Производные индануксусной кислоты и фармацевтическая композиция

Производные индануксусной кислоты и фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к производным индануксусной кислоты и их использованию в фармацевтических композициях для лечения заболеваний, таких как диабет, ожирение, гиперлипидемия и атеросклеротическое заболевание. Настоящее изобретение также относится к промежуточным продуктам, пригодным для использования при получении производных индануксусной кислоты, и к способам получения.

Предшествующий уровень

Диабет типа II является самой распространенной формой диабета и у 90 - 95% пациентов, страдающих гипергликемией, обнаруживается эта форма заболевания. При диабете типа II, по-видимому, происходит уменьшение массы β-клеток поджелудочной железы, наблюдается несколько отдельных дефектов секреции инсулина и снижение чувствительности ткани к инсулину. Симптомы и последствия этой формы диабета включают усталость, частое мочеиспускание, жажду, пелену перед глазами, частые инфекции и медленное заживление ран, вызванные диабетом неврологические поражения, ретинопатию, микро- и макроскопические поражения кровеносных сосудов и заболевания сердца и почек.

Резистентность к метаболическим воздействиям инсулина является одной из основных особенностей диабета типа II. Резистентность к инсулину характеризуется нарушениями поглощения и использования глюкозы в чувствительных к инсулину органах-мишенях, например, в адипоцитах и скелетных мышцах, и нарушениями ингибирования процесса выведения глюкозы печенью. Функциональная инсулиновая недостаточность, резистентность к инсулину на периферии и неспособность инсулина подавлять процесс выведения глюкозы печенью приводят к гипергликемии натощак. β-Клетки поджелудочной железы компенсируют резистентность к инсулину, вырабатывая инсулин в повышенных уровнях. Однако β-клетки неспособны поддерживать такую значительную выработку инсулина и в конечном счете индуцированная глюкозой выработка инсулина снижается, что приводит к нарушению гомеостаза глюкозы и последующему развитию явного диабета. Гиперинсулинемия также связана с резистентностью к инсулину, гипертриглицеридемией, низким уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛВП) холестерина и повышенным содержанием липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в плазме. Сочетание резистентности к инсулину и гиперинсулинемии с этими нарушениями метаболизма называют "синдромом X" и он тесно связан с повышением опасности гипертензии и ишемической болезни сердца.

Ожирение является избыточным накоплением жировой ткани. Избыток жировой ткани приводит к развитию тяжелых патологических состояний, например, диабета типа II, гипертензии, заболевания коронарной артерии, гиперлипидемии, ожирения и некоторых злокачественных образований. Адипоциты также могут влиять на гомеостаз глюкозы посредством продуцирования фактора некроза опухолевых клеток a (TNFa) и других молекул.

Известно, что атеросклеротическое заболевание вызывается целым рядом факторов, например, гипертензией, низкими уровнями ЛВП и высокими уровнями ЛНП. Связанные с атеросклерозом заболевания включают сердечно-сосудистые заболевания, ишемическую болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярные заболевания и заболевания периферических сосудов. Ишемическая болезнь сердца включает смерть от ИБС, инфаркт миокарда и коронарную реваскуляризацию. Цереброваскулярные заболевания включают ишемический или гемморрагический удар и преходящие ишемические приступы.

В соответствии с этим, несмотря на наличие некоторых фармацевтических препаратов, которые используются для лечения этих заболеваний, сохраняется потребность в новых фармацевтических препаратах, которые одновременно являются безопасными и эффективными средствами лечения этих заболеваний, а также в эффективных способах их получения.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые пригодны для использования при лечении диабета и родственных заболеваний, таких как синдром X, нарушение переносимости глюкозы, нарушение уровня глюкозы в крови натощак и гиперинсулинемия, ожирение, атеросклеротическое заболевание, дислипидемия и родственные заболевания, такие как гипертриглицеридемия, низкое содержание ЛВП холестерина и гиперхолестеринемия, сердечно-сосудистые заболевания и цереброваскулярные заболевания.

