Способ получения производных 4н-бензо-[4,5]-цикло-гепта-[1, 2-б]-тиофена

Способ получения производных 4н-бензо-[4,5]-цикло-гепта-[1, 2-б]-тиофена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

231415

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сак1з Саветскиз

Социалистически»

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от ¹вЂ”

1., 7 19q 96

Заявлено 04.1.1965 (№ 936536/23-4) с присоединением заявки ¹

Приоритет.ЧПК С 07d

Комитет ао делам

Опубликовано 15.XI.1968. Бюллетень № 35 изобретений и открытий ари Совете Министров

СССР. . „1, 547.735.07(088.8) Дата опубликования описания 29Х.1969

Авторы изобретения

Иностранцы

Эрнст К)ккер, АНТоН Збнетер, жан-Мишель Бастиан, Зрвин Рисси и

Андрэ Штолл (Швейцария) Иностранная фирма

«Зандоц А. Г.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4Н-БЕНЗО-(4,5-ЦИКЛОГ Е П ТА-(1,2-б)-Т И О Ф Е Н А

CH CH CH-М вЂ” Я»!

Рз Flz B3

Изобретение относится к области поió÷åíèn новых производных 4Н-бензо-(4,5)-ииклогепта(1,2-б)-тиофена общей формулы тде Ri и Кг — водород,или низшая алкильная группа; Кз и R4 — низшая алкильная группа, К, з4ли остаток Ы. пирролидино-, морфолиК, но-, пиперидино-, пиперазино-, 4-метилпиперазино- или низшая 4-гидроксиалкиллиперазиногруппа, или R4 — низшая алкиль;1ая гр;ппа или Кз совместно с R, ди- или тримет1lлсновая группа или же Кз совместно с Кз, — три-или а Rl 11 Ro 4аn4 i É означает водород, R;, — атом га,пои „"., ил, низшая алкоксигруппа, Z — группировки — СН=СН вЂ” или СН: — -СНв—

Способ состоит в том, что соответствую цее производное 4Н вЂ” бензо-(4,5)циклогепта(1,2-б)T i 1 0 ф с н а и о д В е р Г 1 ю т в з а l l м о д С11 с . В 11 10 с ",::,7 о l l дмагнийо1702nn ic с:;nli c0cдинением форму,711:

Гал Mg СН СН CH N R4 ! !

К, К, RÇ где Rl u R- имеют приведенные выше значения, Гал — хлор, бром или иод, 10 К и R4 — низшая алкильная группа илн ос R4 таток Х вЂ” пирролидино-. пиперидино-, Кз

15 морфолино-, или 4-метилпиперазино-группа, илн низшая алкильная группа, а К соВМесгно с R> ди- или триметиленовая группа, или же R совместно с R означает три- или тетраметиленовую группу.

Полученное соединение обрабатывают гидролизуюпгим агентом, а затем водоотщспляющ1.м средством. Целевой продукт может быть

; 4.ic.7åí в виде солей путем обработки кисло25

Пример 1. А. 6-Хлор-4- (3-днметиламинопропил) -9,10- дигидро-4Н-бензо-(4,5)-цпклогепта-(1,2-б)-тиофен-4-ол. 1.1 г магния, активированного йодом, покрь вают слоем абсолютного

30 тетрагпдрофура 1а. взятого в количестве 10 смз, 231415 кии смешиваюI с несколькими каплями бромистого этилена.

1<,огда начинается реакция, добавляют по каплям раствор 5,4 г Л-диметиламинопропилхлорида в 10 ?1л абсолютного тетрагидрофурана, следя за тем, чтобы растворитель кипел.

П,?лученную смесь дополнительно нагревают в течение 1 час. После этого добавляют по каплям при 20 С в течение 15 ?1ия раствор 4,8г

6-хлор-9>10-;<игидро-4Н-бензо-(4,5) -циклогепта(1,2-6)-тиофен-4-î?а в 10 сл" абсолютного тетрагидрофураня и нагревают омесь дополнительно 15 ?1ии до кипения. Охлажденную реакционную смесь затем выливают в 50 с>111 насыщенного водного раствора хлсрнстого аммония, добавляют 150 с.?1 эфира и зсе вместе фильтруют через диатомитовую землю высшей степени очистки. После отделения органической? фазы 1)о ный остаток встряхивают еще дважды с эфиром, высуUlè âàþт над сернсп<иcлым,магнием и упаривают в вакууме. Маслообразный остаток кристаллизуют «з этянола с попутной обработкой животным угле м. Получают продукт с т. пл. !40,5 — 141,5 С.

В. 6-Хлор-4- (3-д«метиляминопропилсн) -9,10-дип?дро-4Н-бе«зо-(4,5)-ц«клогепта-(1,2-б) - тиофен 5 г 6-хлор-4-(3-димстиламинопроп«л)9,10-дигидро-4Н-бензо -(4,5)-циклогепта-(1,2-б)тиофсн-4-ола нагревают с обратным холодильником в смеси 75 с.?1 ледяной уксусной к«слоты и 30 с>и концентрированной соляной кислоты в течение 1 час, после чего реакц??онную смесь упаривают наполовину при остаточном давлении 15,им рт. ст., разбавляют

600 c!t воды и доводят реакцию смеси до сильно щелочной, добавляя водный раствор гидрата окиси натрия. Далее водный щелочной раствор трижjû экстрагируют метиленхлоридом, объединенные метиле«xлоридныс экстракты промывают водой «высушиваюг над серн«кислым мягн«ем. После отпар«вания растворителя маслообразный остаток кр«;тяллизуют нз лигронна (T. кип. 70---80 С).

6-Хлор-4-(3-д«метилам«нопроп«лен) 9.! 0 -д«гидро-4Н-бензо-(4.5)-.цикл«ге«та-(1,2-«) -т;шфсн н м ее т т. пл. 1 06 — 107 С, С ол I?I or< ?I c ..I a ?i соль, Ряс<в«р ч«сr«го основания в «зопропа«оле circ!i?»!)a:or с вычисленным кол«ч còâ<?)I изопр«па?1«л?,««г« раствора соляной кислоты, и реакц«онную смесь у«арнвают zn половины. Спустя;Iåсколько часов отфильтровывают выделившийся гидрохлори z и перекр«стялл«зовывяют сто

<из нзопропанола.

Пол ; Iaio f продi кт < T. r! . 26 — — 263 С (! разложением) .

Применяемый в качестве Ircxog«ог«ве1це< гва 6-хлор-9,10-лиги.zr)«-4Н-бе«зо-(4,5)-н«клогепта-(1,2-!))-п?офен-4-о«?o i «âÿò следу?n?iz«i! образом.

5- Хл о р я л 1>де г»:z <() T a ° c a a ?1 1<11 сл л r;! .

