Способ определения объема резекции мочевого пузыря при эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря

Способ определения объема резекции мочевого пузыря при эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря

Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой диагностике, урологии и онкологии и может быть использовано для определения объема резекции мочевого пузыря при эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря.

За последние годы, несомненно, качество раннего лечения рака мочевого пузыря улучшилось, что привело к увеличению числа больных, которым возможно выполнение органосохраняющих операций по поводу рака мочевого пузыря. К таким традиционно относится трансуретральная резекция. Однако остается ряд нерешенных проблем. В течение 3-х месяцев после эндоскопического удаления одиночные опухоли рецидивируют от 0 до 36%, а множественные - от 7 до 75% (1).

Традиционно трансуретральную резекцию проводят в белом свете. При цистскопии визуально оценивают изменения слизистой мочевого пузыря и резицируют видимые папиллярные опухоли, а также подозрительные в отношении малигнизации зоны. Затруднения в интерпретации цистоскопической картины отмечается у 20-40% больных (2). Учитывая мультифокальность опухолевого роста в мочевом пузыре, выполняется рандомная биопсия с целью поиска очагов раннего рака. Информативность выполненной биопсии при цистоскопии в белом свете остается низкой. На большой выборке пациентов было показано, что при выполнении рандомных биопсий из нормальной слизистой (6 у каждого пациента) только в 12% случаев (128 из 1033) были обнаружены предраковые и раковые изменения уротелия, то есть оставшиеся 88% биопсий можно было не выполнять (3).

К сожалению, возможности цистоскопии в выявлении рака in situ также весьма ограничены. Рак in situ протекает в эпителиальном слое без образования видимых папиллярных разрастаний и образует так называемый плоский подозрительный участок. Этот вид неоплазии имеет высокую степень прогрессирования и инвазии. Мышечно инвазивный рак развивается от 42 до 83% случаев (4). При исследовании удаленных подозрительных в отношении рака зон мочевого пузыря (red patch zone) малигнизация была выявлена только в 12% случаев (23 из 193 биопсий). Остальные участки слизистой оказались доброкачественными (5).

В настоящее время используют дополнительные методы эндоскопической диагностики множественного роста опухоли в мочевом пузыре и адекватного определения зон для хирургического удаления.

Для повышения чувствительности эндоскопического обследования мочевого пузыря в последние десятилетия используется флюоресцентная цистоскопия. Метод позволяет с применением фотосенсибилизаторов (5-ALA, гиперицин) выявить все очаги неоплазии уротелия. Результаты клинического исследования по применению 5-аминолевуленовой кислоты выявили чувствительность 97% и специфичность 66,6% (6). В соответствии с другими опубликованными результатами, включающими анализ 1460 биопсий мочевого пузыря, 57% рака in situ и 32% всех неопластических участков были пропущены белой цистоскопией и выявлены с помощью флюоресценции (7). Однако количество ложноположительных флюоресцирующих зон остается высоким до 43% (8) за счет ложного свечения гиперплазии уротелия, плоскоклеточной метаплазии (9). В результате метод флюоресцентной цистоскопии имеет высокую чувствительность и недостаточную специфичность.

Для обнаружения раковых изменений (и, в частности, в мочевом пузыре) в последнее десятилетие используется метод оптической когерентной томографии (ОКТ) (10; 11). В патенте «Способ диагностики in vivo патологической зоны в слоистой системе биологического органа эпителий-подлежащая соединительная ткань» был описан параметр наличия или отсутствия слоистой структуры системы в целом как маркера доброкачественности или злокачественности патологической зоны. Мочевой пузырь рассмотрен как частный случай (13).

Анализ клинических данных показал, что ОКТ с хорошей чувствительностью (98-100%) и специфичностью (72-85%) детектирует неоплазию в мочевом пузыре, основываясь на параметре слоистости изображения (10, 11).

