Гетероциклическое соединение, стимулирующее или вызывающее рост волос или ресниц и/или препятствующее их выпадению, композиция, содержащая соединение, ее применение

Гетероциклическое соединение, стимулирующее или вызывающее рост волос или ресниц и/или препятствующее их выпадению, композиция, содержащая соединение, ее применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение касается применения эффективного количества гетероциклического соединения и более конкретно фенилфурана, фенилтиофена или фенилпиррола в композиции, вызывающей и/или стимулирующей рост кератиновых волокон, в частности, человека и/или препятствующей их выпадению, а также указанной композиции. Кроме того, оно относится к способу косметической обработки, а также к новым гетероциклическим соединениям, предназначенным для того, чтобы стимулировать рост кератиновых волокон и/или препятствовать их выпадению.

Кератиновыми волокнами человека, к которым применяют изобретение, являются, в частности, волосы, ресницы, волоски бороды, усов и лобковые волосы. Более конкретно изобретение применяют в отношении волос и/или ресниц человека.

В частности изобретение относится к композиции для ухода или макияжа волос или ресниц, в состав которой входит эффективное количество гетероциклического соединения, содержащего фенильный радикал, предназначенной для повышения их густоты и/или улучшения внешнего вида.

Предпосылки изобретения

Рост волос и их замена новыми главным образом обусловлены активностью волосяных фолликулов и их матричного окружения. Их активность имеет цикличный характер и включает в себя главным образом три фазы: анафазу, катафазу и телофазу.

После анафазы (активной фазы или фазы роста), которая продолжается в течение нескольких лет и во время которой волосы удлиняются, следует катафаза, очень короткая и переходная, которая продолжается в течение нескольких недель. Во время этой фазы волос развивается, фолликула атрофируется и его дермальное укоренение становится все более поверхностным.

Конечная фаза или телофаза, которая продолжается несколько месяцев, соответствует фазе покоя фолликула, и волос выпадает. В конце этого периода покоя на том же месте регенерируется новый фолликул и цикл возобновляется.

Таким образом, волосяной покров постоянно возобновляется в количестве примерно 150000 волос, которые его образуют, 10% находятся в фазе покоя и заменяются в течение нескольких месяцев.

Выпадение или естественная потеря волос составляет в среднем несколько сот волос в день при нормальном физиологическом состоянии. Этот процесс постоянного физического возобновления претерпевает естественное изменение при старении, волосы истончаются, и их циклы становятся более короткими.

Кроме того, значительная потеря волос, временная или окончательная, может быть вызвана различными причинами. Выпадение и повреждение волос может происходить в послеродовой период (post partum), при недостаточном питании или нарушении сбалансированного питания, при астении или гормональном нарушении, как, например, во время климакса или в постклимактерический период. Выпадение и повреждение волос могут также зависеть от времени года.

Алопеция, главным образом, связана с нарушением капиллярной регенерации, вызывающей на первой стадии ускорение смены циклов, происходящее за счет качества, а в дальнейшем количества волос. Последовательные циклы роста приводят к истончению волос и сокращению их длины с постепенным образованием непигментированного пушка, вызывая, таким образом, постепенное уменьшение количества волос. У мужчин процесс затрагивает в основном височные и лобные луковицы, у женщин отмечается диффузная алопеция темени.

Термин алопеция охватывает все виды поражения волосяного фолликула, вследствие которых происходит окончательная частичная или полная потеря волос. Во многих случаях раннее выпадение волос происходит у людей, имеющих генетическую предрасположенность, в этом случае речь идет об андрохроногенетической алопеции; этому виду алопеции подвержены, в частности, мужчины.

Кроме того, известно, что это явление может усиливаться под воздействием ряда факторов, таких как гормональные нарушения, физиологический стресс, недостаточное питание.

При некоторых дерматозах волосяного покрова черепа, имеющих воспалительный характер, таких, например, как псориаз или себорейная экзема, выпадение волос может значительно усиливаться или вызывать существенное нарушение циклов фолликулов.

В течение многих лет в косметической и фармацевтической промышленности разрабатывают композиции, предназначенные для того, чтобы устранять или уменьшать алопецию и, в частности, вызывать или стимулировать рост волос или уменьшать их выпадение.