Смесь 60 г 6-хлорфтал«;я, 61, ) х1-«мида бромянтар ой кислоты и 0,15 г перекиси бснзоила «4000 сз11 безводного ?ег??рс.л,?.>р«ст?)гo углерода цагрсвают !1!)?I псрсмепш??я:1?1«го

20 г5

65 кипения в течение 22 час. Огфильтр,)BbIBaroT раствор еще горячим, и упар??ва?от фильтрат при остаточном давлении 15 мм рт. ст. Сырой

3-бром-6-хлорфталид нагревают с 400 см воды при 100 С в течение 8 час, и раствор фильтруют через тщательно очищенную диятомитовук? землю. После охлаждения отфильтровывают кислоту, выделившуюся лиде осадка, 1?агревают диатомитовую землю повторно с маточным раствором в течение нескольких часов при темперагуре кипения, фильтруют раствор еще горячим и немного упаривают при по«иже«ном давлении, в результа-.е чето полу:я?от допол??ительную «ор?1«ю к«сл -:ы. После высушивания в вакууме при 90 С получа?от кислоту с т. пл. 136 — 138=C.

5-Хлор-2-((2-тиенил) -винил:,-бензойная кислота.

K с> спензии 45,6 2 xie;1; «a ra ..IaTр??s з 135 c,?I д«мс?«лфор нам«да добавляют по каплям 1—

2 11,г раствора 70 г 5-хлор альдег«дфталевой кислоты и 89 г 2-тенилдиэтилфосфо ата з

135 с.?1 ди<метплформамидя.;!)«>Ieм смесь ðàзогревается на 35 — 40 С. Затем помещают колбу в баню со льдом и добавляю-. по каплям, возможно оыстрее. весь остальной раствор 5-хлоральдегидфта lcaoH кислоты и 2-тенилдиэтилфосфоната, следя o,iiaKD за тем, чтобы температура реакционной смеси оставалась в пределах 35 — 40 С. Зате.; перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре дополнительн-. 30 ?1ия. В условиях эффективного охла)кдения медленно смешивают полученную реакционную жидкость при

10 — 15 С с 4300 сл) воды, после чего встряхивают этот водный расгвор с 300 сл?? бензола. Затем у водного раствора осторожно устанавливают значение водорогдного показателя чя величине рН 3- — 4 при 10 — 15 С, пользуясь

2н, соляной кислотой. Через несколько часов отфильтровывают выделившуюся в виде остатка к?1слоту и высушивают ее. Получя?о) продукт " т. пл. 152 — 153 С (из бензола).

5-Хл«р-2-(2- (2-тиенил) -этил)-бензойная слитa.

18,8 г «ятр«я плавят;?о.z слоем бсз,n;I«)ro толу«?я, п«слс ?его пр«част«м в<трях«ва«ии . 1;)o111ьIя1от «о i>т?1 с тяк«м расчетом, чтобы "1»дуол кипел, Затем нагревают смел. прп перемеш«ва«««при

120 — 140" С Ii охлажда?от после того кяк весь толуол «тгон«гся, до 60- С. Гомогенну?о амальгаму обливают раствором 50 г 5-xrioð-"-(22-т«е«1?л) -в««1?л)-бснзойной кислоты в 350 с.?1

95%-«ого алкоголя, «энерг?лно встряхивя?от смесь ?1 тече««е 1,5 — 2 час. После этого отделяот ртуть, тр«жды промывают этанолом и разбавляют объединенные этан«льные ряс)в«рь. 5000 с?и воды. Раствор фильтруior через гщатель:?о n«11«ic««óio д«ятом«т«ву?о земл?о и

МС. ?ЛЕ«??О Л?11)I<;IIOI З. ?Я ?Е««Е ВОДОРОДНОГО ПОказатсля рН .Io 1 при и:ремсш«ван«и и ох,?аждсн«и с помощью 2 и, раствора соляной к«слоты, Через несколько часов отфильтроI1ывяют в??сяд«вн?у?1)с?1 I<?!iлоту «кристаллизуют ес из этанола. Кислота имеет т. пл.

134 †1 С.

6-Хлор-9,10-дигидро-4Н-бензо-(4,5)-циклотепта-(1,2-б)-тиофен-4-он 90 сл3 840/О-ной фосфорной кислоты и 126 г пятиокиси фосфора перемешивают сначала при 125 — 130 С в течение

30 ипн, затем при этой температуре вносят

30 г тонко измельченного 5-хлор-2-(2-(2-тиенил)-этил)-бензойной кислоты в продолжение

ЗО лин. Перемешивают реакционную смесь дополнительно 1 >ас при 125 — 130 С, выливают ее в 1500 сл3 ледяной воды, фильтруют раствор через тщательно очищенну.ю диатомитовую землю и экстрагируют трижды метиленхлоридом, Органическую фазу промывают 2н. раствором карбоната натрия, затем водой, высушивают над сульфатом магния, отпаривают растворитель, и остаток перегоняют в высоком вакууме, причем б-хлор-9,10-дигидро-4Н-бенз о-(4,5)-цикл о гепта-(1,2-б)-ти оф ен-4-он отгоняется при 185 — 195 С и остаточном давлении

0.1 лл рт. ст. в виде масла и кристаллизуется.

Полученный продукт имеет т. пл. 10. — 108 С (из эфира).

Пример 2, А. б-Хлор-4-(3-(4-метилпиперазино) -пропил)-9,10-дитидро -4Н- бензо-(4,5)циклогепта-(1,2 б)-тиофен-4-ол. Подобно тому, как описано,в примере 1А, получают желаемое соединение из 7,9 г 4-метил-1-(3-хлорпролил)-пиперазина, 1,1 г магния и 4,8 г 6-хлор9,10-дигидро-4Н-бензо-(4,5)-циклогепта - (1,2-Ь)тиофен-4-она в 30 слй тетрагидрофурана. Получают продукт с т. пл. 178 — 179 С (из эта.нола) .

В. 6-Хлор-4-(3- (4-метилпиперазино) -и ропилиден)-9,10-дигидро- 4Н-бензо-(4,5)-циклогепта(1,2-6)-тиофен.

Подобно тому, как описано в примере 1 В желаемое соединение получают натреванием

3,5 г полученного выше соединения в смеси

50 сл ледяной уксусной кислоты и 20 слд концентрированной соляной кислоты.

Дигидрохлорид получают реакцией обмен,ного разложения между этанольным раствором основания и вычисленным количеством этанольного раствора соляной кислоты. Продукт имеет т. пл. 260 †2 С (разложение) из этанола.

