Производные 6-фторбицикло[3.1.0]гексана

Производные 6-фторбицикло[3.1.0]гексана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным 2-амино-3-алкокси-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, которые могут применяться в области фармацевтики. Более конкретно настоящее изобретение относится к новым производным 2-амино-3-алкокси-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, эффективным для лечения и профилактики психических заболеваний, таких как шизофрения, тревожность и связанные с ней заболевания, биполярное расстройство и эпилепсия, а также неврологических заболеваний, таких как лекарственная зависимость, когнитивные расстройства познавательной способности, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона, дискинезия, связанная с тугоподвижностью мышц, церебральная ишемия, церебральная недостаточность, миелопатия и травма головы.

Настоящее изобретение также связано с тем открытием, что соединения, действующие как антагонисты mGluR2 и mGluR3, которые принадлежат ко II подгруппе метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR), обладают терапевтическим и профилактическим действием на депрессивные симптомы.

Предпосылки создания изобретения

В последние годы проводились успешные исследования по клонированию гена глутаматного рецептора, в результате которых было обнаружено, что глутаматные рецепторы имеют удивительно большое количество подтипов. В настоящее время глутаматные рецепторы в основном подразделяют на два вида: "ионотропные рецепторы со структурой ионного канала" и "метаботропные рецепторы, сопряженные с G-белком" (Science, 258, 597-603, 1992). Далее, ионотропные рецепторы подразделяют на три следующие фармакологические группы: N-метил-D-аспарагиновая кислота (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионат (АМРА) и каинат (Science, 258, 597-603, 1992), тогда как метаботропные рецепторы подразделяют на 8 групп (от типа 1 до типа 8) (J. Neurosci., 13, 1372-1378, 1993; Neuropharmacol., 34, 1-26, 1995).

Метаботропные глутаматные рецепторы подразделяют также на три фармакологические группы. Среди них рецепторы группы II (mGluR2/mGluR3) связываются с аденилатциклазой и ингибируют форсколин-стимулированную аккумуляцию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) (Trends Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)).Следовательно, можно сделать вывод, что соединения, действующие как антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов группы II, можно использовать для лечения и профилактики острых и хронических психических и неврологических заболеваний.

Целью настоящего изобретения является разработка лекарственного средства, которое можно использовать для лечения и профилактики таких психических заболеваний, как шизофрения, тревожность и связанные с ней заболевания, биполярное расстройство и эпилепсия, а также неврологических заболеваний, таких как лекарственная зависимость, расстройства познавательной способности, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона, дискинезия, связанная с тугоподвижностью мышц, церебральная ишемия, церебральная недостаточность, миелопатия и травма головы, причем лекарственное средство действует как антагонист метаботропных глутаматных рецепторов группы II.

С другой стороны, известно, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы обратного захвата норадреналина и т.п. являются антидепрессантами, однако эти ингибиторы разрабатываются не на основе этиологических соображений. Следовательно, пациенты, для которых такие лекарственные средства не являются эффективными, вероятно, продолжают страдать от симптомов депрессии и имеют пониженное качество жизни. Таким образом, существует потребность в разработке лекарственного средства, основанного на этиологических соображениях, которое направлено на устранение исходной причины депрессивных симптомов.

Другой целью настоящего изобретения является разработка нового типа антидепрессанта, эффективного для лечения и профилактики симптомов депрессии в тех случаях, когда существующие средства не являются эффективными.

Описание изобретения

В результате экстенсивных и интенсивных исследований, направленных на производные 2-амино-3-алкокси-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, авторы настоящего изобретения открыли новые производные 2-амино-3-алкокси-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, обладающие антагонистическим эффектом по отношению к метаботропным глутаматным рецепторам группы II. Кроме того, авторы настоящего изобретения провели эксперименты на животных с целью тестирования соединений, обладающих антагонистическим эффектом по отношению к метаботропным глутаматным рецепторам группы II, и в результате обнаружили, что такие соединения являются высокоэффективными для лечения депрессивных симптомов.

