Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость

Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к медицинским протезам, имеющим улучшенную биологическую совместимость.

Предпосылки изобретения

Было предложено улучшить биологическую совместимость металлических протезов, таких как титановые протезы, путем модификации их металлических поверхностей, например путем плазменного облучения, протравливания или электролиза.

Анодное окисление описано для создания толстого оксидного слоя (т.е. толще, чем естественный оксидный слой) на поверхности имплантата. Например, WO 00/72777 описывает процесс электролитического окисления, где имплантат погружают в кислотный электролит и имплантат (анод) приводят в контакт с источником электрической энергии, связанным с противоэлектродом (катодом), погруженным в такой же кислотный электролит.

Также было предложено улучшить биологическую совместимость протезов и имплантатов путем связывания или включения в состав различных активных биомолекул на поверхности протеза, например на металлической поверхности титанового протеза. Имплантаты, полученные таким образом, имеют улучшенное соответствие, проявляют повышенную сцепляемость с тканью и повышенную тканевую совместимость, имеют биологически активную поверхность для повышенного роста, дифференцировки и созревания клеток, проявляют сниженную иммунореактивность, проявляют антимикробную активность, проявляют способность к повышенной биоминерализации, приводят к улучшенному заживлению ран и/или костей, приводят к улучшенной плотности костей, имеют сниженное «время нагрузки» и вызывают меньшее воспаление.

Такое связывание обычно проводят с использованием, например, химических реагентов, имеющих две реакционноспособные функциональные группы, такие как формалин или глутаровый альдегид, но реакционноспособная природа таких агентов приводит к тому, что биомолекулы становятся биологически неактивными и/или с повышенной иммунореактивностью, которая является нежелательной.

Сущность изобретения

К настоящему времени было обнаружено, что металлические протезы, имеющие оболочку из соответствующего гидроксида металла на его металлических частях, проявляют полезные структурные свойства и свойства биологической совместимости, что является возможным получить такие устройства путем электролиза.

Следовательно, в первом аспекте изобретение относится к медицинскому протезу, содержащему металлический материал (А), выбираемый из группы, состоящей из титана или его сплава, циркония или его сплава, тантала или его сплава, гафния или его сплава, ниобия или его сплава и хромованадиевого сплава, в котором поверхностные части металлического материала (А) покрыты слоем соответствующего гидроксидного материала (В), выбираемого из гидроксида титана, гидроксида циркония, гидроксида тантала, гидроксида гафния, гидроксида ниобия и гидроксида хрома и/или ванадия соответственно.

Во втором аспекте изобретение относится к способу получения такого медицинского протеза, указанный способ включает в себя подвергание поверхностных частей металлического материала (А) обработке электролизом при условиях, которые способствуют образованию гидроксида металла с формированием слоя гидроксидного материала (В).

Кроме того, было обнаружено, что является возможным сцепление, связывание, захват и/или включение в состав В или со слоем гидроксида широкого множества биомолекул во время неорганического процесса образования такого слоя гидроксида на металлах путем электролиза. Прежде этого наблюдения предполагали, что очень сложно связать и стабилизировать немодифицированные, биоактивные биомолекулы на металле, особенно для использования в качестве биоактивных поверхностей на металле для использования в качестве имплантатов в организме позвоночного in vivo.

Следовательно, предпочтительный вариант воплощения изобретения относится к металлическому протезу, включающему в себя металлический материал (А), выбираемый из группы, состоящей из титана или его сплава, циркония или его сплава, тантала или его сплава, гафния или его сплава, ниобия или его сплава и хромованадиевого сплава, где поверхностные части металлического материала (А) покрыты слоем соответствующего гидроксидного материала (В), выбираемого из гидроксида титана, гидроксида циркония, гидроксида тантала, гидроксида гафния, гидроксида ниобия и гидроксида хрома и/или ванадия соответственно, указанный слой гидроксидного материала (В) включает одно или более биомолекулярных веществ (С), связанных с ним.

Кроме того, изобретение относится к способу получения медицинского протеза в соответствии с вышеуказанным предпочтительным вариантом воплощения изобретения, указанный способ включает в себя подвергание поверхностных частей металлического материала (А) обработке электролизом с образованием слоя гидроксидного материала (В), указанную обработку электролизом проводят в присутствии одного или более биомолекулярного вещества (С) в условиях, которые делают биомолекулу отрицательно заряженной.

Подробное описание изобретения

В данном контексте термин «медицинский протез» включает в свои рамки любое устройство, предназначенное для имплантации в тело позвоночного животного, в частности млекопитающего, такого как человек.

На медицинские протезы в данном описании также ссылаются как на (медицинские) имплантаты.