Пример 3. Подобно тому, как описано в примере 1 А и В, получают 7-хлор-4-(2-(1-метил-2-пиперидил) -этил)-9,10-ди гидро-4Н -бензо(4,5)-тиофен-4-ол из 4,97 г 7-хлор-9,10-дигидро4Н-бензо -(4,5)- циклогепта-!,2-б-тиофен-4-она, 7,43 г 2- (1-метил-2-пиперидил) -1-хлорэтана и

1,1 г магния в среде 30 сл абсолютного тетрагидрофурана. Нагреванием в сме"i, 76 г ледяной уксусной кислоты и 31 с.и< концентрированной соляной кислоты отщепляю" 1 лоль воды, в результате чего получают 7-хлор-4(2- (1-метил-2-пиперидил) -этил)-9,10-дигидро4Н-бензо-(4,5)-тиофеи с т. пл, 126 — 127 C (из этанола) .

Применяемый в качестве исходного материала 7-хлор-9,10-дигидро-411-бензо-(4,5)-циклогепта-(1,2-б)-тиофен-4-он получают следуюшим образом.

З-Бром-5-iëîðôràëèä.

Смесь 72,5 г 5-хлорфталида, 76,6 г Х-имида бромянтарной кислоты и 0,25 г перекиси дибензоила нагревают в 4300 ся> абсолютного четыреххлористого углерода при температуре кипения и псремешиваиии в течение 22 час.

После охлаждения реакционной смеси ее фильтруют и упаривают фильтрат при 50 С и уменьшенном давлении досуха. После псрекристаллизации кристаллического остатка получают и3 ацетона чистый 3-бром-5-хлорфталид с т. пл. 108 — 110 С.

4-Хлоральдегид фталевой кислоты.

59,1 г 3-бром-5-хлорфталид суспендируют в

600 сл: воды и суспензию нагревают ири хорошем перемешивании при 100 С в течение

8 час. Затем охлаждают до 0 С, отфильтровывают 4-хлоральдегид фталевой кислоты и промывают его ледяной водой до нейтральной среды. Без дальнейшей очистки получают чистый ч-хлор«ль i Г.I:1 фта.icliой кис,1оты с т. пл. 184 — 186"- С.

25 4-Хлор-4-(2-(2-и:енил) -винил)-беизойиая кислота.

Суспензию сухого метилата атрия, приготовленного из 10,4 г натрия в 110 сл диметилформамида, добавляют .по каплям при хорошем перемешивании к раствору смеси 36,9c

4-хлоральдеп*,дафталевой кислоты и 47,0 а

2-тенилдиэтилфосфината в 130 слР диметилформамида. Скорость добавления суспензии по каплям регулируют о таким расчетом, чтобы температура смеси всегда находилась в пределах 35 — 45 С. После этого продолжают перемешиваиие в течение 15 лин при комнатной температуре, и затем выливают смесь в

6000 сл: воды.

40 Водный щелочной раствор î-торожно подкисляют разбавленной соляной кислотой, доводя значение водородного показателя рН до

3,0. Выделившееся в виде осадка вещество отфильтровывают и получают после перекри45 сталлизации сырого, продукта из этанола чи. стый 2- (2-тиенил) -винил-бензойную кислоту, имеющую т. пл. 198 — 200 С.

4 - Хлор-2-(2-(2-(2-тиенил) -этил) - бензойная кислота.

Амальгаму натрия, приготовленную из 7,0 г натрия и 520 г ртути, смешивают однократно при 50 С " суспензией 8,5 г 4-хлор-2-(2- (2тиенил)-винил)-бензойной кислоты в 350 сл

95о>о-ного этанола. Затем перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3 час и отделяют этаиольный раствор, содержащий продукты реакции, or ртути. Получснну|о жидкость упаривают при 60=C и уменьшенном давлении досуха, и остаток растворяют в ь0 1000 сiti воды. Раствор фильтруют, и фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. Продукт реакции экстрагируютэфиром, высушивают экстракт с помощью сернокислого натрия, и упаривают растворитель при

Ж ЗО С и уменьшенном давлении. Кристалли231415

ЧЕСКИЙ ОСТЯТОК HC .РЕКРИС ГЯЛ;If<30!>bf133tOT Из ЭТЯкола. Получают чистьш 4-хлор-2-(2-2-тиенил)этил)-бензойную кислоту с т. пл. 127 — 128 С.

7-Хлор-9,10-ди гидро-4Н-бензо-(4,5)-циклогепта-(1,2-6)-тиофен-4-он.

104 г пятиокиси фосфора и 74 сл> 80О>о-ной фосфорной кислоты с1м lllHBBIQT, и смесь нагревают при перемешивании в течение 30 лии до 140 С. При этой же температуре добавляют затем 25,7 г 4-хлор-2-(2-(2-тнен>ил)-этил)бепзойной кислоты и продолжают перемешивать еще 3 час при 140 С.

ЗЯТС>! 1>hl;I!IB31OT clttc горячуlO f)(3! !О смесь в 1400 (.л волы, Много"p) !!to экстрагируюг смесь эфиром, высушивают, f! ОбъелиН Е И П Ы И Э К С Т Р 3 К Т t3 hf C > ti! f H 3 IO T i l 3;I, C C P H 0 i< H Cлым натрием, после чсг > отпаривяют растворптсль при 30 С и уме;!ьшенном (3!>ленни.

О т3TOI< в ви:1" ВЯзкОЙ жи л!<Ости пер(.Гоня к)т при I 70 — 180 С и давлении 0,1 лл рт. ст. в ба,не >.Ор>!чиз(возл> хом. Дистил;1ят кристяллпзуют из смеси эфира с петролсйным эфиром.

Чис!ый 7-хлор-9,10-лиг!(лро-4Н-бензо-(4,5)-циклогсп 1!3-(1,2-(>!- и!офе 1-4-он имеет т. Нл. 63-—

640С

Пример 4.

А. 7-Хлор-1- (3-лиметиламинопропил) -9,10дигплро-4Н-бснзо-(1,2-(>)-тиофен-4-ол. Желаемое соединение получают аналогичным образом из 9,0 г З-лимстилам>шопропилхлорила, 1,71 г магния и 8,0 г 7-хлор-9,10-лигилро-4Нбензо-(4,5)-циклогептя-(1,2-б)-тиофен-4-îíà 3 среде 50 лл абсолютного тетраг>1лрофурана.

Продукт имеет т. пл. 140 142 С (из этанола).

В 7-Хлор-4- (3-диметиламинопропилилен)9,10-дигидро-4Н-бензо -(4,5)-ц клогс>пта-(1,2-б)тиофен.

Из 9,0 г соединения, полученного аналогично, А образуют желательное cîcäèHñHèå нагреванием в смеси 90 с.>I:3 леля>!ОЙ уксусной и

36 сл" концентрированной соляной кислоты.

Hpoxiкт имеет т. кип. 140 — 150 С при остаточном давлении 0,1 лл рт. ст.

Гилрохлор>>л. Основание pacTHop»for ь этанолс, и раствор смешивают с вычисленным количеств()м этанольното раствора соляной кислоты. Упяривают досуха и кристаллизуют из сме(п ацетона с эфиром. Продукт имсет т. пл.