Описание изобретения

Настоящее изобретение охватывает соединения формулы I,

где R означает Н или C₁-C₆ алкил;

R¹ означает Н, COOR, С₃-С₈циклоалкил или C₁-С₆ алкил, С₂-С₆алкенил или C₁-C₆ алкоксил, каждый из которых может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей фтор, метилендиоксифенил или фенил, который может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей R⁶;

R² означает Н, галоген или C₁-C₆ алкил, который может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей C₁-С₆алкоксил, оксогруппу, фтор,

или

R² означает фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тет-разолил, пиридил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил или морфолинил, каждый из которых может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей R⁶;

R³ означает Н, C₁-C₆ алкил или фенил, который может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей R⁶;

Х означает О или S;

R⁴ означает C₁-C₆алкил или С₃-С₈циклоалкил, каждый из которых может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей фтор, оксогруппу или С₁-С₆алкоксил, который может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей С₁-С₆алкоксил или фенил, необязательно содержащий в качестве заместителя R⁶, каждый из которых может содержать в качестве заместителя фенил, нафтил, фурил, тиенил, пирролил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пирролинил, тет-рагидротиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, морфолинил, бензофурил, дигидробензофурил, бензотиенил, дигидробензотиенил, индолил, индолинил, индазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензодиоксолил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксазолинил, дигидробензопиранил, дигидробензотиопиранил или 1,4-бензодиоксанил, каждый из которых может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей R⁶,

или

C₁-С₆алкил также может содержать в качестве заместителя С₃-С₈ циклоалкил или феноксил, который может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей R⁶ или фенил, нафтил, фурил, тиенил, пирролил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидротиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, морфолинил, бензофурил, дигидробензофурил, бензотиенил, дигидробензотиенил, индолил, индолинил, индазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензодиоксолил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксазолинил, дигидробензопиранил, дигидробензотиопиранил или 1,4-бензодиоксанил, каждый из которых может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей R⁶,

или

R⁴ означает фенил, нафтил, фурил, тиенил, пирролил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидротиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, морфолинил, бензофурил, дигидробен-зофурил, бензотиенил, дигидробензотиенил, индолил, индолинил, индазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензодиоксолил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксазолинил, дигидробензопиранил, дигидробензотиопиранил или 1,4-бензодиоксанил, каждый из которых может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей R⁶ или фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, бензодиоксолил, дигидробензофуранил, индолил, пиримидинил или феноксил, каждый из которых может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей R⁶;

R⁵ означает Н, галоген или C₁-C₆алкил, необязательно содержащий в качестве заместителя оксогруппу;

R⁶ означает галоген, CF₃, C₁-C₆алкил, необязательно содержащий в качестве заместителя оксогруппу или гидроксил, или C₁-C₆алкоксил, необязательно содержащий в качестве заместителя фтор;

и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Определенные ниже термины во всем изобретении означают следующее:

"C₁-C₆алкил" означает линейные или разветвленные цепочечные алкильные группы, содержащие от одного до примерно шести атомов углерода. Такие группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, 2-пентил, н-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2,3-диметилбутил и т.п.

"С₂-С₆алкенил" означает линейные или разветвленные цепочечные алкенильные группы, содержащие от двух до примерно шести атомов углерода и содержащие одну или большее количество двойных связей. Такие группы включают этенил, пропенил, изопропенил, 2-изобутенил, 4-пентенил, 5-гексенил и т.п.

"С₃-С₈ циклоалкил" означает насыщенные моноциклические алкильные группы, содержащие от 3 до примерно 9 атомов углерода и включает такие группы, как циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.п.

"C₁-C₆ алкоксил" означает линейные или разветвленные цепочечные алкоксильные группы, содержащие от одного до примерно шести атомов углерода и включает такие группы, как метоксил, этоксил, н-пропоксил, изопропоксил, н-бутоксил, изобутоксил, втор-бутоксил, трет-бутоксил и т.п.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Если указано, что алкильная, циклоалкильная, алкенильная или алкоксильная группа содержит в качестве заместителя фтор, она может содержать в качестве заместителей один или большее количество атомов фтора при любом доступном атоме углерода вплоть до перфторирования.

Если указано, что алкильный заместитель содержит в качестве заместителя оксо-группу, это означает замещение атомом кислорода с двойной связью, который совместно с атомом углерода, к которому он присоединен, образует карбонильную группу -(С=O)-.