В этой области уже было предложено множество композиций, содержащих разнообразные активные вещества, например, 2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид или «миноксидил», описанный в патентах US 4139619 и US 4596812, или его многочисленные производные, такие, как описаны, например, в заявках на патент ЕР 0353123, ЕР 0356271, ЕР 0408442, ЕР 0522964, ЕР 0420707, ЕР 0459890, ЕР 0519819.

Клинические исследования показали, что аналоги PGF2-α обладают свойством вызывать рост волос и ресниц у человека и у животных (Murray A. And Johnstone MD, 1997, Am. J. Opht., 124(4), 544-547. Опытные испытания, проведенные на волосяном покрове человека, показали, что аналог простогландина Е2 (випростол) обладает свойством увеличивать капиллярную плотность (Roenik HH., 1988, Clinic Dermatol., 6(4), 119-121).

Кроме того, в патенте WO 98/33497 описаны фармацевтические композиции, содержащие простогландины или производные простогландинов, предназначенные для борьбы с выпадением волос у человека. Простогландины типа А2, Fα и Е2 указаны в качестве предпочтительных.

Однако простогландины представляют собой молекулы с очень коротким периодом биологической полужизни и действующие по аутокринному или паракринному механизму, что отражает локальный и лабильный характер метаболизма простогландинов (Narumiya S. Et al., 1999, Physiol. Rev., 79(4), 1193-1226).

Следовательно, для того чтобы поддерживать и/или повышать капиллярную плотность, у человека представляется важным сохранять эндогенные резервы PGF2-α, а также PGF2 различных компартментов волосяного фолликула или окружающей его кожи.

Решение, дающее хорошие результаты, заключается в использовании соединений, являющихся ингибиторами липоксигеназы и/или индукторами циклооксигеназы, с тем, чтобы способствовать росту волос; по-видимому, использование таких соединений ориентирует метаболизм жирных кислот предпочтительно в направлении других путей эндогенного синтеза простогландинов.

Однако для улучшения результатов желательно продлить период активности простогландинов, участвующих в росте и поддержании жизни волос.

Кроме того, хорошо известно, что программы дифференциации кератиноцитов эпидермиса и волосяного фолликула совершенно различны. Так, известно, что кератины волосяного стержня образуют семейство (Langbein et al., 2001, J. Biol. Chem. 276: 35123-35132), отличающееся от семейства, используемого в эпидермисе, что маркеры дифференциации, такие как кератины К₁ и К₁₀ не используются в волосяном фолликуле и, в частности, во внешней оболочке (Lenoir et al., 1988, Dev. Biol. 130: 610-620), что трихогиалин (O'Guin et al., 1992, J. Invest. Dermatol. 98: 24-32) и кератин К6irs (Porter et al., 2001, Br. J.Dermatol. 145: 558-568) используются в волосяном фолликуле, более конкретно во внутренней оболочке, но не в эпидермисе, и что циклооксигеназа типа 1, если она используется в эпидермисе, используется не в кератиноцитах волосяного фолликула, а в волосяном сосочке (Michelet et al., 1997, J. Invest. Dermatol. 108: 205-209).

Заявитель выявил, что фермент, специфически задействованный в разрушении таких простогландинов, присутствует в волосяном сосочке, который является определяющим компартментом для жизни волоса. Действительно, заявитель доказал присутствие 15-гидроксипростогландиндегидрогеназы (сокращенно 15-PGDH) на этом уровне. Кроме того, он показал, что ингибирование 15-PGDH имеет благоприятное воздействие на рост волоса.

Таким образом, настоящее изобретение относится к композиции для ухода или обработки кератиновых волокон человека, в частности для ухода за волосами, содержащей по меньшей мере один конкретный ингибитор 15-гидроксипростогландиндегидрогеназы и физиологически приемлемую среду.

15-PGDH является ключевым ферментом в дезактивации простогландинов, в частности PGF2-α и PGЕ2, которые являются важными медиаторами роста и выживания волос. Она относится к классификации ЕС 1.1.1.141 и является NAD+зависимой. Ее получают из почки свиньи; было отмечено ее ингибирование дозами гормона щитовидной железы, трийодотиронина, значительно превышающими физиологические дозы.