200 — 201 С (с разложением).

Пример 5.

Лпа !Ог>(чно примеру 1 А получают 7-vëîð4-3- (4-мсп!лпиперазино),пропил-9,10- дигидро-41-1-бензо-(4.5)-ци!клогепта -(1,2-01- тиофсн-4ол из 13,7 г 4-метил-1-(3-хлорпропил)-пиперазина, 1,78 г магния и 8,4 г 7-хлор-9,10-дигидро-4Н-бензо-(4.5)-циклогепта -(1,2-(>)- тиофен-4оня и cpc.tc )0 сл> абсолютного тетрагидрофурана. Прп нагревании со смесью 112 сл .лсляной x «cccitnif кислоты и 45 сл" копцептрированщ)Й соляной кислоты отщспля10т 1 яоль воды, в р 3ультаTc чего получя оT 7-хлoð--1 (34(м(п!лпипсразпно) - пропилилен)- 9,10- (пгилро--114-бензо-(4,5)-циклогспта-(1,"-())-тп() фен.

Дигп:(рохлорпл. Зтанольный раствор основания ch(cflllff3310T с вычислсннь;м «Ол !ССTI;obl

Б

60 б5 эганольного раствора соляной кислоты. Пролукт имеет т. пл. 226 — 231 С (с разложением).

Пример 6. А, 7-Хлор-4-(3-диметиламинопропил) -4Н-бензо -циклогепта-(1,2-б)- гиофен-4ол. Соединение Гриньяра, полученное из

10,55 г 3-лиметпламинопропилхлорида и 1,99г активировапного магния в 55 сл> аос >лютного тетрагилрофурана при перемешивании добавляют по каплям к раствору 9,3 г 7-хлор-4Нбензо-(4,5)-циклогепта-(1,2-(>)-тиофен-4-0НВ в

155 сл абсолютного тетрягидрофурана. Затем

;(ерсмсшивают смесь 20 л>ии при 90 С, и выливают рея«пион|!у:o смесь з раствор,3 )1 г xëoрист(>го аммония в 210 сл воды. Ч.(огократ;!о =, «còðBãèðó>oò эфиром, высушива>от объ 3!Ii!et!III Itf экстра!«т няд с(,)иокислым натрием, упяривают реакционную смесь досуха при (!ñòàòî.ном лавлении 15 лл рт. ст, Остаток в виде густой жидкости кристаллизуiîò .после растира;!Ня с эфиром. После двукратной пере«ристаллизации из этаноëB получают желательное соелинение с т. пл. 143 — 145 С.

В. 7-Хлор-4-(3-лимитиламинопр(пилилсн)4Н-бензо-(4.5)-циклогепта-(1,2-6)- fifo(f)cf».

Раствор 6,6 г 7-хлор-4-(3-лиметиламинопропил) -4Н-бензо-(4,5)-циклогспта -(1,2-())-тиофен4-ола нагревают ло кипения при действии обратного холодильника в течение 1 час в смес;! 66 сл> ледяной уксусной и 26,4 сл концентрированной соляной кислоты и затем упарикают ло неоольшого объема при остаточном лавлсн;!и 15 лл рт. ст. Доводят реакцию жидкости до щелочной путем добавления 2 и, раствора гилрата окиси натрия и экстрагиру!от многократно xëîðîôîðìoì. Объслин(н;!ый экстракт промывают водой ло нейтральной cpeIbl, высушивают нал сернсп<ислым натрием и затем упаривают досуха при остаточном давлении 15 лл рт. ст. Сырой 7-хлор-4-(3-лимстиламинопропилилсн) -411- бензо-(4,5)- ци;<логепта-(1,2-б)-тиофен персг(шяют в высоком вакуум(, соединение пер<гоняется I)f)II температуре возлуцшой бани 180- -200 С.

Ф(>сфят, Растгор !IfcTof Основа;!1!я и ацстопе смешивают с I>If I!tcifeHIIf fit количеством 1 и фосфорной к! Слиты. Затем упаривают раствор

Л(>С Хя, И !< f)! IC) 3ЛЛ !!33 !О! OCTB TO«!1З С. 1 ССИ BT>!иола с ацетоном. Чистый фосфат плавится п рп 187 -192" С (разложение) Пр(! мсняемый в качест.",C исходного ii;f Tepff3ля -хл(>р-4НÎcH::о-(4, > f-ц(! !, (ОгcH I я- 1,2-()1-Tff0(f)CH-4-oit лучяют слс !ующим образом. Смесь 24,8 г

7-x.lop-9.10-.1!(гидро-411 - бснзо -(4,5)-цп«лог(птя- 1, -01 — !!офен--1- )It; (Нолучсни(описано в зя«,!ю !!!гсльной част!! примера 3), 17,8 г .3 -f! >f! f 13 () f) o>f>f IITB f) Itoff кислоты I 50 лг

Hc,)c«ttcIf tfI()cI)зила нагревают в 2500 сл>> абсолютного четыреххлористого углерода в тече !И(22 час прп HepciietIIIIHBHHII u тс мпературе 100"-С Реа«цио:!Ной смеси лают

Остыть, отф!«!!г! ровыва!о! и мпяриияю г фпльтрат пр!! 50 С it 3 м(и iffciti10>l .13в ItHi!f!i ctocv— хя. О(тато«ряс гворяют i; 200 сл тр !) !1>лямина, !l раствор нягf)pHB!0T to «1!Не>!ия п!)и:(сйСl

С! DI!!I 00!)f! тп >ГO хо,!О,llf 1I>11!I«3 3 !с ч .- ч!?(.

23l4I5

ПОГл этОГО Dcякционн; ю смесь t париВяют досуха при уменьшенном давлени::1, и остаток растворя)ат в 200 смз 2 н раствора соляной кислоты. Многократно экстрагируют метпленхлоридс.,), промывают объединенные экстракты водой, "bicyi):ивают над сульфатом натрия и упаривают да-уха. Длл очистки сырой продукт ДВяжды перскристялл1!Зовывя!0) пз ацетона и один ряз из этанола. Ч;)стый 7-хл1р4Н-бсизс-(4,5)-:иклагептя -(1.2-()!- тис рен-4-он плавится пр i 141 — 142 C.

Пример 7. 6-Хлор-4-(2- (1-метил-2-пиперидил)- этилиден) -9,10-дпгидро -4Н-бснзо- (4,5)циклогепта-(1,2-б)-тиофен.