Если указано, что какой-либо фрагмент является замещенным, то он может содержать один или большее количество указанных заместителей, которые могут располагаться в любом доступном положении этого фрагмента. Если у какого-либо фрагмента имеется два или большее количество заместителей, то каждый заместитель может быть определен независимо от любого другого заместителя и в соответствии с этим они могут быть одинаковыми или разными.

Термин "необязательно содержащий заместители" означает, что модифицированный таким образом фрагмент может быть незамещенными или содержать указанный заместитель (заместители).

R³ может быть присоединен к гетероциклическому фрагменту соединения формулы 1 в положении 4 или 5 (т.е. к любому доступному атому углерода) и, соответственно, оставшаяся часть молекулы будет присоединена к оставшемуся доступному атому углерода.

Примеры соединений формулы I, которые иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом его не ограничивают, приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Иллюстративные примеры соединений Формулы I

Порядковый №	R1	R2	R3	R4	R5	X
1	Н	Н	Н	СН3	Н	О
2	Н	Н	Н	н-бутил	Н	О
3	Н	Н	Н	циклопропил	Н	О
4	Н	Н	Н	циклопентил	Н	О
5	Н	Н	Н	циклооктил	Н	О
6	Н	Н	Н	Ph	Н	О
7	Н	Н	Н	Ph	Н	S
8	Н	Н	Н	2-ClPh	Н	О
9	Н	Н	Н	2,3-ди-FPh	Н	О
10	Н	Н	Н	2,4-ди-СН3Ph	Н	О
11	Н	Н	Н	2-тиенил	Н	О
12	Н	Н	Н		Н	О
13	Н	Н	Н	2-фурил	Н	О
14	Н	Н	Н	2-фурил	Н	S
15	Н	Н	Н	2-(4-СН3)фурил	Н	О
16	Н	Н	Н		Н	О
17	Н	Н	Н	4-FPh	Н	О
18	Н	Н	Н	4-FPh	Н	S

Порядковый №	R1	R2	R3	R4	R5	X
19	Н	Н	СНз	4-FPh	H	O
20	Н	Н	Et	4-FPh	H	O
21	Н	Н	Et	4-FPh	H	S
22	Н	Н	Et	3-пиридил	H	O
23	Н	Н	Et		H	О
24	Н	Н	изопропил	4-FPh	H	О
25	Н	Н	изопропил	2,4-ди-FPh	H	О
26	Н	Н	н-бутил	2,4-ди-PPh	H	О
27	Н	Н	н-гексил	2,4-ди-PPh	H	О
28	Н	Н	Ph	2,4-ди-PPh	H	О
29	Н	Н	4-F Ph	2,4-ди-PPh	H	О
30	Н	СН3	Et	Ph	H	О
31	Н	СН3	Et	Ph	H	S
32	Н	СН3	Et	3-СН3OPh	H	О
33	Н	Н	Et	3-СН3OPh	H	О
34	Н	Н	Et	3-СН3OPh	H	S
35	Н	Н	Et	4-СН3OPh	H	О
36	Н	Н	Et	4-СН3OPh	H	S
37	Н	Н	Et	4-EtOPh	H	S
38	Н	Н	Et	4-EtOPh	H	О
39	Н	Н	Me		H	О
40	Н	Н	Me	PhCH2	H	О
41	Н	Н	Me	3-Cl-4-F-Ph	H	О
42	Н	Н	Me	3-F-4-Me-Ph	H	О
43	Н	Н	Me	З-Ме-4-F-Ph	H	О
44	Н	Н	Me	3-NH2-4-Me-Ph	H	О
45	Н	Н	Et	4-Et-Ph	H	О
46	Н	Н	Me	4-Et-Ph	H	О