Однако никогда ранее не предлагалось использовать ингибитор 15-PGDH для сохранения и/или увеличения плотности кератиновых волокон человека и, в частности, капиллярной плотности и/или уменьшения разнородности диаметров кератиновых волокон и, в частности, волос человека. Под увеличением плотности кератиновых волокон и, в частности, капиллярной плотности подразумевают увеличение числа кератиновых волокон и конкретно волос на см² кожи или волосяного покрова.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявителем было неожиданно обнаружено, что некоторые гетероциклические соединения и, в частности, некоторые фенилфураны, фенилтиофены, фенилпирролы в солевой или несолевой форме обладают активностью, способствующей увеличению плотности кератиновых волокон человека, в частности капиллярной плотности. Кроме того, было обнаружено, что такие соединения являются ингибиторами 15-гидроксипростогландиндегидрогеназы.

Таким образом, объектом изобретения является применение, в частности, в косметических целях, по меньшей мере одного гетероциклического соединения формулы (I) или одной из его солей

в которой:

- Ну обозначает 4, 5, 6, или 7-членный гетероцикл, возможно, содержащий по меньшей мере одну карбонильную функциональную группу и/или одну тиокарбонильную функциональную группу, причем указанный гетероцикл возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, групп OR, SR, NRR', COR, CSR, NRCONR'R'', C(=NR)R', C(=NR)NR'R'', NRC(=NR')NR''R''', OCOR, COSR, SCOR, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R'', COOR, CONRR', CF₃,CN, NRCOR', SO₂R', SO₂NRR', NRSO₂R', линейных или разветвленных насыщенных или ненасыщенных С₁-С₂₀-алкилов, 4-7-членных циклов, насыщенных или ненасыщенных, возможно, содержащих по меньшей мере один гетероатом, причем такие циклы могут быть индивидуальными или сцепленными, кроме того, алкильные радикалы и циклы могут быть замещенными, где R, R', R'' и R''', одинаковые или разные, обозначают водород, линейный или разветвленный С₁-С₂₀-алкил или возможно замещенный арил;

- G обозначает O, S, NH;

- R₁, R₂ и R₃ независимо друг от друга обозначают водород, галоген, группу OR₀, SR₀, NR₀R₀', COR₀, CSR₀, NR₀CONR₀'R₀'', C(=NR₀)R₀', C(=NR₀)NR₀'R₀'', NR₀C(=NR₀')NR₀''R₀''', OCOR₀, COSR₀, SCOR₀, CSNR₀R₀', NR₀CSR₀', NR₀CSNR₀'R₀'', COOR₀, CONR₀R₀', CF_3, NO₂, CN, NR₀COR₀', SO₂R₀', SO₂NR₀R₀', NR₀SO₂R₀', линейный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный С₁-С₂₀-алкил, по меньшей мере один 4-7-членный цикл, насыщенный или ненасыщенный, возможно, содержащий по меньшей мере один гетероатом, причем такие циклы могут быть индивидуальными или сцепленными, кроме того, алкильные радикалы и циклы могут быть замещенными, где R₀, R₀', R₀'' и R₀''', одинаковые или разные, обозначают водород, линейный или разветвленный С₁-С₂₀-алкил, или арил, возможно, замещенный;

в качестве агента, вызывающего и/или стимулирующего рост кератиновых волокон, в частности, человека, таких как ресницы и волосы человека, и/или препятствующего их выпадению и/или повышающему их плотность.

Изобретение применяется также в отношении кератиновых волокон млекопитающих (например, собак, лошадей или кошек).

Кроме того, изобретение относится к применению в косметических целях по меньшей мере одного гетероцикла формулы (I) или одной из его солей в косметической композиции для ухода и/или макияжа кератиновых волокон, вызывающей и/или стимулирующей их рост, препятствующей их выпадению и/или увеличивающей их плотность и/или применяемой для лечения андрогенной алопеции, а также к применению по меньшей мере одного соединения формулы (I) или одной из его солей для получения композиции для ухода или обработки кератиновых волокон, вызывающей и/или стимулирующей рост волокон, препятствующей их выпадению и/или увеличивающей их плотность и/или применяемой для лечения андрогенной алопеции.

Кератиновыми волокнами человека, к которым применяют изобретение, являются волосы, брови, ресницы, волоски бороды, усов и лобковые волосы. Более конкретно изобретение применяется в отношении волос и/или ресниц человека.