1,1 г магния. активированного йодам, покрывают слоем тетрагидрофурана и добавляют несколько капель этиленбромида. После того как реакция началась, добавляют пс каплям раствор 7,2 г 2-(1-метилпиперидил-(2)-)этилхлорида в 10 сл() тетрап)дрофурана, следя за тем, чтобы растворитель кипел, и дополнительно нагревают смесь 2 час при темпер i Tурс 1 ипси) л 3 я ia11 дсас Вл(1ют па кап 1)i l) в течение 15 ))ии раствор 4,8 г 6-клар-9,10-диГидро-4Н-бензо-(4,5)-циклагеп ra-(1,2-(), -тиофен4-сна в 10 с.)1 тетрагидрафуряна и ))ягревают при темпсратуре кипения и пер;мепц!ванин еще 30 ))ии.

После охлаждения выливают реакционную смесь в раствор 30 г хлористого аммония в

150 с,)1 метиленхлорида, и все вмс,те фильтруют через тщателbíо очищенную дпатомитовую землю. После отделения органической фазы водную фазу экстрагиру!От 2 р !32 мстиленхларидом, объединенный метиленхлорид1 ы и э к с т р я к . и о 0. (I bi B a! o T ВОДОЙ, В ы с у lп и В я 10 т над сернокислым маг;шем, и отпари=aioTрастворитсль при остаточном давлении 15 ))я рт. ст.

Сырой 6-хлор-4-(2-(1-метил-2-пиперидил)-.!1ил) -9,10-.дигидрс--1Н-бензо- 4,5)- цик.огспта(1,2-(1)-тис(1)eн — 4-ол растворяют в 18",„-ной co;Ië)Ioé кислоте, и раствор промывают дважды эфиром, после охлаждения доводят реакцшо среды дс шслачнай с помощью карбоната !IBTрия и трижды экстрагируют метиленхлоридом.

Объединенный метиленхлоридный раствор высушивают затем над сернокислым магнием, и растворитель отпяривают при остаточном дав Icíèè 15 11л рт. cr. Маслоабразиый остаток растворяют в изопролаиолс. смешивактГ с вычисленным количеством салициловой кислоты в изопропаноле, и раствор сставля:ат стаять на 24 час при 0 С, Отфильтровывают осадок и кристаллизуют ега изопропанолом.

6- Хлор -4- (2-(1-метил-2-пипсридил) -этилидси1-9, 10-.т)11-()дд,",, с с-4 H-бе))3".,-(4 51 пи 1(лагг-() та

J (1,2-())-тиофен-салиц:)Пят имеет т. 1);i. 171—

172 5оС.

Пример 8.

А. 6-Хлор-4-(3-димстила мино-2-м(тил рапил) -9,10-дигидро-41-1-бензо - (4,5)-циклагепта(1,2-б)-тиофен-4-ал.

0,82 г магния, активированнога йодом, ПОкрывя)ат слоем тетрагидрсфураня и смешивяют тк))дкссть несколькими каплями брамистсга этила. После начала реакции íà-l!1нают добавлять по каплям раствор 4,4 г 3-димстиламиио-2-метилпропилхлорида в 10 с.)1!

5 тетрагидрофурана, следя за тем, чтобы растворитель кипел, после чсга нагревают смссь пр т. мпературс кипения еще 2 час. Зятем добяв,l)1!От па Ka))..1ß, (I при 20" С в тсчси))с 5 .11ин ряст!)ар 4,5: 6-хлор-9,10-дп идра-4Н-беиза10 (4,5)-!;!: кл а геп т»-(1,? -())-ти с(1)сн-4-!! i;(В 15 с.)!ч тстрагпдрс(11 ра)12 1! !Iai pcLяю г при иерем Iilliва!)ии еще 30 1)ин при температуре кипения.

Roc;It охлаждения рсакцис))н (lo смесь Выливают в 200 с.)1:1 20",,-ного раствора iëoðècToI o аммония, и !io1)!bllj расТВор т)риж Tb) 3)iстрягир) Iот э(рирам пpii Встр)lх!ДАВЯ(1(!)!. Объединен))ый эфирный экстракт еще дважды промывают водой, высушивают пад сернокислым натрием, и атпаривают растворитель при остаточном давлении )5 )l.)I рт, CT. М!)слсобразный Остаток кристаллизуют из )сксана.

Получают продукт т.пл. 149 — 151 С. б) 6-Хлор - 4 - (3-,имети,1»м)!Па-2-мст!)лпрои baèëåa) -9,10-2»! l! Iдра-4Н-бспза -(4,5)-цикло25 cсптя-(1,2-())- п1; фен.

50 г 6-x,,oj)-4-(3-дпмстплями 0-2-.,)LT)fëïðoпил)-9,10-дигидро-4Н - бепçî-(4,5) - цпклогептя(1,2-6(-тисфен)-4-ол» ря;творлют в 50 (...)1:1 ледяной уксусной кислоты, смешивя)ат с 20 с)1< концен1рированной соляной кислоты и нагревают до к;шенил 30 )!ии. Затем отпаривают рястварптель прп ос Гаточном давлении 15 ))л рт. CT., высушивают маслаобразный сстаток и рястворя!От его в 3 (1)н-: ацетона Через неЗ5 сколько минут п!дрок,— 1(.рида выделяется в виде осадка. Его отфильтровывают:i перекристялл. зов)лвяют из смес:) этяно)я эфирам.

Продукт i мс(т т, пл, 225 — 226 С.

40 p" м"-р - 9.

Л. 6-Хлор-4-(3-димсп)ламина-2-метилпрспил)-4Н-бензс-(4,5)-циклсгсптя -(1,2-"- тпсфсп4-ал. ."-.Пя 101 Ii(li!0 Ilр)1. ()сру 8 Я Пал ) чя)01

45 мое са дицспис li3 ОЯ г магния, 4,4 г 3-ди(!стплампна-2-метилпрапилхларида в тстрагпдроф paHP и 4,5 г 6-хлор-4Н-oL .13()-;"1, ij-циклсгепта-(1,2-б)-тиафеH-4-аня. Продукт им се Г т. п,1, 188 †1 С (из гексана).

50 В. 6-Xëîj)-4-(3-диметиламина-2-метилпрапилидс;!)-4Н-бе 130- (4,5)-циклагсllTB-(1,2-())-T!10феп.

Ря«твср 5,0; 6-клар-4-3-диметилямиио-2метилпрапил) -4Н- бci!30- (4,5)- циклогспта-(1,255 ())-тиафен-4-сла в 50 с.)1 ледяной уксус:!ай кислоты, смешивают с 20 с)»1 канцснтрированной .Ол((нсп)1 кислоты !l нагрева)ат lo кипения .() -Л:- . - Я ГC ) СТП!IРИВЯI()т РЯCT)iаji! )C.ГЬ ПРИ сстата Гном давлении 15 ль)! рт, (т., высуши60 вак)т маслсобразный остаток и раств()р)!!От его в 3 с le Яцстсн B. ЧереЗ нес к()лько минт т Ги:I,рохларид выделястся 3 виде oca,1ê». Гга 01 фильтровывяют li перскристаллизовывают из смеси этянсля с эфп1!Ом, Прсдук Г имсс1. т, пл.