А именно, настоящее изобретение относится к антидепрессанту, содержащему в качестве активного ингредиента соединение, обладающее антагонистическим эффектом по отношению к метаботропным глутаматным рецепторам группы II, а также к новому производному 2-амино-3-алкокси-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, обладающему антагонистическим эффектом по отношению к метаботропным глутаматным рецепторам группы II.

Одно воплощение настоящего изобретения направлено на антидепрессант, содержащий в качестве активного ингредиента соединение, обладающее антагонистическим эффектом по отношению к метаботропным глутаматным рецепторам группы II.

Другое воплощение настоящего изобретения направлено на производное 2-амино-3-алкокси-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты формулы [I]:

где

каждый из R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными, означает гидроксильную группу, С_1-10-алкоксильную группу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, С_1-6-алкоксильную группу, которая замещена одной или двумя фенильными группами, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкоксильную группу, гидрокси-С_2-6-алкоксильную группу, аминогруппу, аминогруппу, замещенную одной или двумя одинаковыми или различными С_1-6-алкильными группами, аминогруппу, замещенную одной или двумя одинаковыми или различными С_1-6-алкокси-С_1-6-алкильными группами, аминогруппу, замещенную одной или двумя одинаковыми или различными гидрокси-С_2-6-алкильными группами, аминогруппу, замещенную одной или двумя одинаковыми или различными С_1-6-алкоксикарбонил-С_1-6-алкильными группами, или остаток природной или неприродной аминокислоты, представленный формулой NR⁶-CHR⁷-A-CO₂R⁸ (где каждый из R⁶ иR⁷, которые могут быть одинаковыми или различными, означает атом водорода, гидрокси-С_1-6-алкильную группу, гидроксикарбонил-С_1-6-алкильную группу, С_1-10-алкильную группу, фенильную группу, фенил-С_1-6-алкильную группу, гидроксифенильную группу, гидроксифенил-С_1-6-алкильную группу, нафтильную группу, нафтил-С_1-6-алкильную группу, (ароматический гетероциклил)-С_1-6-алкильную группу, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкильную группу, амино-С_2-6-алкильную группу, гуанидино-С_2-6-алкильную группу, меркапто-С_2-6-алкильную группу, С_1-6-алкилтио-С_1-6-алкильную группу или аминокарбонил-С_1-6-алкильную группу, или R⁶ и R⁷ могут вместе означать группу, способную образовывать метиленовую группу, этиленовую группу или пропиленовую группу, или могут вместе образовывать циклическую аминогруппу; R⁸ означает атом водорода или защитную группу для карбоксильной группы; и А означает одинарную связь, метиленовую группу, этиленовую группу или пропиленовую группу);

R³ означает С_1-10-ацильную группу, С_1-6-алкокси-С_1-6-ацильную группу, гидрокси-С_2-10-ацильную группу, С_1-6-алкоксикарбонил-С_1-6- ацильную группу, гидроксикарбонил-С_1-6-ацильную группу или аминокислотный остаток, представленный формулой R⁹-NH-A-CHR⁷-CO (где R⁷ и А такие, определены как указано выше, а R⁹ означает атом водорода или защитную группу для аминогруппы); и каждый из R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, означает атом водорода, С_1-10-алкильную группу, С_2-10-алкенильную группу, фенильную группу, нафтильную группу, 5-членный гетероароматический цикл, содержащий один или несколько гетероатомов, или фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С_1-10-алкильной группы, С_1-10-алкоксильной группы, трифторметильной группы, фенильной группы, гидроксикарбонильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы и феноксигруппы, или R⁴ и R⁵ вместе могут образовывать циклическую структуру или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

Далее приводятся определения используемых в данном описании терминов и выражений.

Термин "С_1-10-алкоксильная группа" относится к линейной или разветвленной алкоксильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода. Примеры включают метоксильную группу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу и изопентилоксигруппу.

Подразумевается, что фраза "С_1-6-алкоксильная группа, замещенная одной или двумя фенильными группами" означает линейную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленную алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, причем каждая из указанных алкильных групп замещена одной или двумя фенильными группами. Примеры включают бензильную группу, дифенилметильную группу, 1-фенилэтильную группу и 2-фенилэтильную группу.