Неограничивающие примеры таких устройств представляют собой медицинские устройства, которые замещают анатомию и/или восстанавливают функцию тела, такие как тазобедренный сустав; головка бедренной кости; вертлужная впадина; локоть, включая стержни, клинья, суставные вставки; колено, включая бедренные и большеберцовые компоненты, стержни, клинья, суставные вставки или компоненты надколенника; плечи, включая стержень и головку; запястье; лодыжки; кисть; пальцы рук; пальцы ног; позвоночник; позвоночные диски; искусственные суставы; внутричелюстные зубные имплантаты; имплантаты для пластики слуховых косточек; имплантаты среднего уха, включая наковальню, молоточек, стремечко, наковальню-стремечко, молоточек-наковальню, молоточек-наковальню-стремечко; кохлеарные имплантаты; ортопедические фиксирующие устройства, такие как гвозди, винты, скрепки и пластины; сердечные клапаны; водители ритма; катетеры; сосуды; имплантаты для заполнения пространства; имплантаты для удержания слухового аппарата; имплантаты для наружной фиксации; а также внутриматочные устройства (ВМУ (IUD)); и биоэлектронные устройства, такие как интракохлеарные или интракраниальные электронные устройства.

Как правило, медицинский имплантат состоит из одной или нескольких имплантируемых частей. Например, внутричелюстной зубной имплантат обычно содержит зубное крепление, соединенное с вторичными частями имплантата, такими как опорный и/или замещенный зуб. Однако любое устройство, такое как зубное крепление, предназначенное для имплантации, может само по себе относится к имплантату, даже если к нему должны быть подсоединены другие части.

Используемый в данном описании термин «поверхностные части» относится к, по меньшей мере, одному определенному участку поверхности имплантата. Следовательно, поверхностные части могут включать в себя цельную область поверхности имплантата или ее части.

Примером поверхностных частей имплантата, предназначенного для имплантации в костную ткань, является поверхность зубного крепления, которая предназначена для имплантации в челюстную кость и находится в контакте с костной тканью.

Другим примером поверхностных частей имплантата, предназначенных для имплантации в костную ткань, является поверхность имплантата тазобедренного сустава, которая предназначена для имплантации в шейку бедренной кости пациента.

Используемый в данном описании признак «для имплантации в костную ткань» относится к имплантатам, предназначенным для, по меньшей мере, частичной имплантации в костную ткань, таким как зубные имплантаты, ортопедические имплантаты и подобные. На имплантат для имплантации в костную ткань также можно ссылаться как на имплантат костной ткани.

В данном контексте термин «биомолекула» предназначен для обозначения и включает в свое значение очень широкое множество биологически активных молекул в широчайшем смысле слова, являются ли они естественными биомолекулами (т.е. молекулами естественного происхождения, полученными из натуральных источников), синтетическими биомолекулами (т.е. молекулами естественного происхождения, полученными синтетически, а также молекулами неестественного происхождения или формами молекул, полученными синтетически) или рекомбинантными биомолекулами (т.е. полученными посредством использования рекомбинантных методик).

Неограничивающий список главных групп и видов биомолекул, которые рассматриваются как подходящие для включения в слой гидроксида металла (стабильным и/или физиологически обратимым образом) в соответствии с изобретением дан ниже.

Экстрагированные биомолекулы

Биоадгезивы:

Фибрин; фиброин; ножной белок Mytilus edulis (mefp1 «адгезивный белок двустворчатого моллюска»); другие адгезивные белки двустворчатых моллюсков; белки и пептиды с участками, богатыми глицином; белки и пептиды с полиаланиновыми участками; и шелка.

Факторы прикрепления клетки:

Факторы прикрепления клетки представляют собой биомолекулы, которые опосредуют прикрепление и распределение клеток на биологических поверхностях или других клетках и тканях. Данная группа молекул, как правило, включает в себя молекулы, участвующие во взаимодействии клетка-матрикс и клетка-клетка во время развития позвоночных, неогенеза, регенерации и заживления. Типичными биомолекулами этого класса являются молекулы на наружной поверхности клетки, как CD класс рецепторов на белых кровяных клетках, иммуноглобулины и гемагглютинирующие белки и молекулы/лиганды внеклеточного матрикса, которые прикрепляются к таким клеточным молекулам. Типичными примерами факторов прикрепления клеток с возможностью использования в качестве биоактивной оболочки на имплантатах, покрытых оболочкой гидроксида металла, являются анкирины; кадгерины (кальцийзависимые молекулы адгезии); коннексины; дерматансульфат; энтактин; фибрин; фибронектин; гликолипиды; гликофорин; гликопротеины; гепарансульфат; гепаринсульфат; гиалуроновая кислота; иммуноглобулины; кетарансульфат; интегрины; ламинины; N-CAM (кальцийнезависимые адгезивные молекулы); протеогликаны; спектрин; винкулин; витронектин.