65 225 — 226 С, 231415

<55

Пример 9.

A. 6-Хлор-4-(3-диметиламино-2-метилпропил) -4H-бензо-(4,5)-циклогепта -(1,2-<),- тиофеы

4-ол.

Согласно примеру 8 Л получают желаемое соединение из 0,82 г магния, 4,4 г 3-диметиламино-2-мстил»ропилхлорида г, тетратидрофурапс и 4,5 г 6-хлор-4Н-бепзо-(4,5)-цпклогепта(1,2-б)-тиофен-4-она. Продукт имеет т. пл.

188 †1 С (из гексана).

В, 6-Хлор-4- (3-диметиламино-2-метилпропилиден) -4Н-бензо-(4,5) -циклогепта- (1,2-()j-тиоф «> и

Раствор 5,0 г 6-хлор-4-(3-димстиламино-2метилпропил) -4Н-бензо -(4,5)- ц»клогептя-(1,2<>)-тиофен-4-ола в 50 сл< изопропанола, 50 сл этано 7а и 10 с.>t3 6 ?t pacT>3»pa сп.751<1»É кис;!»ты в изопропаноле перемешивают при 80 С

30 1<и><. Отпаривают растворитель при оста7.очном давлении 15 лл рт. ст., и растворяют оста Г;>к и 30 сл ацет»1!а. Посл, ст» >пня выпалас-, соля»ок»слая c;)1r сс отфилыровывают псрекрист«11;IH3»зывают JI3 смеси эзанола; эфиром. Продукт имеет т. п,>. 241—

243 С, Пример 10.

Л. 6-Хлор-4- (3- Ill>i(TIICI ail Ill!oilð Оп;! I ) -111-оснзо- 4,5)-пп«логсптя-(1,2-6) -т»o

Я(еласх!Ос соединение получают «lli«lлог» шо !

Примеру 8Л !13 1,0 г магния, 4,5 г 3-димстиламипопропилхлорида и тстрагидрофуране и

3,8 г 6-хлор-4Н-бензо-(4,5)-циклогепта-(1,2-<))тиофен-4-опа. Про:!укт»мест т. пл, 164-—

165 С (из этапола).

В. 6-Хлор-4- (3-димстилампнопроilll7H !е!3)4Н-бензо-(4,5)-циклогепта-(1,2-())-тиофсн получают BI!a 7oã>I <зопропаноля и 10 сл) 6 и. раствора соляной кислоты в изопропанолс, Соляно«полая соль пла>в»тся при 183 — 186 С (разло>кение) из изопропанола. Гидрогенмалспнат плавится при 115-118 "С пз смеси этапола с эфиром.

Примср 11.

Л, 6-Хлор-4-(3- (4-метилпиперязино) -пропил)-4Н-бснзо-(4,5)-циклогсптя-(1,2-б)-тиофсн -4î1 получают аналогично примеру 8 (из 1,1г мап!Ия, 7,9 г 3-(1-метилпипсряз?<ПО)-п(1»пплхлорида в тстрагидрофуране и 4,8 г 6-хлор4Н-бспзо-(4,5)-циклогепта-(1,2-б) -тиофеп-4-оыа.

Проду!(г 1!меет т..пл. 136,5 — 137,5 С (из

95",„-ного этаноля), В. 6-Хлор-4-(3- (4-метилпипсразп !о) -пропилидс»)-4Н-бспзо-4,5-циклогепта-1,2-<)- Гп;)фен

4.0 г 6-xлор-4-(3-(4-метилпиперази»О)-пропил-4Н-бспзо-(4,5)-циклогепта- (1.2-<))-тиофеп-4ол рястворяк>т в 10 ci>t) горячего абсолютного этя»оля li no ii

5 сл 6 и. раствора хл»ристого водоро la в изоIlp )пяполс, II pll feil OT lac иыдс ляс « я 13 13» 1е

nca r a «;. !Ористоводородпяя co vb. Ге Отфи 7bтровывают» «ристаллизуют из смеси метанола с эl апо lnil. Продукт их>ест т. Ilcl. 15— ) 1 .

220 C (с разложением).

Пример 12.

?3,. 6-Хлор-4-(3-(4-этоксикарбони1riипсразии») -пропилиден) -9,10-,дигидро-4Н-бензо- (45)циклогепта-(1,2-<))-тиофен.

Раствор 11,2 г э силового эфира хлормуравьи lой кислоты в 67 сл абсолю,íî".о бензола смешивают по каплям прп комнатной

Гемпсратуре и перемешивании с раствором

13,0 г 6-хлор-4-(3- (4-метилпиперазиыо) -п ропилиден)-9,10-дигидро-4Н-бензо-(4,5)- циклогепта(1,2-())-тиофена, полученного аналогично и римеру 2, в 67 сл абсо7>oriiorn бе«!зола. Далее

»агре>>ают реакцио!Щую смесь в Teченис 2 час при 100 С, После охлаждения до ком:>атпой температуры реакционыук> смес?, рязбявл>пот

120 ся! бензо7Я и затем экстрагируют три?к«аждыЙ ряз Hn 00 el< иоды. БеызольныЙ раствор высушивают над сернокислым натj)He)i и упаривают досуха при 50=C и остаточ?<О)1:!явле!>ии 15 лл pr. ст. Остаток прсдстячляс I с;)бой 6-x;Iop-4-(3-(4-этоксикароонилпипеpa3i»rn) -пропилидс;!) -9,10-.1и гидр, - 4Н-бснзо(4,5)-ц:1«л»гспта-(1,2-(>j òèîñj сli «»;nj)ЫЙ м >я>сг

<Од>>с()?яться послед)10щеЙ перс,)яо<> ке Осз очист!<

Б. 6-Хлор--1-(3- (пиперазипо) -пр»пилидсп)9.10-11!cli;Ipo -4Н-о 1130-(4,5 - !ш«Л»г"Пса- (1.2<))- Г>юфен.