Кроме того, изобретение относится к применению в косметических целях по меньшей мере одного гетероциклического соединения формулы (I) или одной из его солей в косметической композиции для ухода за волосами с тем, чтобы уменьшить выпадение волос у человека и/или увеличить их плотность. Объектом изобретения является также применение в косметических целях по меньшей мере одного гетероциклического соединения формулы (I) или одной из его солей для получения композиции для ухода за волосами, вызывающей и/или стимулирующей рост волос человека и/или препятствующей их выпадению и/или увеличивающей их плотность.

Более конкретно изобретение относится к применению в косметических целях по меньшей мере одного гетероциклического соединения формулы (I) или одной из его солей в косметической композиции для ухода за волосами в целях лечения алопеции человека, естественного и, в частности, андрохроногенетического происхождения или к применению по меньшей мере одного гетероциклического соединения формулы (I) или одной из его солей для получения композиции для ухода за волосами, предназначенной для лечения алопеции человека, естественного и, в частности, андрогенного происхождения. Так, указанная композиция позволяет поддерживать хорошее состояние волос и/или препятствовать естественному выпадению волос и более конкретно волос человека.

Кроме того, изобретение относится к применению в косметических целях по меньшей мере одного гетероциклического соединения формулы (I) или одной из его солей в косметической композиции для ухода и/или макияжа ресниц человека, вызывающей и/или стимулирующей рост ресниц и/или увеличивающей их плотность, а также к применению по меньшей мере одного гетероциклического соединения формулы (I) или одной из его солей для получения композиции для ухода и/или лечения ресниц человека, вызывающей и/или стимулирующей рост ресниц и/или увеличивающей их плотность. Эта композиция позволяет поддерживать хорошее состояние ресниц и/или улучшить их состояние и/или их внешний вид.

Объектом изобретения также является композиция для ухода и/или макияжа кератиновых волокон, в частности, человека, содержащая физиологически приемлемую среду и по меньшей мере одно гетероциклическое соединение формулы (I) или одну из его солей.

Объектом изобретения также является применение по меньшей мере одного гетероциклического соединения формулы (I) или одной из его солей в качестве ингибитора 15-гидроксипростогландиндегидрогеназы кожи человека. Его объектом также является применение по меньшей мере одного гетероциклического соединения формулы (I) или одной из его солей для получения композиции, предназначенной для лечения нарушений, связанных с 15-гидроксипростогландиндегидрогеназой, в частности, у человека.

Объектом изобретения также является способ косметической обработки кератиновых волокон (в частности, волос и ресниц) и/или кожи, на которой растут указанные волокна, включая волосяной покров черепа и веки, в частности стимулирующий рост кератиновых волокон человека и/или препятствующий их выпадению, отличающийся тем, что на кератиновые волокна и/или кожу, на которой растут указанные волокна, наносят косметическую композицию, содержащую эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) или одной из его солей, оставляют в контакте с кератиновыми волокнами и/или кожей, на которой растут указанные волокна, и, возможно, ополаскивают волокна и/или указанную кожу.

Этот способ обработки имеет признаки косметического способа в той мере, в которой он делает кератиновые волокна более эстетичными, повышая их прочность и улучшая внешний вид. Кроме того, его можно применять ежедневно в течение нескольких месяцев без предписания врача.

Более конкретно объектом изобретения является способ косметической обработки волос и/или волосяного покрова черепа человека в целях улучшения их состояния и/или их внешнего вида, отличающийся тем, что на волосы и/или волосяной покров черепа наносят косметическую композицию, содержащую эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) или одной из его солей, оставляют в контакте с волосами и/или волосяным покровом и, возможно, ополаскивают волосы и/или волосяной покров.

Объектом изобретения также является способ косметического ухода и/или макияжа ресниц человека в целях улучшения их состояния и/или внешнего вида, отличающийся тем, что на ресницы и/или веки наносят композицию для ресниц, содержащую эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) или одной из его солей и оставляют в контакте с ресницами и/или веками. Эту композицию для ресниц можно наносить отдельно или в качестве нижнего слоя под обычную цветную тушь для ресниц и удалять также, как обычную цветную тушь для ресниц.

Объектом изобретения также является композиция для ухода или макияжа кератиновых волокон, содержащая в косметически приемлемой среде, в частности, косметической, по меньшей мере одно соединение формулы (I) или одну из его солей и по меньшей мере одну целевую добавку, способствующую росту кератиновых волокон человека и/или ограничивающую выпадение, выбранную из аминексила, миноксидила, латанопроста, бутапроста и травопроста.