При ранее описанном способе зона исследования выбиралась глазом (непосредственно или через эндоскоп), возникал большой процент субъективизма в выборе зон исследования, подозрительных на малигнизацию. Поэтому чувствительность метода определялась чувствительностью стандартной эндоскопической техники, которая, как было показано выше, весьма невелика.

Наиболее близким аналогом разработанного способа по решаемой задаче и совокупности сходных существенных признаков является способ определения всех неопластических зон с использованием фотосенсибилизатора в процессе эндоскопического лечения. При этом больному в мочевой пузырь за 2 часа до операции вводят 3% раствор 5-аминолевуленовой кислоты и проводят экспозицию раствора. Затем на операционном столе с использованием флюоресцентного цистоскопа выполняют эндоскопическую резекцию слизистой мочевого пузыря. Удалению подлежат все флюоресцирующие красным зоны слизистой на синем фоне. Площадь удаления достаточна велика, может достигать 1/3. В процессе операции невозможно определить, насколько удаляемая (флюоресцирующая) слизистая, действительно злокачественно изменена (13). Учитывая низкую специфичность способа (66,6%), большой объем удаленной слизистой имеет доброкачественный характер. Оставшиеся дефекты слизистой способствуют развитию воспаления, реимплантации опухолевых клеток.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании способа объективного и однозначного определения всех неопластических участков в мочевом пузыре, обеспечивающего адекватное эндоскопическое удаление, снижение процента рецидивов и максимальное сохранение здоровой ткани.

Поставленная задача отличается тем, что каждую флюоресцирующую красным зону дополнительно исследуют методом оптической когерентной томографии (ОКТ) и необходимость резекции слизистой мочевого пузыря определяют для каждой зоны по ОКТ-изображению следующим образом:

- зону определяют как не подлежащую резекции по причине доброкачественного характера изменений, если на ОКТ-изображении наблюдаются четко выраженные три слоя - уротелий, подслизистый слой, мышечный слой - с высоко-контрастными границами между слоями;

- зону определяют как подлежащую резекции по причине дисплазии уротелия или рака in situ, если на ОКТ-изображении нечетко выраженные три слоя - уротелий, подслизистый слой, мышечный слой - с низкоконтрастной границей между уротелием и подслизистым слоем;

- зону определяют как подлежащую резекции по причине поверхностного или инвазивного рака мочевого пузыря, если ОКТ-изображение характеризуется отсутствием слоев.

Приводим описание чертежей, иллюстрирующих предлагаемый способ.

На фиг.1 приведено ОКТ-изображение зоны, не подлежащей резекции по причине доброкачественного характера изменений (Доброкачественный тип ОКТ-изображения).

На фиг.2 приведено ОКТ-изображение зоны, подлежащей резекции по причине дисплазии уротелия (Подозрительный тип ОКТ-изображения).

На фиг.3 приведено ОКТ-изображение зоны, подлежащей резекции по причине переходноклеточного рака T1G2 (Раковый тип ОКТ-изображения).

На фиг.4 (А-D) приведены результаты исследования мочевого пузыря больного Л. (пример конкретного исполнения способа № 1) разными методами:

фиг.4А - методом диагностической цистоскопии;

фиг.4В - методом флюоресцентной цистоскопии;

фиг.4С - методом ОКТ;

фиг.4D - методом гистологии.

На фиг.5 (А-С) приведены результаты исследования мочевого пузыря пациентки К. (пример конкретного исполнения способа № 2) разными методами:

фиг.5А - методом флюоресцентной цистоскопии;

фиг.5В - методом ОКТ;

фиг.5D - методом гистологии.

На фиг.6 (А-С) приведены результаты исследования мочевого пузыря пациента К. (пример конкретного исполнения способа № 3) разными методами:

фиг.6А - методом флюоресцентной цистоскопии;

фиг.6В - методом ОКТ;

фиг.6С - методом гистологии.