Порядковый №	R1	R2	R3	R4	R5	Х
47	Н	Н	Et	4-CN-Ph	Н	О
48	Н	Н	Et	4-(Et)2N-Ph	Н	О
49	Н	Н	Me	4-i-Pr-Ph	Н	О
50	Н	Н	Me	4-t-Bu-Ph	Н	О
51	Н	Н	Me	4-Et-Ph	Н	О
52	Н	Н	Me	4-n-Bu-Ph	Н	О
53	Н	Н	Et	4-n-Pr-Ph	Н	О
54	Н	СН3	Et	4-СН3OPh	Н	О
55	Н	СН3	Et	4-СН3OPh	Н	S
56	Н	СН3	Et	4-СН3OPh	СН3	О
57	Н	СН3	Et	3,4-ди-СН3OPh	СН3	О
58	Н	СН3	Et	4-PhPh	СН3	О
59	Н	СН3	Et	4-PhPh	СН3	S
60	Н	СН3	Et		СН3	О
61	Н	СН3	Ph	циклопропил	Н	О
62	Н	СН3	Ph	циклогексил	Н	О
63	Н	СН3	Ph	циклогексил	Н	S
64	Н	СН3	p-FPh	циклогексил	Н	О
65	Н	Cl	i-Pr	Ph	Н	О
66	Н	Cl	i-Pr	Ph	Н	S
67	Н	Cl	i-Pr	Ph	Cl	О
68	Н	Cl	i-Pr	4-СН3Ph	Cl	О
69	Н	Br	СН3	Ph	Br	О
70	Н	Br	СН3	3-FPh	Br	О
71	Н	Br	СН3	3-FPh	Br	S
72	Н	СН3СО	СН3	н-пропил	СН3СО	О
73	Н	СН2OCH3	Et	2-тиенил	Н	О
74	Н	Ph	Н	2,4-ди-ClPh	Н	О
75	Н	Ph	Н	2,4-ди-ClPh	Н	S
76	Н	Ph	СН3	2,4-ди-ClPh	Н	О
77	Н	Ph	Et	2,4-ди-ClPh	Н	О
78	Н	Ph	Ph	2,4-ди-ClPh	Н	О

Порядковый №	R1	R2	R3	R4	R5	Х
79	Н	Ph	Ph	2,4-ди-ClPh	Н	S
80	Н	Ph	4-СН3О-Ph	2,4-ди-ClPh	Н	О
81	Н	4-F Ph	СН3	4-F Ph	Н	О
82	Н	4-F Ph	СН3	2,4-ди-ClPh	Н	О
83	Н	3-пиридил	СН3	2,4-ди-ClPh	Н	О
84	Н	3-пиридил	СН3	2,4-ди-ClPh	Н	S
85	Н	2-тиенил	СН3	Ph	Н	О
86	Н	2-тиенил	СН3	2,4-ди-ClPh	Н	О
87	Н	2-тиенил	СН3	2,4-ди-ClPh	Н	S
88	Н	2-тиенил	СН3	3-пиридил	Н	О
89	Н	2-тиенил	СН3	цикпопентил	Н	О
90	Н	2-тиенил	СН3		Н	О
91	Н	2-тиенил	СН3	Ph	2-тиенил	О
92	СН3	Н	Н	Ph	Н	О
93	СН3	Н	Н	Ph	Н	S
94	СН3	Н	Н	2-тиенил	Н	О
95	СН3	Н	Н	2-тиенил	Н	S
96	СН3	Н	Н		Н	О
97	СН3	Н	Н		Н	О

Порядковый №	R1	R2	R3	R4	R5	X
98	СН3	Н	Н		H	O
99	СН3	Н	Н	2-пиридил	H	O
100	СН3	Н	Н		H	О
101	СН3	Н	СН3	циклобутил	H	О
102	СН3	Н	СН3	циклогексил	H	О
103	СН3	Н	СН3	циклогексил	H	S
104	СН3	Н	СН3	3,4-ди-PPh	H	О
105	СН3	Н	СН3	3,4-ди-PPh	H	S
106	СН3	Н	СН3	2-пиридил	H	О
107	СН3	Н	СН3		H	О
108	СН3	Н	СН3		H	О
109	СН3	Н	Et	Ph	H	О
110	СН3	Н	Et	Ph	H	S
111	СН3	Н	Et	4-CF3Ph	H	О
112	СН3	Н	Et		H	О
113	СН3	Н	Et	2-нафтил	H	О
114	СН3	Н	Et		H	О
115	СН3	Н	Et		H	О
116	СН3	Н	Et		H	S
117	СН3	Н	Et		H	О