Биополимеры:

Биополимеры представляют собой любую биологически полученную молекулу, которая, помещенная в подходящие условия, может быть собрана в полимерные макромолекулярные структуры. Такие молекулы составляют важные части внеклеточного матрикса, где они принимают участие в обеспечении эластичности, прочности, жесткости, целостности ткани и др. Некоторыми важными биополимерами с возможностью использования в качестве биоактивной оболочки на имплантатах, покрытых оболочкой гидроксида металла, являются альгинаты; амелогенины; целлюлоза; хитозан; коллаген; желатины; олигосахариды; пектин.

Белки крови:

Данный класс белков, как правило, включает любой растворенный или связанный белок, который в норме присутствует в цельной крови. Такие белки могут принимать участие в широком спектре биологических процессов, таких как воспаление, возвращение клеток, свертывание крови, передача сигнала клеткой, защита, иммунные реакции, метаболизм и др. Типичными примерами с возможностью использования в качестве биоактивной оболочки на имплантатах, покрытых оболочкой гидроксида металла, являются альбумин; альбумен; цитокины; фактор IX; фактор V; фактор VII; фактор VIII; фактор X; фактор XI; фактор XII; фактор XIII; гемоглобины (с или без железа); иммуноглобулины (антитела); фибрин; факторы роста тромбоцитов (PDGF); плазминоген; тромбоспондин; трансферрин.

Ферменты:

Ферментами являются любой белок или пептид, который обладает специфическим каталитическим эффектом на один или более биологический субстрат, которые могут быть фактически любыми от простых сахаров до комплексных макромолекул, как ДНК. Ферменты являются потенциально применимыми для инициирования биологических ответов в тканях путем деградации матриксных молекул, или они могут быть использованы для активации или высвобождения других биоактивных соединений в оболочке имплантата. Некоторыми важными примерами с возможностью использования в качестве биоактивной оболочки на имплантатах, покрытых оболочкой гидроксида металла, являются абзимы (антитела с ферментной способностью); аденилатциклаза; щелочная фосфатаза; карбоксилазы; коллагеназы; циклооксигеназа; гидролаза; изомеразы; лигазы; лиазы; металломатриксные протеазы (MMP); нуклеазы; оксиредуктазы; пептидазы; пептидная гидролаза, пептидилтрансфераза; фосфолипаза; протеазы; сахараза-изомальтаза; TIMP; трансферазы.

Белки внеклеточного матрикса и биомолекулы:

Специализированные клетки, например фибробласты и остеобласты, производят внеклеточный матрикс. Такой матрикс участвует в нескольких важных процессах. Матрикс является критичным для, помимо всего прочего, заживления ран, гомеостаза тканей, развития и заживления, прочности тканей и целостности тканей. Также матрикс отвечает за внеклеточную окружающую среду, как рН, ионная сила, осмолярность и др. Кроме того, молекулы внеклеточного матрикса являются решающими для индуцирования и регуляции образования биоминералов (кость, хрящ, зубы). Важные внеклеточные белки и биомолекулы с возможностью использования в качестве биоактивной оболочки на имплантатах, покрытых оболочкой гидроксида металла, включают амелобластин; амелин; амелогенины; коллагены (I-XII); дентин-сиалопротеин (DSP); дентин-сиалофофопротеин (DSPP); эластины; энамелин; фибрины; фибронектины; кератины (1-20); ламинины; тафтелин; углеводы; хондроитинсульфат; гепарансульфат; гепаринсульфат; гиалуроновую кислоту; липиды и жирные кислоты; липополисахариды.

Факторы роста и гормоны:

Факторы роста и гормоны являются молекулами, которые связываются со структурами поверхности клетки (рецепторами) и вызывают сигнал в клетке-мишени к началу специфического биологического процесса. Примерами таких процессов являются рост, программируемая клеточная смерть, высвобождение других молекул (например, молекул внеклеточного матрикса или сахара), дифференцировка и созревание клетки, регуляция скорости метаболизма и др. Типичными примерами таких биомолекул с возможностью использования в качестве биоактивной оболочки на имплантатах, покрытых оболочкой гидроксида металла, являются активины (Act); амфирегулин (AR); ангиопоэтины (Ang 1-4); Apo3 (слабый индуктор апоптоза, также известный как TWEAK, DR3, WSL-1, TRAMP или LARD); бетацеллюлин (BTC); основной фактор роста фибробластов (bFGF, FGF-b); кислый фактор роста фибробластов (aFGF, FGF-a); лиганд 4-1ВВ; мозговой нейротрофический фактор (BDNF); болокин молочной железы и почки (BRAK); костные морфогенетические белки (BMP); хемоаттрактант В-лимфоцитов/привлекающий В клетки хемокин 1 (BLC/BCA-1); CD27L (лиганд CD27); CD30L (лиганд CD30); CD40L (лиганд CD40); лиганд, индуцирующий пролиферацию (APRIL); кардиотрофин-1 (СТ-1); реснитчатый нейротрофический фактор (CNTF); фактор роста соединительной ткани (CTGF); цитокины; 6-цистеин хемокин (6Ckine); эпидермальные факторы роста (EGF); эотаксин (Eot); белок эпителиальных клеток, активирующий нейтрофилы 78 (ENA-78); эритропоэтин (Epo); факторы роста фибробластов (FGF 3-19); фракталкин; глиальные нейротрофические факторы (GDNF); лиганд глюкокортикоид-индуцированного рецептора ФНО (GITRL); фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF); фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF); хемотактические белки гранулоцитов (GCP); гормон роста (GH); I-309; связанный с ростом онкоген (GRO); ингибины (Inh); интерферон-индуцируемый альфа-хемоаттрактант Т-клеток (I-TAC); лиганд Fas (FasL); герегулины (HRG); гепаринсвязывающий фактор роста, подобный эпидермальному фактору роста (HB-EGF); fms-подобный лиганд тирозинкиназы 3 (Flt-3L); хемокины гемофильтрата СС (HCC-1-4); фактор роста гепатоцитов (HGF); инсулин; инсулино-подобные факторы роста (IGF 1 и 2); интерферон-гамма индуцируемый белок 10 (IP-10); интерлейкины (IL 1-18); интерферон-гамма (IFN-gamma); фактор роста кератиноцитов (KGF); фактор роста кератиноцитов-2 (FGF-10); лептин (OB); фактор, ингибирующий лейкемию (LIF); лимфотоксин бета (LT-B); лимфотактин (LTN); фактор, стимулирующий колонии макрофагов (M-CSF); макрофагальный хемокин (MDC); белок, стимулирующий макрофаги (MSP); воспалительные белки макрофагов (MIP); мидкин (MK); хемоаттрактантные белки моноцитов (MCP-1-4); монокин, индуцируемый IFN-gamma (MIG); MSX 1; MSX 2; мюллерова ингибирующая субстанция (MIS); фактор ингибирующий миелоидные предшественники 1 (MPIF-1); фактор роста нервов (NGF); нейротрофины (NT); пептид, активирующий нейтрофилы 2 (NAP-2); онкостатин М (OSM); остеокальцин; ОР-1; остеопонтин; лиганд OX40; тромбоцитарные факторы роста (PDGF aa, ab и bb); тромбоцитарный фактор 4 (PF4); плейотропин (PTN); легочный и регулируемый активацией хемокин (PARC); регулируемый при активации, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками (RANTES); фактор чувствительных и двигательных нейронов (SMDF); член подсемейства небольших индуцибельных цитокинов 26 (SCYA26); фактор стволовых клеток (SCF); фактор стромальных клеток 1 (SDF-1); тимусный и регулируемый активацией хемокин (TARC); тимус-экспрессируемый хемокин (TECK); ФНО и ApoLсвязанный экспрессируемый лейкоцитами лиганд-1 (TALL-1); ФНОсвязанный лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL); ФНОсвязанный цитокин, индуцированный активацией (TRANCE); лимфотоксин, индуцирующий экспрессию и конкурирующий с гликопротеином D HSV для рецептора Т-лимфоцитов HVEM (LIGHT); плацентарный фактор роста (PlGF); тромбопоэтин (Tpo); трансформирующие факторы роста (TGF альфа, TGF бета 1, TGF бета 2); факторы некроза опухолей (TNF альфа и бета); сосудистые эндотелиальные факторы роста (VEGF-A,B,C и D); кальцитонины; и стероидные соединения, такие как естественные половые гормоны, такие как эстроген, прогестерон, тестостерон, а также их аналоги. Следовательно, могут быть предложены определенные имплантаты, такие как ВМУ (внутриматочные устройства) включающие, например, эстрогены или прогестерон или их аналоги.