На фиг.7 (А-С) приведены результаты исследования мочевого пузыря пациентки Е. (пример конкретного исполнения способа № 4) разными методами:

фиг.7А - методом флюоресцентной цистоскопии;

фиг.7В - методом ОКТ;

фиг.7С - методом гистологии.

На фиг.1-7 обозначено:

1 - уротелий

2 - подслизистый слой

3 - мышечный слой

Бар - 1 мм.

Предлагаемый способ отличается тем, что наведение хирургического лечения осуществляется комбинированным применением флюоресцентной цистоскопии и оптической когерентной томографии. Мы впервые предложили сочетание этих двух методов. Проверяя гипотезу эффективного применения комбинации двух методов, мы первоначально проверили их влияние друг на друга (поскольку оба работают на принципе изменения оптических свойств биотканей). С глубоким удовлетворением мы обнаружили, что до введения фотосенсибилизатора и после информативность ОКТ изображений слизистой мочевого пузыря не менялась, что и позволило нам приступить к набору и дальнейшему анализу клинических данных.

Флюоресцентное эндоскопическое исследование с использованием фотосенсибилизатора, который избирательно накапливается в малигнизированном эпителии и далее флюоресцирует красным на фоне общего синего фона, позволяет первично выбрать участок слизистой, который интраоперационно оценивается ОКТ датчиком. При этом использование эндоскопического ОКТ сканирования с определением доброкачественности или злокачественности исследуемого участка на основе оценки параметра структурности изображения позволяет повысить специфичность флюоресцентной диагностики за счет объективного определения и исключения ложноположительных случаев флюоресценции. Это ведет к полному (за счет флюоресцентной цистоскопии) и вместе с тем неизбыточному (за счет оптической когерентной томографии) удалению всех опухолевых участков в мочевом пузыре.

В ходе разработки предлагаемого способа было установлено, что выявленные с помощью флюоресцентной цистоскопии светящиеся красным зоны могут иметь различные ОКТ-изображения, а именно было выявлено три типа изображений (фиг.1-3). Последующие гистологические исследования показали, что каждому типу ОКТ-изображения соответствует определенный тип изменений в патологический зоне: а) доброкачественные изменения (фиг.1); б) дисплазия уротелия или рак in situ (фиг.2); в) поверхностный или инвазивный рак мочевого пузыря (фиг.3).

Выделенные нами три типа ОКТ-изображений были названы и охарактеризованы следующим образом:

1) Доброкачественный тип (фиг.1):

Три контрастных слоя могут быть четко определены.

Уротелий - гипоэхогенный слой, обычно гомогенный (1). Граница уротелий-подслизистый слой - контрастная. Подслизистый (2) - гиперэхогенный слой. Может содержать продолговатые зоны с высоким контрастом (кровеносные сосуды, скопление экссудата). Нижняя граница - подслизистый слой - мышечный слой также контрастная.

Мышечный слой (3) - гипоэхогенный.

Этот тип соответствует доброкачественным изменениям.

2) Подозрительный тип (фиг.2):

Три слоя с низким контрастом границы уротелий-подслизистый слой.

Интенсивность сигнала уротелия повышается, а интенсивность сигнала подслизистого слоя уменьшается скорее всего за счет выраженной ответной клеточной реакции. Этот тип соответствовал дисплазии уротелия и раку in situ.

3) Раковый тип (фиг.3):

Нет слоев, нет границ.

Этот тип-ОКТ изображений соответствовал поверхностному и инвазивному раку мочевого пузыря.