Объектом изобретения также является применение в косметических целях по меньшей мере одного гетероциклического соединения формулы (I) или одной из его солей в косметической композиции для поддержания уровня и/или активности простогландинов в волосяном фолликуле.

Объектом изобретения также является применение по меньшей мере одного гетероциклического соединения формулы (I) или одной из его солей для получения композиции, предназначенной для поддержания уровня и/или активности простагландинов в волосяном фолликуле.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее в тексте и, если специально не оговорено, выражение «соединение формулы (I)» подразумевает соединение формулы (I) в нейтральной, кислой или основной форме, а также в солевой форме.

Термин «ингибитор 15-гидроксипростогландиндегидрогеназы» подразумевает соединение формулы (I), способное ингибировать или понижать активность фермента 15-PGDH, в частности, человека, и/или способное ингибировать, уменьшать или замедлять реакцию, катализатором которой является этот фермент.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения соединение формулы (I) является специфическим ингибитором 15-PGDH; термин «специфический ингибитор» подразумевает активное вещество, которое является в незначительной степени или не является ингибитором синтеза простогландинов, в частности, синтеза PGF2-α или PGE2. В соответствии с частным вариантом осуществления изобретения ингибитор 15-PGDH является в незначительной степени или не является ингибитором синтеза простогландинов, в частности, синтеза PGF2-α или PGE2. В соответствии с частным вариантом осуществления изобретения ингибитор 15-PGDH является в незначительной степени или не является ингибитором простогландинсинтазы (PGF-синтазы).

Действительно, заявителем было обнаружено, что PGF-синтаза также используется в волосяном сосочке. Сохранение эффективного количества простогландинов на сайте активности является результатом сложного биологического равновесия между синтезом и распадом этих молекул. Экзогенное поступление соединений, ингибирующих катаболизм, является, следовательно, менее эффективным, если такая активность комбинируется с ингибированием синтеза этих простогландинов.

Преимущественно соединения формулы (I) в солевой или несолевой форме обладают более высокой ингибирующей активностью в отношении 15-PGDH, чем в отношении PGF-синтазы. Более конкретно соотношение между ингибирующими активностями в отношении соответственно PGF-синтазы и 15-PGDH при заданной концентрации, для которых определяющими являются, в частности, концентрации, ингибирующие на 50% энзиматическую активность соответственно PGF-синтазы IC₅₀sf и 15-PGDH IC₅₀dh, по меньшей мере больше 1 и, в частности, по меньшей мере составляет 3:1, предпочтительно больше или равно 5:1. Соотношение IC₅₀sf/IC₅₀dh предпочтительных соединений согласно изобретению больше или равно 10:1.

Термин "по меньшей мере" согласно изобретению подразумевает один или несколько (2, 3 или более). В частности, композиция может содержать одно или несколько соединений формулы (I). Это или эти соединения могут быть изомерами цис или транс или Z или E или смесью изомеров цис/транс или Z/E. Они также могут иметь таутомерную форму. Более конкретно гетероцикл Ну может быть в положении цис или транс или Z или E и предпочтительно в положении Z двойной смежной связи. Это или эти соединения могут быть энантиомерами и/или диастереоизомерами или смесью таких изомеров, в частности, рацемической смесью.

Термин "алкильный радикал" подразумевает согласно изобретению углеводородный радикал, который может быть линейным или разветвленным и насыщенным или ненасыщенным. Предпочтительно алкильный радикал содержит от 1 до 10 атомов углерода. В качестве примера алкильного радикала, используемого согласно изобретению, можно назвать радикалы метил, этил, изопропил, n-бутил, трет-бутил, n-гексил, этил-2-гексил, этилен, пропилен. Этот радикал может быть замещен, в частности, OR₀, где R₀ обозначает Н или насыщенный линейный или разветвленный С₁-С₂₀-алкили предпочтительно С₁-С₁₀-алкил, например, С₁-С₅-алкил.

Согласно изобретению одним или несколькими гетероатомами Ну могут являться O, N, S, P, Si, Se и, в частности, O, N, S. Гетероцикл Ну может быть насыщенным или ненасыщенным. Кроме того, он может быть 4, 5, 6 или 7-членным и содержать одну или несколько карбонильных или тиокарбонильных функциональных групп или обе, причем углерод, содержащийся в этих группах, входит в гетероцикл.