Подразумевается, что термин "С_1-6-алкокси-С_1-6 алкоксильная группа" означает С_1-6-алкоксильную группу, замещенную С_1-6-алкоксильной группой. Примеры включают метоксиэтоксигруппу, этоксиэтоксигруппу, пропоксиэтоксигруппу, изопропоксиэтоксигруппу, бутоксиэтоксигруппу, изобутоксиэтоксигруппу, трет-бутоксиэтоксигруппу, пентилоксиэтоксигруппу, изопентилоксиэтоксигруппу, метоксипропоксигруппу, этоксипропоксигруппу, пропоксипропоксигруппу, изопропоксипропоксигруппу, бутоксипропоксигруппу, изобутоксипропоксигруппу, трет-бутоксипропоксигруппу, пентилоксипропоксигруппу и изопентилоксипропоксигруппу.

Подразумевается, что термин "гидрокси-С_2-6-алкоксильная группа" означает С_2-6-алкоксильную группу, замещенную, по меньшей мере, одной гидроксильной группой. Примеры включают 2-гидроксиэтоксигруппу, 3-гидроксипропоксигруппу и 2,3-дигидроксипропоксигруппу.

Фраза "аминогруппа, замещенная одной или двумя одинаковыми или различными С_1-6-алкильными группами" относится, например, к N-метиламиногруппе, N,N-диэтиламиногруппе или N-бутил-N-изопропиламиногруппе.

Фраза "аминогруппа, замещенная одной или двумя одинаковыми или различными С_1-6-алкокси-С_1-6-алкильными группами" относится, например, к N-3-метоксипропиламиногруппе, N,N-бис(2-этоксибутил)аминогруппе или N-(2-бутоксиэтил)-N-(1-этоксипропил)аминогруппе.

Фраза "аминогруппа, замещенная одной или двумя одинаковыми или различными гидрокси-С_2-6-алкильными группами" относится, например, к N-4-гидроксибутиламиногруппе, N,N-бис(3-гидроксипентил)аминогруппе или N-(2-гидроксиэтил)-N-(1-гидроксипентил)аминогруппе.

Фраза "аминогруппа, замещенная одной или двумя одинаковыми или различными С_1-6-алкоксикарбонил-С_1-6-алкильными группами" относится, например, к N-(3-этоксикарбонилпропил)аминогруппе, N,N-бис(2-метоксикарбонилэтил)аминогруппе или N-(3-пропоксикарбонилпропил)-N-(2-метоксибутил)аминогруппе.

Подразумевается, что термин "гидрокси-С_1-6-алкильная группа" означает С_1-6-алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, одной гидроксильной группой. Примеры включают гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 3-гидроксипентильную группу и 2-гидрокси-2-метилбутильную группу.

Подразумевается, что термин "гидроксикарбонил-С_1-6-алкильная группа" означает С_1-6-алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, одной гидроксикарбонильной группой. Примеры включают гидроксикарбонилметильную группу, 4-гидроксикарбонилбутильную группу, 2-гидроксикарбонилэтильную группу и 3-гидроксикарбонилпропильную группу.

Термин "С_1-10-алкильная группа" относится к линейной алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, к разветвленной алкильной группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода, или к циклической алкильной группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода. Примеры линейной алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу, гептильную группу, октильную группу, нонильную группу и децильную группу. Примеры разветвленной алкильной группы включают изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, изопентильную группу, 1-этилпропильную группу, изогексильную группу, 2-этилбутильную группу, изогептильную группу, изооктильную группу, изононильную группу, изодецильную группу, циклопропилметильную группу, 2-(циклопропил)этильную группу, циклобутилметильную группу и циклопентилметильную группу. Примеры циклической алкильной группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.

Термин "фенил-С_1-6-алкильная группа" относится, например, к бензильной группе, 2-фенилэтильной группе, 2-фенилпропильной группе или 1-метил-2-фенилпентильной группе.

Термин "гидроксифенил-С_1-6-алкильная группа" относится, например, к 4-гидроксибензильной группе, 2-(4-гидроксифенил)этильной группе, 3-(4-гидроксифенил)пропильной группе или 4-(4-гидроксифенил)бутильной группе.