По-нашему мнению, эндоскопическому удалению подлежат все флюоресцирующие зоны, имеющие подозрительный и раковый тип ОКТ-изображений.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

При подготовке к исследованию за два часа до вмешательства пациенту внутрипузырно вводят 50 мл 3% раствора аллосенса (5-аминолевулиновая кислота). Пациент берется в операционную. На столе аллосенс удаляют из пузыря, вводят ригидный флюоресцентный цистоскоп и мочевой пузырь наполняют стерильной жидкостью. Первично слизистую оценивают в белом свете - фиксируют число подозрительных в отношении рака зон. Затем свет источника переключают на синий и визуально оценивают красные флюоресцирующие зоны. Через рабочий канал цистоскопа вводят эндоскопический зонд оптического томографа, его торцевой конец прижимают непосредственно к слизистой мочевого пузыря. Каждую флюоресцирующую красным зону подвергают ОКТ-сканированию. Доброкачественные флюоресцирующие зоны имеют структурные, слоистые ОКТ-изображения с контрастной границей уротелий-подслизистый слой (доброкачественный тип). Малигнизированные флюоресцирующие зоны имеют ОКТ-изображения подозрительного или малигнизированного типов, характеризующиеся низкоконтрастной границей между уротелием и подслизистым слоем или отсутствием слоев. Выполняют видеозапись и протоколируют все подозрительные зоны в белом и синем свете. Если ОКТ-изображения флюоресцирующей зоны доброкачественного типа, то зону оценивают как доброкачественную и неподлежащую резекции. Завершающим этапом выполняется эндоскопическая резекция всех флюоресцирующих зон с подозрительным и раковым типом ОКТ-изображений.

Для осуществления способа используют оптический когерентный томограф, идентичный устройству, подробно описанному в прототипе (патент РФ №2169525). ОКТ имеет источник низкокогерентного оптического излучения с длиной волны 1270 нм, мощностью излучения 1,5 мВт на образце и разрешением 15 мкм. Глубина проникновения зондирующего излучения составляет 2 мм, время получения изображения 1,5 сек. ОКТ имеет эндоскопический зонд длиной 5 м и диаметром 2,7 мм. Сканирование осуществляют путем прижима сканирующего конца зонда под визуальным контролем к поверхности слизистой оболочки мочевого пузыря. Изображения, полученные в процессе исследования, выводятся на монитор компьютера.

Также используется флюоресцентный цистоскоп, флюоресцентная видеокамера фирмы Karl Stortz. Флюоресцентные изображения в процессе эндоскопического исследования выводятся на экран монитора.

Примеры конкретного исполнения способа даны в виде выписок из историй болезни.

Пример 1. Больной Л., 74 г. ИБ 0561884. Диагноз: Переходноклеточный рак мочевого пузыря. T1GIIN0M0. Поступил с жалобами на гематурию в течение 3-х лет. При диагностической цистоскопии выявлена единичная папиллярная опухоль над левым устьем (фиг.4А). Внутривенная экскреторная урография не выявила нарушений функции почек, уродинамика не нарушена. Посев мочи на флору роста не выявил.

По результатам анализов больному показана ТУР мочевого пузыря по поводу рака. Выполнялась ТУР с использованием флюоресцентного цистоскопа и ОКТ-сканирования. При флюоресцентном исследовании выявлено 7 флюоресцирующих зон (общей площадью 15 см²), одна из которых изображена на чертеже (фиг.4В). Однако ОКТ-сканирование достоверно определило злокачественность только одной - зоны папиллярной опухоли. Остальные 6 зон имели слоистую структуру на ОКТ-изображениях и верифицировались как доброкачественные (фиг.4С). Соответствующие биопсии выявили в 2х зонах - хроническое воспаление (фиг.4D), в 2х хроническое воспаление с гиперплазией уротелия, в 1 - железистый цистит, в 1 - гнезда Брунна, которые обуславливали ложную флюоресценцию. Основываясь на данных ОКТ, полностью была удалена зона папиллярной опухоли и 0,5 см вокруг ножки опухоли - площадь удаления составила 2 см².