В частном варианте осуществления изобретения Ну обозначает ароматический 5-членный цикл, содержащий в качестве гетероатома серу, азот и их сочетание. Кроме того, этот гетероцикл Ну содержит одну или несколько карбонильных функциональных групп, углерод которых входит в гетероцикл. В качестве примера такого гетеоцикла можно привести следующую формулу (II):

где Z, Z'и X независимо обозначают S или O и R обозначает H или насыщенный линейный или разветвленный С₁-С₁₀-алкильный радикал. Х может также обозначать NH. Преимущественно Z и Z' обозначают кислород, что соответствует циклу 1,3-тиазолидин-2,4-диона.

Согласно изобретению циклы, используемые в качестве заместителя (S₁), содержат от 4 до 7 атомов, предпочтительно от 5 до 6 атомов. Они могут быть насыщенными или ненасыщенными и, возможно, содержать один или несколько гетероатомов, таких как S, N, O или их сочетание. Кроме того, эти циклы могут быть индивидуальными или соединенными с другим циклом, имеющим или не имеющим такую же химическую структуру. Если они сцеплены, они образуют конденсированный цикл.

В качестве применимых насыщенных углеводородных циклов можно назвать радикал циклопентил или циклогексил, а в качестве ненасыщенных углеводородных циклов можно назвать циклогексенильный или фенильный цикл. В качестве сцепленных углеводородных циклов можно назвать радикал нафтил. В качестве гетероцикла можно назвать циклы пиридиновый, пиперидиновый, морфолиновый, пирроловый, фурановый, тиазоловый. Кроме того, эти циклы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, обозначенными выше как R или R₀.

Согласно изобретению соединения формулы (I) имеют изолированную, т.е. неполимерную форму. Это фенилфураны, фенилтиофены или фенилпирролы. Кроме того, R₁ может находиться в положении 3 или 4, если считать, что G находится в положении 1 пятичленного цикла. Кроме того, R₂ иR₃ могут находиться в любом положении содержащего их фенильного цикла и, в частности, в положении пара или мета следующей части (А):

Предпочтительно R₁ обозначает атом водорода.

Преимущественно по меньшей мере один из R₂ иR₃ обозначает CF₃, OR₀ или COOR₀, где R₀ обозначает Н или насыщенный или ненасыщенный линейный или разветвленный С₁-С₂₀-алкил и предпочтительно С₁-С₁₀-алкил. В качестве примера применимого алкильного радикала можно назвать метил, этил, трет-бутил, изопропил, н-бутил, н-гексил. В частности COOR₀ обозначает СООН или СООСН₂-СН₃. Кроме того, OR₀ обозначает, в частности, ОН или ОСН₃. Более конкретно R₂ обозначает СООН или ОН и R₃ обозначает Н; R₂ обозначает СООСН₂-СН₃ и R₃ обозначает Н; или R₂ иR₃ обозначают CF₃ или ОСН₃.

Соли соединения формулы (I) согласно изобретению - это органические или неорганические простые или двойные соли соединения формулы (I).

В качестве неорганических солей, используемых согласно изобретению, можно назвать: простые или двойные соли натрия или калия, а также соли цинка (Zn²⁺), кальция (Ca²⁺), меди (Cu²⁺), железа(Fe²⁺), стронция (Sr²⁺), магния (Mg²⁺), аммония и марганца (Mn²⁺); гидроксиды, карбонаты, галогениды (такие как хлориды), сульфаты, нитраты, фосфаты. Предпочтительно солью является соль натрия.

Органическими солями, используемыми согласно изобретению, являются, например, соли триэтаноламина, моноэтаноламина, диэтаноламина, гексадециламина, N,N,N'N'-тетракис(гидроксипропил-2)этилендиамина, трисгидроксиметиламинметана.

В соответствии с частным вариантом осуществления изобретения гетероциклические соединения, к которым относится изобретение, имеют следующие формулу (III) или предпочтительно формулу (IIIa) или соответствующую солевую форму (моно или двойную):

в которых Z, Z' и G независимо обозначают О или S; по меньшей мере один из R₂ иR₃ обозначает CF₃, OR₀ или COOR₀, где R₀ обозначает Н или насыщенный или ненасыщенный линейный или разветвленный С₁-С₂₀-алкил и предпочтительно С₁-С₁₀-алкил.