Нуклеиновые кислоты (ДНК):

ДНК кодирует гены белков и пептидов. Также ДНК содержит широкое множество последовательностей, которые регулируют экспрессию содержащихся генов. Существует несколько типов ДНК, в зависимости от источника, функции, происхождения и структуры. Типичными примерами молекул, основанных на ДНК, которые могут использоваться как биоактивные оболочки замедленного высвобождения на имплантатах (местная генная терапия) являются А-ДНК; В-ДНК; искусственные хромосомы, несущие ДНК млекопитающих (YAC); хромосомная ДНК; космиды, несущие ДНК млекопитающих; ДНК; двунитевая ДНК (dsDNA); геномная ДНК; гемиметилированная ДНК; линейная ДНК; кДНК млекопитающих (комплиментарная ДНК; ДНК-копия РНК); ДНК млекопитающих; метилированная ДНК; митохондриальная ДНК; ДНК млекопитающих, несущая фаги; фагемиды, несущие ДНК млекопитающих; плазмиды, несущие ДНК млекопитающих; пластиды, несущие ДНК млекопитающих; рекомбинантная ДНК; рестрикционные фрагменты ДНК млекопитающих; ретропозоны, несущие ДНК млекопитающих; однонитевая ДНК (ssDNA); транспозоны, несущие ДНК млекопитающих; Т-ДНК; вирусы, несущие ДНК млекопитающих; Z-ДНК.

Нуклеиновые кислоты (РНК):

РНК представляет собой транскрипцию информации, кодируемой ДНК. (Иногда (у некоторых вирусов) РНК является главной единицей, кодирующей информацию). Несмотря на то, что она является промежуточным продуктом экспрессии генов, было показано, что РНК имеет несколько биологических функций. Рибозимы являются простыми молекулами РНК с каталитическим действием. Такая РНК может катализировать расщепление и сшивание ДНК и РНК, гидролизовать пептиды и является основой для трансляции РНК в пептиды (рибосома является рибозимом). Типичными примерами молекул РНК с возможностью использования в качестве биоактивной оболочки на имплантатах, покрытых оболочкой гидроксида металла, являются ацетилированная транспортная РНК (активированная тРНК, насыщенная тРНК); кольцевая РНК; линейная РНК; гетерогенная ядерная РНК млекопитающих (hnRNA); информационная РНК млекопитающих (иРНК); РНК млекопитающих; рибосомальная РНК млекопитающих (рРНК); транспортная РНК млекопитающих (тРНК); иРНК; полиаденилированная РНК; рибосомальная РНК (рРНК); рекомбинантная РНК; ретропозоны, несущие РНК млекопитающих; рибозимы; транспортная РНК (тРНК); вирусы, несущие РНК млекопитающих; короткая ингибиторная РНК (siRNA).

Рецепторы:

Рецепторы представляют собой биомолекулы поверхности клеток, которые связывают сигналы (например, гормональные лиганды и факторы роста) и передают сигнал через клеточную мембрану и во внутренний аппарат клетки. Различные рецепторы являются неодинаково «связанными», производя различные внутриклеточные ответы даже на тот же самый лиганд. Это делает возможным для клеток реагировать различно на внешние сигналы путем варьирования характера рецепторов на их поверхности. Рецепторы, как правило, связывают свой лиганд обратимым образом, что делает их подходящими в качестве носителей факторов роста, которые необходимо высвободить в ткани. Следовательно, путем покрытия имплантатов оболочкой с рецепторами факторов роста и затем нагрузки этих рецепторов их основными лигандами, можно достичь биоактивной поверхности, которая может использоваться для регулируемого высвобождения факторов роста в окружающие ткани после имплантации. Примеры подходящих рецепторов с возможностью использования в качестве биоактивной оболочки на имплантатах, покрытых гидроксидом металла, включают CD класс рецепторов CD; рецепторы EGF; рецепторы FGF; рецептор фибронектина (VLA-5); рецептор фактора роста; белки, связывающие IGF (IGFBP 1-4); интегрины (включая VLA 1-4); рецептор ламинина; рецепторы PDGF; рецепторы трансформирующего фактора роста альфа и бета; рецепторы BMP; Fas; рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (Flt-1); рецептор витронектина.

Синтетические биомолекулы

Синтетические биомолекулы представляют собой молекулы, которые основаны на (имитируют) естественных биомолекулах. При синтезе таких молекул может быть внесено широкое множество химических и структурных модификаций, которые могут стабилизировать молекулу или сделать ее более биоактивной или специфичной. Следовательно, если молекула является слишком нестабильной и неспецифичной для использования из экстрактов, является возможным спроектировать их и синтезировать для использования в качестве оболочек для покрытия поверхности имплантата. Кроме того, многие биомолекулы так мало распространены, что экстрагирование в промышленных масштабах является невозможным. Такие редкие биомолекулы необходимо получать синтетически, например путем рекомбинантных технологий или путем (био-) химии. Ниже перечислены некоторые классы синтетических молекул, которые могут быть потенциально применимыми для покрытия оболочкой имплантатов.

