, как спироконденсированные кольцевые системы. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафталин, адамантан, инданил, инденил, флуоренил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и т.п. Аналогичным образом, "циклоалкенил" означает карбоциклы, не содержащие гетероатомов и содержащие, по меньшей мере, одну неароматическую двойную С-С связь, и включает моно-, би- и трициклические частично насыщенные карбоциклы, а также бензоконденсированные циклоалканы. Примеры циклоалкенила включают циклогексенил, инденил и т.п.

Термин "циклоалкокси", если конкретно не указано иное, включает циклоалкильную группу, соединенную со связывающим атомом окси.

Термин "алкокси", если конкретно не указано иное, включает алкильную группу, соединенную со связывающим атомом окси.

Термин "арил", если конкретно не указано иное, включает многокольцевые системы, а также системы с одним кольцом, например, такие как фенил или нафтил.

Термин "арилокси", если конкретно не указано иное, включает многокольцевые системы, а также системы с одним кольцом, например, такие как фенил или нафтил, соединенные в месте присоединения через связывающий атом окси.

Термин "С_0-6алкил" включает алкилы, содержащие 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 атомов углерода. Алкил, не содержащий атомов углерода, представляет собой водородный заместитель или простую связь - в зависимости от того, является ли алкил концевой группой или мостиковой группой.

Термин "гетеро", если конкретно не указано иное, включает один или несколько атомов О, S или N. Например, гетероциклоалкил и гетероарил включают кольцевые системы, содержащие один или несколько атомов О, S или N в кольце, включая комбинации таких атомов. Гетроатомы замещают кольцевые атомы углерода. Так, например, гетероциклоС₅алкил представляет собой пятичленное кольцо, содержащее от 5 до 0 атомов углерода.

Примеры гетероарила включают, например, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хиноксалинил, фурил, бензофурил, дибензофурил, тиенил, бензотиенил, пирролил, индолил, пиразолил, индазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил,триазолил, тетразолил.

Термин "гетероарилокси", если конкретно не указано иное, включает гетероарильную группу, соединенную через связывающий атом окси с местом присоединения.

Примеры гетероарил(С_1-6)алкила включают, например, фурилметил, фурилэтил, тиенилметил, тиенилэтил, пиразолилметил, оксазолилметил, оксазолилэтил, изоксазолилметил, тиазолилметил, тиазолилэтил, имидазолилметил, имидазолилэтил, бензимидазолилметил, оксадиазолилметил, оксадиазолилэтил, тиадиазолилметил, тиадиазолилэтил, триазолилметил, триазолилэтил, тетразолилметил, тетразолилэтил, придинилметил, пиридинилэтил, пиридазинилметил, пиримидинилметил, пиразинилметил, хинолинилметил, изохинолинилметил и хиноксалинилметил.

Примеры гетероциклоС_3-7алкила включают, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, имидазолинил, пирролидин-2-он, пиперидин-2-он и тиоморфолинил.

Примеры арил(С_1-6)алкила включают, например, фенил(С_1-6)алкил и нафтил(С_1-6)алкил.

Примеры гетероциклоС_3-7алкилкарбонил(С_1-6)алкила включают, например, азетидинил карбонил(С_1-6)алкил, пирролидинил карбонил(С_1-6)алкил, пиперидинил карбонил(С_1-6)алкил, пиперазинил карбонил(С_1-6)алкил, морфолинил карбонил(С_1-6)алкил и тиоморфолинил карбонил(С_1-6)алкил.

Термин "амин", если конкретно не указано иное, включает первичные, вторичные и третичные амины.

Термин "карбамоил", если не указано иное, включает -NHC(O)OC₁-C₄алкил и -ОС(О)NHC₁-C₄алкил.

Термин "галоген" включает атомы фтора, хлора, брома и иода.

Термин "необязательно замещенный" означает и замещенный, и незамещенный. Так, например, необязательно замещенный арил может представлять собой пентафторфенил или фенильное кольцо. Кроме того, замещение может быть произведено по любой из групп. Например, замещенный арил(С_1-6)алкил включает замещение по арильной группе, а также замещение по алкильной группе.

Термин "оксид" гетероарильных групп используется в его обычном, широко известном химическом смысле и включает, например, N-оксиды гетероатомов азота.

Описанные в настоящей заявке соединения содержат одну или несколько двойных связей и могут, таким образом, образовывать цис/транс изомеры, а также другие конформационные изомеры. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также смеси таких изомеров.