Объектом изобретения также является новое гетероциклическое соединение следующей формулы (IV) или одна из его солей, обладающее, в частности, способностью ингибировать 15-PGDH и/или поддерживать уровень и/или активность простагландинов, в частности, в волосяном фолликуле человека:

в которой Z, Z' и G независимо обозначают О или S; Х обозначает O, NH или S; R обозначает водород или насыщенный линейный или разветвленный С₁-С₁₀-алкильный радикал; по меньшей мере один из R₂ иR₃ обозначает водород, CN, NO₂, CF₃, фенильный радикал, OR₀ или COOR₀, насыщенный линейный или разветвленный С₁-С₂₀-алкил и предпочтительно С₁-С₁₀-алкил, возможно, замещенный OR₀, где R₀ обозначает Н или насыщенный линейный или разветвленный С₁-С₂₀-алкил и предпочтительно С₁-С₁₀-алкил, при условии, что если X=S и Z=Z'=G или Z≠Z', то R₂ и R₃ не обозначают СООН.

В соответствии с частным вариантом осуществления гетероциклическое соединение имеет следующую формулу (V) или является соответствующей солью:

в которой Z, Z' и G независимо обозначают О или S; по меньшей мере один из R₂ иR₃ обозначает фенил, NO₂, CF₃, OR₀, COOR₀ или насыщенный линейный или разветвленный С₁-С₂₀-алкил и предпочтительно С₁-С₁₀-алкил, возможно, замещенный OR₀, где R₀ обозначает Н или насыщенный линейный или разветвленный С₁-С₂₀-алкил и предпочтительно С₁-С₁₀-алкил, при условии, что если Z=Z'=G или Z≠Z', то R₂ и R₃ не обозначают СООН.

Преимущественно, если Z=Z'=G, по меньшей мере один из R₂ и R₃ обозначает CF₃, OR₀ или COOR₀, где R₀ обозначает насыщенный линейный или разветвленный С₁-С₁₀-алкил и предпочтительно С₁-С₅-алкил. В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения, если Z=Z' и не обозначает G, по меньшей мере один из R₂ иR₃ обозначает CF₃ или COOR₀, где R₀ обозначает Н.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения гетероциклическое соединение имеет следующую формулу (VI) или является соответствующей солью:

в которой Z, Z' и G независимо обозначают О или S; по меньшей мере один из R₂ иR₃ обозначает водород, CN, CF_3, NO₂, OR₀, COOR₀ или насыщенный линейный или разветвленный С₁-С₂₀-алкил и предпочтительно С₁-С₁₀-алкил, возможно, замещенный OR₀, где R₀ обозначает Н или насыщенный линейный или разветвленный С₁-С₂₀-алкил и предпочтительно С₁-С₁₀-алкил.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения гетероциклическое соединение имеет следующую формулу (VII) или является соответствующей солью:

в которой Z, Z'и G независимо обозначают О или S; R обозначает насыщенный линейный или разветвленный С₁-С₁₀-алкил; по меньшей мере один из R₂ иR₃ обозначает насыщенный линейный или разветвленный С₁-С₂₀-алкил и предпочтительно С₁-С₁₀-алкил, NO₂, OR₀, где R₀ обозначает Н или насыщенный линейный или разветвленный С₁-С₂₀-алкил и предпочтительно С₁-С₁₀-алкил.

Предпочтительно гетероциклическое соединение согласно изобретению имеет форму Z.

Насколько известно заявителю, ни в одном документе-аналоге не описано и не подразумевается, что гетероциклические соединения формулы (I) или одна из их солей обладают свойством вызывать и/или стимулировать рост кератиновых волокон человека и, в частности, волос и ресниц и/или препятствовать их выпадению и что эти соединения могут иметь местное применение для увеличения плотности кератиновых волокон человека и более конкретно волос и ресниц.

Соединения формулы (I) или их соли можно получить известным способом, описанным в документе WO 01/066541. При комнатной температуре соединения формулы (I) находятся в твердом состоянии.

Эффективное количество соединения формулы (I) или одной из его солей соответствует количеству, необходимому для получения желаемого результата (а именно, увеличения плотности кератиновых волокон человека, более конкретно волос и ресниц, или стимуляции их роста). Следовательно, специалист может определить такое эффективное количество в зависимости от природы применяемого соединения, от пользователя и от продолжительности этого применения.