Синтетическая ДНК:

А-ДНК; антисенс ДНК; В-ДНК; комплиментарная ДНК (кДНК); химически модифицированная ДНК; химически стабилизированная ДНК; ДНК; аналоги ДНК; олигомеры ДНК; полимеры ДНК; гибриды ДНК-РНК; двунитевая ДНК (dsDNA); гемиметилированная ДНК; метилированная ДНК; однонитевая ДНК (ssDNA); рекомбинантная ДНК; тройная ДНК; Т-ДНК; Z-ДНК.

Синтетическая РНК:

Антисенс РНК; химически модифицированная РНК; химически стабилизированная РНК; гетерогенная ядерная РНК (hnRNA); информационная РНК (иРНК); рибозимы; РНК; аналоги РНК; гибриды РНК-ДНК; олигомеры РНК; полимеры РНК; рибосомальная РНК (рРНК); транспортная РНК (тРНК); короткая ингибиторная РНК (siRNA).

Синтетические биополимеры:

Катионные и анионные липосомы; ацетат целлюлозы; гиалуроновая кислота; полимолочная кислота; полигликольальгинат; полигликолевая кислота; полипролины; полисахариды.

Синтетические пептиды:

Декапептиды, включающие ДОПА и/или диДОПА; пептиды с последовательностью «Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys»; пептиды, где Pro замещен гидроксипролином; пептиды, где один или более Pro замещен ДОПА; пептиды, где один или более Pro замещен диДОПА; пептиды, где один или более Tyr замещен ДОПА; пептидные гормоны; пептидные последовательности, основанные на вышеуказанных перечисленных экстрагированных белках; пептиды, включающие элемент RGD (Arg Gly Asp).

Рекомбинантные белки:

Все, полученные рекомбинантно, пептиды и белки.

Синтетические ингибиторы ферментов:

Синтетические ингибиторы ферментов варьируются от простых молекул как определенные ионы металлов, которые блокируют ферментативную активность путем непосредственного связывания с ферментом, до синтетических молекул, которые имитируют естественный субстрат фермента и таким образом конкурируют с главным субстратом. Оболочка имплантата, включающая ингибиторы ферментов, может помочь стабилизировать и нейтрализовать распад других биомолекул, присутствующих в оболочке, таким образом достигается большее время реакции и/или более высокая концентрация биоактивного соединения. Примерами ингибиторов ферментов являются пепстатин; полипролины; D-сахара; D-аминокаиды; цианид; фторфосфаты диизопропила (DFP); ионы металла; N-тозил-1-фенилаланинхлорметилкетон (TPCK); физостигмин; паратион; пенициллин.

Витамины (синтетические или экстрагированные) для включения в гидроксид:

Биотин; кальциферол (витамин Д, жизненно важный для минерализации костей); цитрин; фолиевая кислота; ниацин; никотинамид; никотинамид аденин динуклеотид (NAD, NAD+); никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADP, NADPH); ретиноевая кислота (витамин А); рибофлавин; витамин В; витамин С (жизненно важный для синтеза коллагена); витамин Е; витамин К.

Другие биоактивные молекулы для включения в гидроксидные оболочки:

Аденозиндифосфат (АДФ); аденозинмонофосфат (АМФ);аденозинтрифосфат (АТФ); аминокислоты; циклический АМФ (цАМФ); 3,4-дигидроксифенилаланин (ДОФА); 5'-ди(дигидроксифенил-L-аланин) (диДОФА); диДОФА хинон; ДОФА-подобные о-дифенолы; жирные кислоты; глюкоза; гидроксипролин; нуклеозиды; нуклеотиды (РНК и ДНК основания); простагландин; сахара; сфингозин 1-фосфат; рапамицин; синтетические половые гормоны, такие как аналоги эстрогена, прогестерона или тестостерона, например тамоксифен; регуляторы рецепторов эстрогена (SERM), такие как ралоксифен; бис-фосфанаты, такие как алендронат; ризендронат и этидронат; статины, такие как церивастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и 3,5-дигидрокси-7-[3-(4-фторфенил)-1-(метилэтил)-1Н-индол-2-ил]гепт-6-эноат.