Описанные в настоящей заявке соединения могут содержать один или несколько центров асимметрии и могут, таким образом, образовывать диастереомеры, а также оптические изомеры. Настоящее изобретение включает все такие возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их по существу чистые разделенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Приведенная выше формула I показана без определенной стереохимии в определенных положениях. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, включены смеси стереоизомеров, а также выделенные конкретные стереоизомеры. В ходе стадий синтеза, используемых для получения таких соединений, или при использовании стадий рацемизации или эпимеризации, которые известны специалистам в данной области, продуктами таких стадий могут быть смеси стереоизомеров.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Если соединение по настоящему изобретению является кислотным, его соответствующую соль можно получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из таких неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (одновалентной и двухвалентной), двухвалентного железа, одновалентного железа, лития, магния, марганца (одновалентного и двухвалентного), калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительны соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как природные и синтетически полученные замещенные амины. Другие фармацевтически приемлемые нетоксичные органические основания, из которых могут быть образованы соли, включают ионообменные смолы, такие как, например, аргинин, бетаин, кафеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.

Если соединение по настоящему изобретению является основным, его соответствующую соль можно получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая органические и неорганические кислоты. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Особенно предпочтительными являются бензолсульфоновая, лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают соединение, представленное формулой I (или его фармацевтически приемлемые соли), в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты или адъюванты. Такие дополнительные терапевтические ингредиенты включают, например, i) антагонисты рецепторов лейкотриена, ii) ингибиторы биосинтеза лейкотриена, iii) кортикостероиды, iv) антагонисты рецепторов Н1, v) агонисты бета-2-адренорецептора, vi) селективные ингибиторы СОХ-2, vii) статины, viii) нестероидные противовоспалительные лекарственные средства ("NSAID") и ix) антагонисты М2/М3. Композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящее введение для любого конкретного случая зависит от конкретного пациента, природы и тяжести состояния, для лечения которого вводят данный активный ингредиент.

Фармацевтические композиции можно получить в виде стандартной лекарственной формы, и они могут быть получены любым способом, хорошо известным в области фармацевтики.

Для местного применения можно использовать кремы, мази, желе, растворы или суспензии, содержащие соединение формулы I. Местное применение в соответствии с настоящим изобретением охватывает полоскание для полости рта и полоскание для горла.

Для лечения таких состояний, как i) легочных заболеваний, например астмы, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), респираторного дистресс-синдрома у взрослых, респираторного дистресс-синдрома у детей, кашля, хронического обструктивного заболевания легких у животных, ii) желудочно-кишечных расстройств, например язвенного колита, болезни Крона и повышенной секреции желудочной кислоты, iii) инфекционных заболеваний, например сепсиса или септического шока бактериального, грибкового или вирусного типа, эндотоксического шока (и связанных с этим состояний, таких как ламинит и колика у лошадей), и септического шока, iv) неврологических заболеваний, например травмы спинного мозга, травмы головы, нейрогенного воспаления, боли и реперфузионного поражения головного мозга, v) воспалительных заболеваний, например псориатического артрита, ревматоидного артрита, анкилоизирующего спондилита, остеоартрита, воспаления и опосредованной цитокинами хронической дегенерации ткани, vi) аллергических заболеваний, например аллергического ринита, аллергического конъюнктивита и эозинофильной гранулемы, vii) психиатрических заболеваний, например депрессии, ухудшения памяти и монополярной депрессии, vii) нейродегенеративных заболеваний, например болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, острого и хронического рассеянного склероза, ix) дерматологических заболеваний, например псориаза и других доброкачественных или злокачественных пролиферативных кожных заболеваний, атопического дерматита и крапивницы, x) онкологических заболеваний, например рака, роста опухоли и инвазии раковой опухоли в нормальные ткани, xi) метаболических расстройств, например несахарного диабета, xii) костных заболеваний, например остеопороза, xiii) сердечно-сосудистых расстройств, например рестеноза артерий, атеросклероза, реперфузионного поражения миокарда, xiv) других заболеваний, например хронического гломерулонефрита, весеннего конъюнктивита, отторжения трансплантата и заболевания "трансплантат против хозяина" и кахексии, являющихся чувствительными к ингибированию PDE4, полезными являются дозы в пределах от около 0,001 мг/кг до около 140 мг/кг массы тела или, альтернативно, от около 0,5 мг до около 2,7 г на пациента в день. Кроме того, должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению, ингибирующие PDE4, можно вводить в профилактически эффективных дозах для профилактики вышеперечисленных состояний.

Количество активного ингредиента, которое можно сочетать с материалом носителя для получения единицы лекарственной формы, варьируется в зависимости от субъекта, подлежащего лечению, и от конкретного способа введения. Например, композиция, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать от около 0,5 мг до около 5 г активного вещества, соединенного с подходящим и удобным количество