Порядковый №	R1	R2	R3	R4	R5	X
118	СН3	Н	Et		H	O
119	СН3	Н	i-Pr	Ph	H	O
120	СН3	Н	i-Pr	Ph	H	S
121	СН3	Н	i-Pr	3,4-ди-FPh	H	O
122	СН3	Н	i-Pr	3,4-ди-ClPh	H	О
123	СН3	Н	i-Pr	4-PhPh	H	О
124	СН3	Н	i-Pr	4-PhPh	H	S
125	СН3	Н	i-Pr	4-(4-ClPh)Ph	H	О
126	СН3	Н	i-Pr	4-(4-ClPh)Ph	H	S
127	СН3	Н	i-Pr		H	О
128	СН3	Н	i-Pr		H	О
129	СН3	Н	i-Pr		H	О
130	СН3	Н	i-Pr		H	О
131	СН3	Н	i-Pr	3-(5-СН3)пиридил	H	О
132	СН3	Н	i-Pr		H	О
133	СН3	Н	i-Pr		H	S

Порядковый №	R1	R2	R3	R4	R5	Х
134	СН3	Н	i-Pr		H	О
135	СН3	СН3	i-Pr	3,4-ди-ClPh	СН3	О
136	СН3	н-пропил	i-Pr	3,4-ди-ClPh	н-пропил	О
137	СН3	Cl	i-Pr	4-ClPh	Н	О
138	СН3	Cl	i-Pr	4-ClPh	Н	S
139	СН3	Cl	i-Pr	3-СН3OPh	Н	О
140	СН3	Cl	i-Pr	3-СН3OPh	Cl	О
141	СН3	Cl	i-Pr	3-СН3OPh	Cl	S
142	СН3	Cl	i-Pr		Cl	О
143	СН3	Br	i-Pr	Ph	Н	О
144	СН3	Br	i-Pr	3-ClPh	Н	О
145	СН3	Br	i-Pr	Ph	Br	О
146	СН3	Br	i-Pr	Ph	Br	S
147	СН3	СН3	i-Pr	Ph	Н	О
148	СН3	СН3	i-Pr	Ph	Н	S
149	СН3	СН3	i-Pr	2-ClPh	Н	О
150	СН3	СН3	i-Pr		Н	О
151	СН3	СН3СО	i-Pr	3-FPh	Н	О
152	СН3	СН3СО	i-Pr	3-FPh	Н	S
153	СН3	n-PrCO	i-Pr	3-FPh	Н	О
154	СН3	n-BuCO	i-Pr	3-FPh	Н	О
155	СН3	Н	n-Bu	Ph	Н	О
156	СН3	Н	n-Bu		Н	О
157	СН3	Н	n-Bu		Н	S

Порядковый №	R1	R2	R3	R4	R5	Х
158	СН3	Н	n-Bu	2-ClPh	Н	О
159	СН3	Н	n-Bu	2,4-ди-FPh	Н	О
160	СН3	Н	n-Bu	3,4-ди-СН3OPh	Н	О
161	СН3	Н	n-Bu		Н	О
162	СН3	Н	n-Bu	2-фурил	Н	О
163	СН3	Н	n-Bu		Н	О
164	СН3	Н	n-Bu		Н	О
165	СН3	Н	n-Bu		Н	S
166	СН3	Н	n-Bu		Н	О
167	СН3	Н	n-Bu		Н	S
168	СН3	Н	n-Bu		Н	О
169	СН3	Н	n-Bu		Н	О
170	СН3	Br	n-Bu	2,4-ди-FPh	Br	О
171	СН3	Cl	n-Bu	2,4-ди-FPh	Н	О
172	СН3	Н	н-пентил	Ph	Н	О
173	СН3	Н	н-пентил	2,4-ди-FPh	Н	О
174	СН3	Н	н-пентил	2,4-ди-FPh	Н	S
175	СН3	Н	н-пентил	4-пиридил	Н	о