Лекарственные средства для включения в гидроксидные оболочки:

Лекарственные средства, включенные в гидроксидный слой, могут быть использованы для местного воздействия, такого как улучшение местной устойчивости против вторгающихся микробов, местная регуляция боли, местное ингибирование синтеза простагландинов; местная регуляция воспаления, местная индукция биоминерализации и местная стимуляция роста ткани. Примеры лекарственных средств, подходящих для включения в слои гидроксида металла, включают антибиотики; ингибиторы циклооксигеназы; гормоны; ингибиторы воспаления; НПВП (NSAID) (нестероидные противовоспалительные агенты); анестезирующие средства; ингибиторы синтеза простагландина; стероиды; тетрациклин (также как биоминерализирующий агент).

Биологически активные ионы для включения в гидроксидные оболочки:

Ионы являются важными во множестве биологических механизмов. При включении биологически активных ионов в слои гидроксидов металлов на имплантатах является возможным местно стимулировать биологические процессы как функционирование ферментов, блокада ферментов, клеточный захват биомолекул, возвращение на место специфических клеток, биоминерализация, апоптоз, клеточная секреция биомолекул, клеточный метаболизм и клеточная защита. Примеры биоактивных ионов для включения в гидроксиды металлов включают кальций; хром; медь; фторид; золото; йодид; железо; калий; магний; марганец; селен; сера; олово; серебро; натрий; цинк; нитрат; нитрит; фосфат; хлорид; сульфат; карбонат; карбоксил; оксид.

Маркерные биомолекулы:

Биологические маркеры представляют собой молекулы, которые производят обнаружимый сигнал, например, путем излучения света, ферментной активности, радиоактивности, специфического окрашивания, магнитных свойств, интенсивности рентгеновского излучения, специфической структуры, антигенности и др., который может быть обнаружен специфическими приборами или исследованиями или путем микроскопии или методом построения изображения, как рентгеновский или ядерный магнитный резонанс. Маркеры используют для мониторинга биологических процессов при исследовании и разработке новых биомедицинских методов лечения. На имплантатах такие маркеры, как правило, используют для мониторинга процессов, таких как биологическая совместимость, формирование ткани, неогенез ткани, биоминерализация, воспаление, инфекция, регенерация, заживление, гомеостаз ткани, разрушение ткани, круговорот ткани, высвобождение биомолекул из поверхности имплантата, биоактивность высвобождаемых биомолекул, поглощение и экспрессия нуклеиновых кислот, высвобождаемых из поверхности имплантата, для обеспечения «контрольной проверки», эффекта, эффективности и безопасности до клинических исследований.

Маркерные биомолекулы, подходящие для включения в гидроксидные оболочки, включают кальцеин; ализаран красный; тетрациклины; флуоресцины; фура; люциферазу; щелочную фосфатазу; меченные радиоактивным изотопом аминокислоты (например, меченые ³²P, ³³P, ³H, ³⁵S, ¹⁴C, ¹²⁵I, ⁵¹Cr, ⁴⁵Ca); меченные радиоактивным изотопом нуклеотиды (например, меченые ³²P, ³³P, ³H, ³⁵S, ¹⁴C); меченные радиоактивным изотопом пептиды и белки; меченные радиоактивным изотопом ДНК и РНК; иммунозолотые комплексы (частицы золота с прикрепленными антителами); иммуносеребряные комплексы; иммуномагнетиттовые комплексы; зеленый флуоресцентный белок (GFP); красный флуоресцентный белок (Е5); биотинилированные белки и пептиды; биотинилированные нуклеиновые кислоты; биотинилированные антитела; биотинилированные связующие атомы углерода; гены-репортеры (любые гены, которые генерируют сигнал при экспрессии); йодид пропидия; диамидиновый желтый.

Устройство в соответствии с изобретением может применяться в нескольких целях. Примеры таких целей включают применение для индукции формирования местных твердых тканей (например, костной ткани) в месте имплантации; регуляции микробного роста и/или инвазии в месте имплантации или системно; уменьшения воспаления в месте имплантации или системно; стимуляции заживления, регенерации или образования связок; индукции формирования хряща; образования ядра, регуляции и/или формирования шаблона биоминерализации; улучшения связывания имплантата и тканей; улучшения интеграции имплантатов в кость; улучшения прилипания ткани к имплантату; препятствования прилипанию ткани (полупостоянное или временное) к имплантату; улучшения контакта между тканями или тканями и имплантатами, улучшения закрытия тканью (хирургической) раны; индукции апоптоза (клеточной смерти) нежелательных клеток (например, раковых клеток); индуцирования дифференцировки и/или созревания специфических клеток, увеличения прочности тканевого тонуса; улучшения заживления ран; ускорения заживления ран; моделирования образования тканей; направления образования тканей; местной генной терапии; стимуляции роста нервов; улучшения васкуляризации в тканях, смежных с имплантатом; стимуляции местного синтеза внеклеточного матрикса; ингибирования местного распада внеклеточного матрикса; индуцирования местного высвобождения факторов роста; увеличения местного метаболизма тканей; улучшения функции ткани или части тела; уменьшения местной боли и дискомфорта. Цель зависит от типа имплантата, а также природы и/или концентрации любой биомолекулы, присутствующей в гидроксидном слое на имплантате.