Термин "нафтил-С_1-6-алкильная группа" относится, например, к 1-нафтилметильной группе, 2-нафтилметильной группе, 2-(1-нафтил)этильной группе или 2-(2-нафтил)этильной группе.

Подразумевается, что термин "(ароматический гетероциклил)- С_1-6-алкильная группа" означает С_1-6-алкильную группу, присоединенную к ароматической гетероциклической структуре, такой как индольный цикл или имидазольный цикл. Примеры включают индол-3-илметильную группу и 1Н-имидазол-4-илметильную группу.

Подразумевается, что термин "С_1-6-алкокси-С_1-6-алкильная группа" означает С_1-6-алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, одной С_1-6-алкоксигруппой. Примеры включают 2-метоксиэтильную группу, 3-этоксипентильную группу и 3-пропоксибутильную группу.

Термин "амино-С_2-6-алкильная группа" относится, например, к 2-аминоэтильной группе, 3-аминопропильной группе, 4-аминобутильной группе, 5-аминопентильной группе или 6-аминогексильной группе.

Термин "гуанидин-С_2-6-алкильная группа" относится, например, к 2-гуанидинэтильной группе, 3-гуанидинпропильной группе, 4-гуанидинбутильной группе, 5-гуанидинпентильной группе или 6-гуанидингексильной группе.

Термин "меркапто-С_2-6-алкильная группа" относится, например, к меркаптометильной группе, 2-меркаптоэтильной группе или 3-меркаптопропильной группе.

Термин "С_1-6-алкилтио-С_1-6-алкильная группа" относится, например, к метилтиометильной группе, 2-метилтиоэтильной группе, 3-метилтиопропильной группе, 4-метилтиобутильной группе, 5-метилтиопентильной группе или 6-метилтиогексильной группе.

Подразумевается, что термин "аминокарбонил-С_1-6-алкильная группа" означает С_1-6-алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, одной аминокарбонильной группой. Примеры включают аминокарбонилметильную группу, 2-аминокарбонилэтильную группу, 2-аминокарбонилпропильную группу и 4-аминокарбонилбутильную группу.

Выражение "защитная группа для карбоксильной группы" относится, например, к С_1-10-алкильной группе, фенил-С_1-6-алкильной группе, нитробензильной группе или метоксибензильной группе (см. E. Wünsch, "Synthese von Peptide" in "Houben-Weyl Methoden der Organishen Chemie". Vol.XV/1,2 and E. Gross, J. Meienhofer, "The Peptides". Vol.1-5).

Термин "С_1-10-ацильная группа" относится к линейной или разветвленной ацильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода. Примеры включают формильную группу, ацетильную группу, 1-метилпропаноильную группу и гексаноильную группу.

Подразумевается, что термин "С_1-6-алкокси-С_1-6-ацильная группа" означает С_1-6-ацильную группу, замещенную, по меньшей мере, одной С_1-6-алкоксильной группой. Примеры включают 3-этоксибутаноильную группу, 3-изопропоксипентаноильную группу и 4-этоксигексаноильную группу.

Подразумевается, что термин "гидрокси-С_2-10-ацильная группа" означает С_2-10-ацильную группу, замещенную, по меньшей мере, одной гидроксильной группой. Примеры включают 4-гидроксибутаноильную группу и 2-(гидроксиметил)бутаноильную группу.

Термин "С_1-6-алкоксикарбонил-С_1-6-ацильная группа" относится, например, к 3-метоксикарбонилпропаноильной группе или 4-этоксикарбонилбутаноильной группе.

Термин "гидроксикарбонил-С_1-6-ацильная группа" относится, например, к 3-гидроксикарбонил-2-метилбутаноильной группе или 5-гидроксикарбонилпропаноильной группе.

Выражение "защитная группа для аминогруппы" относится, например, к С_1-10-ацильной группе, С_1-6-алкокси-С_1-6-ацильной группе, бензилоксикарбонильной группе, нитробензилоксикарбонильной группе или метоксибензилоксикарбонильной группе (см. E. Wünsch, "Synthese von Peptide" in "Houben-Weyl Methoden der Organishen Chemie", Vol.XV/1,2 and E. Gross, J. Meienhofer. "The Peptides". Vol.1-5).