Порядковый №	R1	R2	R3	R4	R5	Х
176	СН3	Н	н-пентил		Н	О
177	СН3	Cl	н-пентил	Ph	Н	О
178	СН3	Cl	н-пентил	Ph	Н	S
179	СН3	Н	Ph		Н	О
180	СН3	Н	2-Cl Ph		Н	О
181	СН3	Н	2-Cl Ph		Н	S
182	СН3	Н	Н	PhOCH2	Н	О
183	СН3	Н	Н	(4-СН3Ph)ОСН2	Н	О
184	СН3	Н	Н		Н	О
185	СН3	Н	СН3	Et	Н	О
186	СН3	Н	СН3	Et	Н	S
187	СН3	Н	СН3	CF3CF2	Н	О
188	СН3	Н	СН3	трет-бутил	Н	О
189	СН3	Н	Et	3-(5-СН3) пиридил	Н	О
190	СН3	Н	Et	4-пиридил	Н	О
191	СН3	Н	Et	4-пиридил	Н	S
192	СН3	Et	СН3	PhOCH2	Н	О
193	СН3	Et	СН3	PhOCH2	Н	S
194	СН3	Et	СН3	PhCH2OCH2	Н	О
195	СН3	н-пропил	СН3	PhOCH2	Н	О
196	СН3	н-пропил	СН3	PhOCH2	н-пропил	О
197	СН3	н-бутил	СН3	PhOCH2	Н	О
198	СН3	н-гексил	СН3	PhOCH2	Н	О
199	СН3	н-гексил	СН3	PhOCH2	Н	S
200	СН3	н-гексил	изопро-пил	3-ClPh	Н	О

Порядковый №	R1	R2	R3	R4	R5	Х
201	СН3	н-гексил	Ph	3-ClPh	Н	О
202	СН3	СН3ОСH2	СН3	PhOCH2	Н	О
203	СН3	Ph	н-бутил	3,4-ди-FPh	Н	О
204	СН3	3-FPh	СН3	1-нафтил	Н	О
205	СН3	4-пиридил	Н	4-CF3Ph	Н	О
206	СН3	4-пиридил	Н	4-CF3Ph	Н	S
207	СН3	Cl	СН3	3,5-ди-F-Ph	Н	О
208	СН3	Br	СН3	CF3CF2	Н	О
209	СН3	Br	н-бутил	CF3CF2	Н	О
210	СН3	Br	н-бутил	CF3CF2	Br	О
211	СН3	Br	Ph	CF3CF2	Br	О
212	СН3	2-фурил	СН3	изобутил	Н	О
213	СН3	2-фурил	СН3	изобутил	Н	S
214	СН3	2-фурил	СН3	2-F-4-CF3Ph	Н	О
215	СН3	2-фурил	СН3	2-нафтил	Н	О
216	СН3	2-фурил	i-Pr	изобутил	Н	О
217	СН3	EtCO	н-пропил	3-СН3OPh	EtCO	О
218	Et	Н	Н	циклопропил	Н	О
219	Et	Н	Н	4-F Ph	Н	О
220	Et	Н	Н	3,5-ди-F-Ph	Н	О
221	Et	Н	Н	4-Cl PhCH2	Н	О
222	Et	Н	Н	2-хинолинил	Н	О
223	Et	Н	СН3	PhCH2	Н	О
224	Et	Н	СН3	4-F PhCH2	Н	О
225	Et	Н	СН3	3,4-ди-F-PhOCH2	Н	О
226	Et	Н	СН3		Н	О
227	Et	Н	СН3		Н	S

Порядковый №	R1	R2	R3	R4	R5	Х
228	Et	H	СН3		Н	О
229	Et	H	СН3		Н	О
230	Et	H	СН3		Н	S
231	Et	H	СН3		Н	О
232	Et	H	СН3		Н	О
233	Et	H	СН3		Н	S
234	Et	H	СН3	2-хинолинил	Н	О
235	Et	H	СН3		Н	О
236	Et	H	СН3		Н	О
237	Et	H	СН3		Н	О
238	Et	H	СН3		Н	О
239	Et	H	СН3		Н	О
240	Et	H	СН3		Н	О