PBcI 3np 6,6 г гидрата Окиси калия и 10,0 г

6-хлор-4-3-(4-этокс»карбонплпиперяз,!«In) npoi. Илп:Je»)-9,10-дигидро-4Н-бсызо-(4,5) цпклогеп-! а-(!,2-<))-1иофсна в 80 сл абсолют 1»ТО и-оутано la нагревают в течение 7 час до кипения с noðÿ>,irым xо1одильникnм и я l ìосс я3 ) я. Зятем реякцио:(ную смел упаривак>т д— с)xa Ilj):I ncòàòî÷»îì давлении 15 лл рт. ст., и расти<)ряют о;таток в 120 сл:: в;ды. В.; —,:.1>ilInH к:!слотой до значения водороды»го »О«язятсля рН 2 при охля)!«1(.Н»1! л>,. Ом» . р! «!ы э«страгируют эфиром при встрях<-1>я;l!i! Г ll !,) Я Г«!» (II 1:1 «! «!»!1» и, ОСНОВ Я ИПС, и !>!.!СЛ 5!ЮЦ!((. C 51 В <. !3»ОО,! П )1;3ИДС> 1 р>! >к 1Ы э«CTpя Гllру l<)1 ilс ГП,1(il х1»()1i r:> i, 001с7 H и c! I I I ы Й э c T j > Я «1 Б ы < «! 111113 Я к) 1 I! «l д (. У л ь ф Ято м и Я 1 Р и Я, <1) и л ь Г j) i О 1 1 <«Р с 3 «! « I » Б: I l) О>3 «1 l l i i ы Й г"Äil;; i Hap!i!lain i филы ря Г д»суха при 50" C

ii остаточном .<явлен;>и 15 лл >т. с т. Остат»к перегоняют B высоком вакууме на бане, обогрева(. мой горячим 1303духом, пр:IHåì 6-х;lор4-(3-(пггперязппо) — пропил !д< ll)-9,10- !!>ги.!ро4Н-oc!:зо-(4»5)-цпклогепта-(1,2-61-тпофсы псрегoll5>с «-51 при 1(3!Г!Срат) (с воздупшой бани

220- — 235"-Г и Оста>О<»!»и 1Я.:ле>шп 0,1 лл р> ст

C: л51»О«1?С,7 <51c»1b. Рас свор пере I!BI>JioI o

nC llo3 ill!<я cil спl l»3B IOT С 13hi«!ПС ICli?iü< )i КО;IИ ССТВО 3! 3T«

>l КПСЛОГьl, пяривя!01 loci xa, ll пере«рис я.1лизовьl>3я>О! остаток из смеси»э»»ропан»ля с эфиpnii. Дпгидрохл»рпд плавится -.Iри 204 С (с ряз..; ж;»ием).

16

15 чую реакционную смесь фильтруют через тщательно очищенную диатомитовую землю, и фильтрат медленно выливают в 4000 сл)) во)ды со льдом. Водный слой отделяют декангированием, а остаток в виде густой жидкости растирают с порцией свежей воды. После этого отделяют твердый продукт и растворяют в

600 си)) бензола. Бензольный раствор высушивают над сульфатом натрия, фильтрат упаривают и охлаждают. После высушивания при

80 С и остаточном, давлении 15 мм рт. ст. получают кислоту, выделяющуюся в виде осадка с т. пл. 122 — 124 С.

6-Бром-9,10-дигидро-4Н-бензо-(4,5)-циклогепта-(1,2-) ))-тиофен-4-он, Смесь 100 сч) 840/О-ной фосфорной кислоты и 140 г пятиокиси фосфора сначала перемешивают при 125 — 130 С в течение 30 ))ин. При этой температуре затем вносят отдельными порциями 30 г 5-бром-2-((2-тиенил)-этил)-бензойной кислоты,в течение 30,яин. После этого смесь продолжают перемешивать при той же температуре в течение 45 1)ын, охлаждают до 70 С и при перемешивании вь)ливают в

1 03 с.)1) ледяной воды. Далее продукт реакции трижды экстрагируют метиленхлоридом, объединенный метиленхлоридный экстракт промывают трижды 2 н раствором кярбоната натрия и дважды водой, высушивают над карбонатом натрия, и растворитель отпаривают при остаточном давлении 15 мл) рт. ст. Маслообразный остаток перегоняют в высоком вакууме, причем при 200 — 220 С и остаточном давлении 2 — 3 мм рт. ст. перегоняется 6-бром9,10-дигидро-4Н-бензо-(4,5) -циклогепта- (1,2-6)тиофен-4-он.

Коричневый дистиллят растворяют в эфире, эфирный раствор разбавляют 30 см - этанола, фильтруют через активированный уголь и от.паривают эфир. Этанольному раствору дают медленно остыть, и отфильтровывают зеленоватый кетон, имеющий т. пл. 88 — 90 С. После перекристаллизации из этанола получают кетон с т. пл. 93 — 94,5 С.

Пример 15, A. 6-Метокси-4- (3-диметиламинопропил)9,10-дигидро-4Н-бензо -(4,5)-циклогепга-(1,2 б)тиофен-4-ол.

1,9 г магния, активированного йодом, покрыва)от 10 см) абсолютного тетрагидрофурана и смешивают с несколькими каплями бромистого этилена. После начала реакции добавляют по каплям раствор 8,7 г 3-диметиламинопропилхлорида в 10 см) тетрагидрофурана, следя за тем, чтобы растворитель кипел, и нагрева)от смесь дополнительно 1 час до ки,пения. Вслед за этим добавляют по каплям при охлаждении и температуре 20 С в течение 15 яин раствор 7,5 г б-метокси-9,10-дигидро-4Н-бензо-(4,5)-цпклогепта-(1,24)- тиофен-4ола в 15 смз тетрагидрофурана, и нагрева)от смесь дополнительно 30 мин. Охладившуюся реакционную смесь выливают в 200 си) 20"))НОГО Р»СТВОР» ХЛОРИСтоГО ЯММОНИ51, ИЕСК))ЛЪКО

Раэ ЭКСтРаГИРУЮт МЕтИЛеНХЛОРИДО)М ПРИ ВСтРЯ5

65 хива IHH, промывают объединенный метпленхлоридный экстракт водой и высушивают над сульфатом магния. После отпаривания растворителя получают маслообразный остаток, который кристаллизуют из эфира при попутной ооработке животным углем. Продукт имеет т. пл. 125 — 126 С. б) 6-Метокси-4- (3-диметиламинопропилен)9,10-дигидро-4Н-беизо-(4.5)-циклогептя -(1,2-)))тиофен.

5,0 г 6-мстокси-4-(3-диметил",ilHHo»poT)i)л)9,10-ди гидро-4Н-бензо-(4,5)-цикг)огсп.)» -(1,2)-1))тиофе:1-4-ола растворяют в 75 с)1 ледяной уксУсно)1 KHc, loTbl, и Ho.lb L)ci-)Hb)É P»cTB»j) смс)1)ивают с 30 с)) концентрированной соляной кислоты. Зятем раствор n;T»Bляют стоять при частом зстряхива.)1)и прп кoiiH»THo)I температуре B течение 5 ча -. З»тем вылив»к)т р »кцио)шую смесь в 250 с.)г) ледяной воды, и при

Охл я к дениц доводят реа) ци)0 ряс! в ) ря до сильно щелоч:)ой добавлением раствор» г): 1рата окиси нагрия. После этого вод,:ый p»ci вор трижды экстрап)руют эфиром при всгряхива:1;)и, эфирный экстракт высуши»а)от и»:, сернокис )ым мя Гн везl и упя рив»10т H j) H 50 С.