Термин "С_2-10-алкенильная группа" относится к линейной алкенильной группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, к разветвленной алкенильной группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода, или к циклической алкенильной группе, содержащей от 5 до 10 атомов углерода, причем каждая из указанных алкенильных групп содержит, по меньшей мере, одну двойную связь. Примеры включают 2-пропенильную группу, 1-метил-2-бутенильную группу, 2-пентенильную группу, 2-метил-2-гексенильную группу и 2-циклопентенильную группу.

Подразумевается, что выражение "5-членный гетероатомный цикл, содержащий один или несколько гетероатомов" означает ароматический 5-членный цикл, содержащий один или несколько гетероатомов. Примеры включают тиофен, пиррол, фуран, пиразол, изоксазол, изотиазол, имидазол, оксазол, тиазол, оксадиазол и тиадиазол.

Термин "остаток природной или неприродной аминокислоты" относится к таким остаткам, как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, тирозин, триптофан, гистидин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновая кислота, аспарагин, глутаминовая кислота, глутамин, лизин, орнитин или аргинин, причем предпочтительными являются остатки природных аминокислот.

Подразумевается, что определение "фенильная группа, замещенная 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С_1-10-алкильной группы, С_1-10-алкоксильной группы, трифторметильной группы, фенильной группы, гидроксикарбонильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы и феноксигруппы" означает фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, атома брома, атома иода, С_1-10-алкильной группы, циклической С_3-10-алкильной группы, С_1-10-алкоксильной группы, циклической С_3-10-алкоксильной группы, трифторметильной группы, фенильной группы, гидроксикарбонильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы и феноксигруппы. Фенильная группа, замещенная одним заместителем, включает, например, 2-фторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 2-бромфенильную группу, 3-бромфенильную группу, 4-бромфенильную группу, 2-иодфенильную группу, 3-иодфенильную группу, 4-иодфенильную группу, 2-метилфенильную группу, 3-метилфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 2-этилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 4-этилфенильную группу, 2-изопропилфенильную группу, 3-изопропилфенильную группу, 4-изопропилфенильную группу, 2-циклопропилфенильную группу, 3-циклопропилфенильную группу, 4-циклопропилфенильную группу, 2-циклогексилфенильную группу, 3-циклогексилфенильную группу, 4-циклогексилфенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 2-изопропоксифенильную группу, 3-изопропоксифенильную группу, 4-изопропоксифенильную группу, 2-циклобутилоксифенильную группу, 3-циклобутилоксифенильную группу, 4-циклобутилоксифенильную группу, 2-циклогексилоксифенильную группу, 3-циклогексилоксифенильную группу, 4-циклогексилоксифенильную группу, 2-трифторметилфенильную группу, 3-трифторметилфенильную группу, 4-трифторметилфенильную группу, 2-фенилфенильную группу, 3-фенилфенильную группу, 4-фенилфенильную группу, 2-гидроксикарбонилфенильную группу, 3-гидроксикарбонилфенильную группу, 4-гидроксикарбонилфенильную группу, 2-аминофенильную группу, 3-аминофенильную группу, 4-аминофенильную группу, 2-нитрофенильную группу, 3-нитрофенильную группу, 4-нитрофенильную группу, 2-цианофенильную группу, 3-цианофенильную группу, 4-цианофенильную группу, 2-феноксифенильную группу, 3-феноксифенильную группу или 4-феноксифенильную группу. Фенильная группа, замещенная двумя заместителями, включает, например, 2,3-дифторфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу, 2,5-дифторфенильную группу, 2,6-дифторфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 3,5-дифторфенильную группу, 2,3-дихлорфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 2,5-дихлорфенильную группу, 2,6-дихлорфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 3,5-дихлорфенильную группу, 2,3-дибромфенильную группу, 2,4-дибромфенильную группу, 2,5-дибромфенильную группу, 2,6-дибромфенильную группу, 3,4-дибромфенильную группу, 3,5-дибромфенильную группу, 2,3-дииодфенильную группу, 2,4-дииодфенильную группу, 2,5-дииодфенильную группу, 2,6-дииодфенильную группу, 3,4-дииодфенильную группу, 3,5-дииодфенильную группу, 3-хлор-4-фторфенильную группу, 4-хлор-3-фторфенильную группу, 3-бром-4-фторфенильную группу, 4-бром-3-фторфенильную группу, 4-бром-3-хлорфенильную группу, 3-бром-4-хлорфенильную группу, 3-хлор-4-метилфенильную группу, 4-хлор-3-метилфенильную группу, 3-фтор-4-метилфенильную группу, 4-фтор-3-метилфенильную группу, 3-фтор-4-метоксифенильную группу, 4-фтор-3-метоксифенильную группу, 3-бром-4-метоксифенильную группу, 4-бром-3-метоксифенильную группу, 3-хлор-4-феноксифенильную группу, 4-хлор-3-феноксифенильную группу, 3-хлор-4-нитрофенильную группу, 4-хлор-3-нитрофенильную группу, 4-бром-3-нитрофенильную группу, 3-бром-4-нитрофенильную группу, 3-амино-4-бромфенильную группу, 4-амино-3-бромфенильную группу, 3-бром-4-гидроксикарбонилфенильную группу, 4-бром-3-гидроксикарбонилфенильную группу, 4-фтор-3-гидроксикарбонилфенильную группу, 3-фтор-4-гидроксикарбонилфенильную группу, 4-фтор-3-гидроксикарбонилфенильную группу, 3-циано-4-фторфенильную группу, 3-циано-4-фторфенильную группу, 4-циано-3-метилфенильную группу, 3-циано-4-метилфенильную группу, 3-циано-4-метоксифенильную группу, 4-циано-3-метоксифенильную группу. Фенильная группа, замещенная тремя заместителями, включает, например, 2,3,4-трифторфенильную группу, 3,4,5-трифторфенильную группу, 3,4,5-трихлорфенильную группу, 3,5-дихлор-4-метоксифенильную группу или 3,5-дибром-4-метоксифенильную группу. Фенильная группа, замещенная четырьмя заместителями, включает, например, 2,5-дибром-3,4-диметоксифенильную группу или 3,4-дибром-2,5-диметоксифенильную группу. Фенильная группа, замещенная пятью заместителями, включает, например, 2,3,4,5,6-пентафторфенильную группу.