Порядковый №	R1	R2	R3	R4	R5	X
241	Et	H	СН3		H	о
242	Et	H	СН3		H	о
243	Et	H	СН3	(4-СН3О)PhCH2CH2	H	о
244	Et	H	СН3		H	о
245	Et	Cl	СН3		H	о
246	Et	Br	СН3		H	о
247	Et	H	Et	4-PhPh	H	о
248	Et	H	Et	4-PhPh	H	S
249	Et	H	Et	4-(4-CH3Ph)Ph	H	о
250	Et	СН3	СН3	2-FPh	H	о
251	Et	СН3	СН3	2-FPh	СН3	о
252	Et	СН3	СН3	2-FPh	СН3	о
253	Et	СН3	СН3	2-FPh	СН3	S
254	Et	3-Cl Ph	Et	4-PhPh	H	о
255	Et	3-Cl Ph	Et	4-PhPh	H	S
256	Et	СН3СО	Н	4-FPh	H	о
257	Et	СН3СО	изопропил	4-FPh	H	о
258	Et	СН3СО	Ph	4-FPh	H	о
259	Et	СН3СО	СН3	Цикпогексил	СН3СО	о
260	Et	СН3СО	СН3	4-FPh	СН3СО	о
261	Et	СН3СО	Ph	4-FPh	СН3СО	о
262	Et	СН3СО	Ph	4-FPh	СН3СО	S
263	Et	Cl	Et	4-(4-CH3Ph)Ph	H	о
264	Et	Cl	Et	4-(4-CH3Ph)Ph	Cl	о

Порядковый №	R1	R2	R3	R4	R5	Х
265	Et	Cl	Et		Cl	О
266	Et	Br	Ph	2-ОСН3Ph	Br	О
267	CF3СН2	Н	Н	н-бутил	Н	О
268	CF3СН2	Н	Н	Ph	Н	О
269	CF3СН2	Н	Н	3-пиридил	Н	О
270	CF3СН2	Н	СН3	циклопентил	Н	О
271	CF3СН2	Н	СН3	4-(CF3O)Ph	Н	О
272	CF3СН2	Н	СН3	4-(CF3O)Ph	Н	S
273	CF3СН2	Н	СН3	4-(CHF2O)Ph	Н	О
274	CF3СН2	Н	СН3		Н	О
275	CF3СН2	Н	н-бутил	(4-F Ph)OCH2	Н	О
276	CF3СН2	Н	Ph	Ph	Н	О
277	CF3СН2	Н	Ph	Ph	Н	S
278	CF3СН2	Н	Ph	2-(5-CF3)фурил	Н	О
279	CF3СН2	Н	Ph	2-тиенил	Н	О
280	CF3СН2	Н	4-FPh	Ph	Н	О
281	CF3СН2	СН3	Н	2-FPh	Н	О
282	CF3СН2	СН3	Н	2-FPh	Н	S
283	CF3СН2	СН3	Н	2-FPh	СН3	О
284	CF3СН2	СН3	Et	3-CF3Ph	н	О
285	CF3СН2	СН3	н-бутил	(4-F Ph)OCH2	Н	О
286	CF3СН2	СН3	н-бутил	(4-F Ph)OCH2	Н	S
287	CF3СН2	СН3	Ph	2-тиенил	Н	О
288	н-пропил	Н	Н	СН3	Н	О
289	н-пропил	Н	Н	СН3	Н	S
290	н-пропил	Н	Н	н-пропил	Н	О
291	н-	Н	н	циклобутил	Н	О

Порядковый №	R1	R2	R3	R4	R5	Х
	пропил
292	н-пропил	Н	Н	циклогептил	Н	О
293	н-пропил	Н	Н	3,4-ди-СН3Ph	Н	О
294	н-пропил	Н	Н	2-тиенил	Н	О
295	н-пропил	Н	Н	2-тиенил	Н	S
296	н-пропил	Н	Н		Н	О
297	н-пропил	Н	СН3	СН3	Н	О
298	н-пропил	Н	СН3	СН3	Н	S
299	н-пропил	Н	СН3	3-CF3Ph	Н	О
300	н-пропил	Н	СН3	2-тиенил	Н	О
301	н-пропил	Н	СН3	3-(4-(ОСНз)тиенил)	Н	О
302	н-пропил	Н	СН3	2-(5-(СН3)тиенил)	Н	О
303	н-ил	Н	СН3		Н	О
304	н-пропил	Н	СН3