Солянокислая соль, Раствор сырого ocHoB;)ния в изопропаноле смешивают с Bb)численным количеством изопропанольного раствора хлористого водорода, разбавляют небольшим количеством эфира и оставляют стоять. Соч51нокислую соль, выделившуюся в ви Гс Осадка, Отфи ibTpoBb)B»)oT и дважды перс) j)HcT»;1,)НВовывают из изопропанола, Продукт имеет т. пл.

213 — 215 С (с разложением).

Применяемый в качестве исходного материала б-метокси-9,10-дитидро-4Н-бензо-(4,5)циклогепта-(1,2-б)-тиофен-4-он получают следующим образом.

Лл ьдегид 5-метокси-фталевой кислоты.

Смесь 20,5 г б-метоксифталида, 20,5 г N-имида бромянтарной кислоты и 0,06 г перекиси дибензоила в 100 с.)1) безводного четыреххлористого углерода нагревают при перемешивании до кипения 22 час. Отфильтровывают раствор еще горячим и отпаривают расгворитель при остаToчHом давлении 15 мл1 рт. сТ Сырой

3-бром-6-метоксифталид нагревают вместе с

500 с.)г) воды в течение 4 час с обратным холодильником: полученный горячий раствор фильтруют через тщательно очищенную диатомитовую землю, и фильтрат охлаждают.

Затем отфильтровывают выделившуюся в виде осадка кислоту. и маточный раствор упаpHBBIoT наполовину, после чего отфильтровывают дополнительную порцию кислоты. После высушпвания в высоком вакууме при 60 С получают кислоту с т. пл. 142 — 143 С.

5-Метокси-2-((2-тиснил) -винил)-бензои .)ая кис,тот»

К суспензпи 26,6 г метилата натрия в 80 сл)) .i;).; ети ij)oj;:,;амида добавляют по каплям 1—

2 с,)1:1 раствора 40,0 г альдегида 5-метоксифталев: 1) кHO-оты и 52,0 г 2-тенилдиэтилфосфоната B 80 с.и) диметилформамида, причем смесь разогревается до 30 С. После этого колбу по13

2314!5

Пример 13.

6-Хлор-4-(3-4 (P-гидроксиэтил) -пиперазинопропилиден)-9,10- дигидро-4Н-бензо -(4,5)-циклогепта-(1,2-д)-тиофен.

Раствор 6,5 г 6-хлор-4-(3-(пиперазино)-пропилиден)- 9,10-дигидро- 4Н-бензо -(4,5)-циклогепта-(1,2-б)-тиофен, полученный, как указано в примере 12, и 1,7 г окиси этилена в 40 смз абсолютного этанола нагревают в запаянной стеклянной трубке в течение 1 час при 100 С.

Затем содержимое трубки упаривают д с;ха при остаточном давлении 15 мл рт. ст. и растворяют остаток в ацетоне. Смешивают:-тот раствор с вычисленным количеством этанольного раствора соляной кислоты, кипятят после добавления небольшого количества этанола, фиксируют раствор через активированный уголь, и выпаривают фильтрат, Твердый остаток перекристаллизовывают из изопропанола. 6-Хлор-4-(3-4- (P-гидроксиэтил) -пиперазино-пропилиден) -9,10- дигидро-4Н -бензо-(4,5)циклогепта-(1,2-б)-тиофецдигидрохлорид плавится .при 195 — 198 С (с разложением).

Пример 14.

Л. 6-Бром-4- (3-диметиламинопропил) -9,10ди пдро-4Н-бензо-(4,5)- циклогепта- (1,2-б)-тиофен-4-ол.

1,1 г магния, активированного йодом, покрывают 10 с,я:» безводного тетрагидрофурана и смешивают с несколькими каплями бромистого этилена. После начала реакции добавляют по каплям раствор 5,4 г 3-диметилами опропилхлорида в 10 см»» тетрагидрофурана с таким расчетом, чтобы растворитель кипел, после чего дополнительно нагревают реакциовну»о смесь до кипения 1 час. Затем при охлаждении и температуре 20 С добавляют по каплям в течение 15 мин раствор 5,4 г

6-бром-9,10- ли гидро-4Н-бензо -(4,5)- циклогепта-(1.2-())-тиофен-4-опа в 15 сл тетрагидрофурапа, и нагревают реакционную смесь при перемешпвапии дополнительно 10 лин. Охладившуюся реакционную смесь выливают в

200 ся» 20%-ного раствора хлористого аммония и многократно экстрагируют при встряхиваш»и метиленхлоридом; объединенный метилспхлорпдный экстракт промывают водой и высушивают над серпокислым магнием. Маслообразпый остаток, получспшый после выпаривания, кристаллизуют из этанола. После перскристаллцзации из этанола 6-бром-4-(3- иметпламинопропил) — 9,! 0 - дитидро - 4Н-бепзо(4,5)-циклогепта-(1,2-б)-тиофец-4-ол плавится и ри 128 — 129 С.

В. 6-Бром-4-(3-диметиламинопропилпден)9,10-дп гидро-4Н-бензо-(4,5)- цпклогепта -(1,2-б)тпофсн.

Раствор 4,2 г 6-бром-4(3-дпметиламиш;пропил) -9,10-ди гидро- 4Н- бензо-(4,5)- циклогепта(1,2-<))-тиофеп-4-ола в 10 сл» абсолютного этапола смешивают с 5 сл 5 и раствора соляной кислоты в изопропанолс и нагревают раствор

30 яин на водяной бапс. После охлажде добавляют в 2 сл» эфира, и раствор оставляют стоять. Выпавший в виде осадка ги»,ðî5

15 го

25 зо

65 хлорид отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанола с эфиром при попутной обработке животным углем. Гидрохлорид плавится при температуре 246 — 248 С (с разложением ) .

Применяемый в качестве исходного материала 6-бром-9,10-дигидро-4Н-бензо-(4,5)-циклогепта-(1,2-б)-тиофен-4-он получают следующим образом.

Альдегид 5-бром-фталевой кислоты.

Смесь 1000,0 г 6-бромфталида, 81,0 г N-имида бромянтарной .кислоты и 0,2 г перекиси дибснзоила в 6000 сл безводного четыреххлористого углерода нагревают до кипения при перемешивании в течение 22 час. Раствор фильтруют еще горячим, и выпаривают растворитель при остаточном давлении 15 мм рт. ст. Сырой 3,6-дибромфталид затем нагревают с 2500 сл»» воды в течение 4 час при действии обратного холодильника. Полученный раствор фильтруют еще горячим через диатомитовую землю высокой степени чистоты, фильтрат охлаждают, и выпавшую в осадок кислоту отфильтровывают, После упаривания маточного раствора до объема 500 смз отделяют дополнительное количество кислоты и высушивают его в высоком вакууме при 60 С.

Получают альдегид 5-бр