Далее в тексте, если специально не оговорено, количества разных компонентов композиции приведены в массовых процентах по отношению к общей массе композиции.

С тем чтобы дать представление о порядке величин согласно изобретению, соединение формулы (I) или одна из его солей или смесь соединений формулы (I) и/или их солей можно использовать в количестве от 10^-3 до 10% по отношению к общей массе композиции и предпочтительно в количестве от 10^-3 до 5% и более предпочтительно от 10^-2 до 2% по отношению к общей массе композиции, например от 0,5 до 2%.

Композицию согласно изобретению можно применять в косметических или лечебных целях. Предпочтительно композиция согласно изобретению применяется в косметических целях. Так, композиция должна содержать физиологически приемлемую нетоксичную среду, которую можно наносить на кожу, включая волосяной покров и веки, и на кератиновые волокна человека. Под «косметической» согласно настоящему изобретению подразумевают композицию, имеющую приятный вид, запах и приятную на ощупь.

Соединение формулы (I) в солевой или несолевой форме можно использовать в композиции, предназначенной для приема внутрь, инъекций или нанесения на кожу или на кератиновые волокна (на весь участок кожи или волокон, подлежащий обработке).

Согласно изобретению соединение формулы (I) или одну из его солей можно применять перорально в количестве от 0,1 до 300 мг в день, например от 5 до 10 мг/день.

Согласно изобретению предпочтительной является композиция для косметического применения и, в частности, для местного нанесения на кожу или кератиновые волокна и более конкретно на волосяной покров, волосы и ресницы.

Объектом изобретения также является композиция для ухода или макияжа кератиновых волокон, в частности композиция для ухода за волосами или для ресниц для местного применения, содержащая физиологически приемлемую среду и эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) или одной из его солей, как описано выше.

Эта композиция может иметь любые известные и приемлемые галеновые формы.

Композиция для местного применения на коже может иметь форму раствора или водной, спиртовой или водно-спиртовой суспензии или масляной суспензии, эмульсии, имеющей более или менее текучую консистенцию и, в частности, жидкую или полужидкую, полученную путем диспергирования жирной фазы в водной фазе (Н/Е) или наоборот (Е/Н), твердой эмульсии (Н/Е) или (Е/Н), водного, водно-спиртового или масляного геля, более или менее текучего или твердого, обычной или компактной пудры, используемой как таковой или в физиологически приемлемой среде, или в виде микрокапсул или микрочастиц, везикулярных дисперсионных систем, ионного и/или неионного типа.

Композиция также может иметь форму пены, или спрея или аэрозоля и содержать в этом случае пропеллент под давлением.

Она также может быть в виде лосьона, сыворотки, молочка, крема Н/Е или Е/Н, геля, мази, помады, бальзама, пластыря, пропитанного тампона, бруска мыла, пенки.

Более конкретно композиция для нанесения на волосяной покров или волосы может быть в виде лосьона для ухода, используемого, например, ежедневно или два раза в неделю, шампуня или средства, применяемого после мытья шампунем для ухода за волосами, в частности, применяемого один или два раза в неделю, жидкого или твердого мыла для ежедневного очищения волосяного покрова, средства для укладки волос (лака, средства для завивки, геля для укладки), лечебной маски, пенящегося крема или геля для очищения волос. Она также может быть в виде краски или туши для ухода за ресницами, которую накладывают кисточкой или расческой.

Кроме того, для нанесения на ресницы или волоски композиция согласно изобретению может быть в виде цветной или бесцветной туши для ресниц, которую наносят щеточкой на ресницы или на волоски бороды или усов.

Композиция, применяемая для инъекций, может быть в виде водного лосьона или масляной суспензии. Для перорального применения композиция может быть в форме капсул, гранул, питьевых сиропов или таблеток.

В соответствии с частным вариантом осуществления композиция согласно изобретению может быть в виде крема или лосьона для ухода за волосами, шампуня или средства, применяемого после мытья шампунем для ухода за волосами, туши для ухода или туши для ресниц.

Содержание различных компонентов композиции согласно изобретению такое же, как обычно используют в указанных областях. Кроме того, эти композиции получают традиционными способами.

Если композиция представляет собой эмульсию, количество жирной фазы может достигать от 2 до 80 мас.%, предпочтительно от 5 до 50 мас.% по отношению к общей массе композиции. Содержание водной фазы р