Определение "R⁴ и R⁵ могут вместе образовывать циклическую структуру" охватывает, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, циклопентенильную группу, циклогексенильную группу, циклогептенильную группу, циклооктенильную группу, оксациклобутильную группу, оксациклопентильную группу, оксациклогексильную группу, оксациклогептильную группу, оксациклооктильную группу, азациклобутильную группу, азациклопентильную группу, азациклогексильную группу, азациклогептильную группу, азациклооктильную группу.

Кроме того, в данном описании термин "фармацевтически приемлемая соль" относится, например, к соли минеральной кислоты, такой как серная кислота, хлористоводородная кислота или фосфорная кислота, или к соли органической кислоты, такой как уксусная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота, к соли амина, такого как триметиламин или метиламин, или к соли иона металла, такого как ион натрия, ион калия или ион кальция.

Соединение формулы [I] имеет пять ассиметрических атомов углерода в бицикло[3.1.0]гексановом кольце. Предпочтительными для настоящего изобретения конфигурациями являются оптически активные формы, абсолютные структуры которых представлены формулами [II] и [III], однако соединения по изобретению могут присутствовать в виде энантиомеров или в виде смеси энантиомеров, включая рацемат. А именно, соединение настоящего изобретения включает все оптически активные формы, представленные нижеследующими формулами [II] и [III], а также смеси энантиомеров, включая рацематы, и смеси диастереомеров.

Соединение настоящего изобретения также может присутствовать в виде гидрата или сольвата с органическим растворителем.

Кроме того, если соединения формул [I], [II] или [III], где один или оба из R¹ и R² отличаются от гидроксильной группы, или R³ отличается от атома водорода, представляют собой сложноэфирные или амидные производные, то такие производные не оказывают влияния на метаботропные глутаматные рецепторы группы II. Однако такие сложноэфирные и амидные производные гидролизуются в организме и в результате превращаются в производные 2-амино-3-алкокси-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, способные воздействовать на метаботропные глутаматные рецепторы группы II. Таким образом, данные сложноэфирные и амидные производные являются крайне полезными, так как они служат пролекарствами.