Когда металлический материал (А) представляет собой сплав титана, циркония, тантала, гафния или ниобия, это может быть сплав между одним или более этими металлическими элементами; или может быть сплав, включающий один или более других металлов, таких как алюминий, ванадий, хром, кобальт, магний, железо, золото, серебро, медь, ртуть, олово или цинк; или оба.

Является предпочтительным, чтобы металлический материал (А) являлся титаном или его сплавом, например сплавом с цирконием, танталом, гафнием, ниобием, алюминием, ванадием, хромом, кобальтом, магнием, железом, золотом, серебром, медью, ртутью, оловом или цинком. В особенно предпочтительном варианте воплощения изобретения металлическим материалом (А) является титан.

Соответствующим гидроксидным материалом (В) является предпочтительно гидроксид титана.

Как определено выше, протезы, имеющие покрытие из соответствующего гидроксида металла на металлических частях, проявляют полезные структурные свойства и свойства биологической совместимости. Например, похоже, что гидроксидный слой является более реакционноспособным in vivo, чем соответствующий оксид, который, видимо, является более стабильным. Следовательно, без связи с какой-либо особенной теорией, предполагают, что слой гидроксида металла в большей степени, чем слой оксида металла, способствует взаимодействию с эндогенным фосфатом кальция из-за увеличенной in vivo реакционной способности и таким образом улучшает интеграцию в кость по сравнению с имплантатом, покрытым более инертным оксидом.

Предпочтительно, слой гидроксидного материала содержит одно или более биомолекулярное вещество, связанное с ним. Подходящие биомолекулы перечислены выше. В данном контексте необходимо отметить, что гидроксидный слой может быть создан для получения регулируемого высвобождения in vivo биомолекул(ы), связанной с ним.

Биомолекулярное вещество(а) может присутствовать на поверхности гидроксидного материала, присутствовать в качестве соединения включения и/или заключенным в гидроксидный материал.

Предпочтительными биомолекулами для использования в настоящем изобретении являются биомолекулы, среди таковых, перечисленных выше, имеющие ИТ (или изоэлектрическую точку) ниже 7,0 (т.е. имеющие суммарный отрицательный заряд при рН выше 7,0). Специалисту должно быть понятно, что свойство наличия ИТ ниже 7,0 не ограничено какой-либо определенной группой или подгруппой биомолекул среди таковых, которые перечислены выше, а может быть обнаружено у всех типов биомолекул в соответствии с их происхождением, а также их функцией в организме, из которого они происходят.

Кроме того, биомолекулы должны быть предпочтительно стабильны при рН выше 7,0, более предпочтительно выше рН 8,0, в особенности выше рН 9,0. В данном контексте термин «стабильный» предназначен для обозначения того, что рассматриваемая биомолекула не распадается или разлагается (например, РНК распадается при рН выше 9,0) или иным образом функционально необратимо разрушается в указанном диапазоне рН.

Предпочтительными группами биомолекул для использования в настоящем изобретении являются:

- биомолекулы, стимулирующие заживление костей, такие как TGF, BMP, амелогенин и амелобластин;

- биомолекулы, стимулирующие заживление ран, такие как VEGF, PDGF, HGF, KGF и FGF;

- биомолекулы, стимулирующие депонирование минералов, такие как амелобластин, поли-пролины и коллагены;

- биомолекулы, стимулирующие прилипание клеток, такие как внеклеточный матрикс, молекулы CD, интегрины и RGD-пептиды;

- биомолекулы, стимулирующие прилипание кости, такие как внеклеточный матрикс, молекулы CD, интегрины и RGD-пептиды;

- биомолекулы, стимулирующие пролиферацию клеток, такие как факторы роста;

- биомолекулы, стимулирующие пролиферацию остеобластических клеток, такие как BMP, TGF, IL-6, остеокальцин, остеопротегрин, BSP и цитокины;

- биомолекулы, стимулирующие дифференцировку клеток, такие как амелогенин и факторы роста;

- биомолекулы, стимулирующие дифференцировку остеобластических клеток, такие как амелогенин и факторы роста.

Количество биомолекулярного вещества (С), присутствующего на или в гидроксидном с