Соединение настоящего изобретения, представленное формулой [I], может быть получено по приведенным ниже схемам получения. В данных схемах R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ определены, как указано выше; R¹⁰ означает арил- или алкилсульфонильную группу, такую как мезильная группа, фенилсульфонильная группа, тозильная группа или трифторметилсульфонильная группа, бензоильную группу или 4-нитробензоильную группу; каждый из R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, означает С_1-10-алкоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, С_1-6-алкоксигруппу, которая замещена одной или двумя фенильными группами, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкоксигруппу или гидрокси-С_2-6-алкоксигруппу; и R¹⁵ означает аминогруппу, аминогруппу, в которой один или два атома водорода замещены одинаковыми или различными С_1-6-алкильными группами, аминогруппу, в которой один или два атома водорода замещены одинаковыми или различными С_1-6-алкокси-С_1-6-алкильными группами, аминогруппу, в которой один или два атома водорода замещены одинаковыми или различными гидрокси-С_2-6-алкильными группами, аминогруппу, в которой один или два атома водорода замещены одинаковыми или различными С_1-6-алкоксикарбонил-С_1-6-алкильными группами, или NR⁶-CHR⁷-A-CO₂R⁸.

Вначале по приведенной ниже схеме можно получить промежуточное соединение (6), требующееся для синтеза соединения [I] настоящего изобретения.

Стадия 1: В инертном растворителе и в присутствии основания, соединение (1), например, можно подвергнуть взаимодействию с трифторметансульфонирующим агентом, таким как трифторметансульфоновый ангидрид или N-фенил-бис(трифторметансульфонимид), с получением соединения (2). Примеры подходящего для использования инертного растворителя включают углеводородные растворители, такие как бензол, толуол и гексан, галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод, растворители - простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан, а также ацетонитрил, или их смеси. Примеры подходящего для использования основания включают амины, такие как триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и пиридин, неорганические основания, такие как гидрид калия и гидрид натрия, амиды металлов, такие как диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид калия и гексаметилдисилазан лития, а также алкоголяты металлов, такие как метилат натрия и трет-бутилат калия.

Стадия 2: В инертном растворителе и в присутствии катализатора на основе переходного металла соединение (2), например, можно подвергнуть взаимодействию с монооксидом углерода и R²OH в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин или пиридин, или неорганического основания, такого как карбонат калия или бикарбонат натрия, с получением соединения (3) (см. Tetrahedron Letters 26, 1109 (1985)). В данном описании катализатор на основе переходного металла включает, например, реагент на основе палладия с нулевой валентностью, который может быть получен в реакционной системе с использованием двухвалентного палладия, такого как ацетат палладия (II), и лиганда, такого как трифенилфосфин или 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1-бинафтил (BINAP). Альтернативно можно непосредственно использовать палладиевый реагент с нулевой валентностью, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). Примеры пригодного для использования инертного растворителя включают углеводородные растворители, такие как бензол, толуол и гексан, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан, а также ацетонитрил, N,N-диметилформамид или их смеси.

Стадия 3: В инертном растворителе соединение (3), например, может быть окислено до диола через обычное образование диола с использованием тетраоксида осмия или т.п. (см. M. Hudlicky, "Oxidation in Organic Chemistry") или через асимметричное цис-дигидроксилирование по Шарплесу (Sharpless) с использованием AD-mix в качестве реагента (Sharpless AD) (см. Tetrahedron Asymmetry 4, 133 (1993), J. Org. Chem. 57, 2768 (1992), J. Org. Chem. 61, 2582 (1996)) с получением в результате соединения (4). Примеры подходящего для использования инертного растворителя включают спиртовые растворители, такие как трет-бутиловый спирт, углеводородные растворители, такие как бензол, толуол и гексан, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан, а также ацетонитрил, ацетон, N,N-диметилформамид, воду или их смеси.

Стадия 4: Соединение (4), например, можно подвергнуть взаимодействию с тионилхлоридом в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), простой эфир (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), ацетонитрил или любая смесь указанных растворителей, в присутствии или в отсутствие органического основания (например, триэтиламина, N-метилморфолина, диизопропилэтиламина, пиридина) или неорганического основания (например, карбоната калия, бикарбоната натрия). После данной реакции проводят окисление, используя традиционный окисляющий агент, такой как пероксид водорода, OXONE® или трихлорид рутения/метапериодат натрия (см. M. Hudlicky, "Oxidation in Organic Chemistry"), в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), простой эфир (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), ацетонитрил, ацетон, вода или любая смесь указанных растворителей, получая в результате соединение (5).

Стадия 5: Соединение (5), например, можно подвергнуть взаимодействию с азидом натрия в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран), кетон (например, ацетон), N,N-диметилформамид, вода или любая смесь указанных растворителей, затем гидролизу с получением соединения (6) (см. J. Am. Chem. Soc. 110, 7538 (1988)).

Промежуточное соединение (9), требующееся для синтеза соединения настоящего изобретения, имеющее относительную стереохимическую конфигурацию, представленную формулой [III], можно получить из соединения (7), имеющего нижеследующую относительную конфигурацию из возможных для промежуточного соединения (6).

Стадия 6: Гидроксильная группа соединения (7), в котором R¹ и R² отличаются от гидроксильной группы, может, например, взаимодействовать с трифторметансульфонирующим агентом, таким как трифторметансульфоновый ангидрид или N-фенил-бис(трифторметансульфонамид), или с алкил- или арилсульфонирующим агентом, таким как хлорангидрид метансульфоновой кислоты, хлорангидрид бензолсульфоновой кислоты или хлорангидрид толуолсульфоновой кислоты, в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан, циклогексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), простой эфир (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амид (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон), диметилсульфоксид или любая смесь указанных растворителей, в присутствии неорганического основания (например, гидрида натрия, гидрида калия, карбоната калия, карбоната натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия), амида металла (например, бис(триметилсилил)амида лития, диизопропиламида лития, амида натрия), органического основания (например, триэтиламина, пиридина, диизопропилэтиламина, 4-(N,N-диметиламино)пиридина, 2,6-ди-трет-бутилпиридина) или основания (например, трет-бутилата калия), с образованием соединения (8).

Стадия 7: Соединение (8), например, может взаимодействовать с гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид калия или гидроксид натрия, нитритом, таким как нитрит калия (см. Tetrahedron Lett., 3183 (1975)), или супероксидом калия (см. Tetrahedron Lett., 34, 8029 (1993)) в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан, циклогексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), простой эфир (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амид (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон), спиртовой растворитель (например, диметилсульфоксид, метанол, этанол), вода или любая смесь указанных растворителей, в присутствии или при отсутствии краун-эфира, с образованием в результате промежуточного соединения (9).

Альтернативно, соединение (7) можно непосредственно превратить в соединение (9) по реакции Митцунобу (Mitsunobu), используя производное бензойной кислоты в присутствии дегидроконденсирующего агента, такого как диэтилазодикарбоксилат, и трифенилфосфина (см. D. L. Hughes, OR, 42, 335 (1992)).

Промежуточное соединение (6) можно превратить в соединение [1] настоящего изобретения, используя нижеприведенные стадии 8, 9 и 10.

Стадия 8: Гидроксильная группа соединения (6), в котором R¹ и R² отличаются от гидроксильной группы, может, например, взаимодействовать с соединением формулы R⁴R⁵CHX (где Х означает 2,2,2-трихлорацетимидоилоксигруппу) в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан, циклогексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), простой эфир (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), или любая смесь указанных растворителей, в присутствии катализатора - кислоты Брэнстеда (например, трифторметансульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, хлористого водорода) или катализатора - кислоты Льюиса (например, комплекса трифторид бора/диэтиловый эфир, хлорида цинка, хлорида олова, триметилсилил/трифторметансульфоната), с образованием в результате соединения (10) (см. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2247 (1985), Synthesis, 568 (1987)).

Альтернативно, гидроксильная группа соединения (6), в котором R¹ и R