Пример 2. Пациентка К., 45 лет. ИБ 0560504. Диагноз: Рецидив переходноклеточного рака мочевого пузыря TaGIN0M0. В белой цистоскопии выявлены два нежно-ворсинчатых образования: на левой стенке до 0,5 см и на правой стенке до 0,5 см. При флюоресцентной цистоскопии выявлено всего пять зон красного свечения, две из которых - вышеуказанные опухоли. Остальные три плоские зоны определялись: в тригональной зоне (фиг.5А), на задней и боковой стенках. Общая площадь флюоресценции составила 10 см². ОКТ-сканирование плоских красных зон выявило изображения со слоистой структурой, что свидетельствовало об их доброкачественности. В частности, в тригональной зоне определялся доброкачественный тип ОКТ-изображения (фиг.5В). Соответствующая гистология подтвердила наличие доброкачественных изменений в виде плоскоклеточной метаплазии (фиг.5С). Общая площадь удаления составила - 2 см².

Пример 3. Пациент К., 74 года. ИБ 0557537. Диагноз: Переходноклеточный рак мочевого пузыря, впервые выявленный TIGIN0M0. Поступил с жалобами на гематурию в течение 1 месяца. На УЗИ выявлена единичная опухоль над левым устьем 17×15 мм. При цистоскопии выявлена единичная папиллярная опухоль над левым устьем около 2-х см на ножке около 1 см. По совокупности диагностических данных принято решение о выполнении ТУР мочевого пузыря по поводу рака. В синем свете выявлена флюоресценция папиллярной опухоли и еще 4-х зон. Две зоны вокруг опухоли: на 3-х (фиг.6А) и 6-ти часах; тригональная зона и зона ксантом на задней стенке. Общая площадь свечения составила около 17 см². ОКТ-сканирование определило доброкачественный характер изменений в тригональной зоне (хроническое воспаление) и на 6-ти часах около опухоли (хроническое воспаление). Однако на 3-х часах и в зоне ксантом были получены изображения подозрительного типа (фиг.6В). Были резецированы участки папиллярной опухоли и зоны на 3-х часах и на задней стенке. При исследовании материала ОКТ данные были подтверждены гистологически, на 3-х часах и в зоне ксантом определялась дисплазия уротелия 2 степени (фиг.6С).

Пример 4. Пациентка Е., 77 лет. ИБ 0561936. Диагноз: Переходноклеточный рак мочевого пузыря, впервые выявленный TIGIN0M0. Поступила с жалобами на гематурию в течение 2-х месяцев. На УЗИ мочевого пузыря выявлена опухоль над правым устьем 31×21 мм. В белом свете выявлена единичная папиллярная опухоль до 3-х см на ножке - 1 см на правой боковой стенке. В синем свете выявлена флюоресценция папиллярной опухоли (фиг.7А) и еще 6 плоских участков слизистой - общей площадью 25 см². При ОКТ-сканировании папиллярной опухоли выявлено изображение ракового типа (фиг.7В). Сделано заключение о малигнизации соответствующей зоны, что подтвердилось гистологическими данными - выявлена переходноклеточная опухоль T1G2 (фиг.7С). В двух зонах выявлено ОКТ-изображение подозрительного типа, по гистологическим данным в одной диагностирован рак in situ, в другой - выявлены только гнезда Брунна. В 4-х зонах получены ОКТ-изображения доброкачественного типа, по гистологическим данным определены: 2 зоны - гнезда Брунна и хронический цистит, 2 зоны - хроническое воспаление.

Обследовано 20 пациентов с комбинированным использованием ОКТ и флюоресцентной цистоскопии. Все пациенты с подозрением на рак мочевого пузыря.

80 флюоресцирующих зон были изучены ОКТ и гистологически. Из 80 зон - 16 были папиллярные опухоли, 64 - плоские подозрительные зоны.

Все 16 папиллярных опухолей были правильно детектированы белой цистоскопией, флюоресцентной цистоскопией и ОКТ, удалены. Учитывая, что папиллярные опухоли прекрасно видны при белой цистоскопии, их флюоресценция использовалась как маркер правильности введения фотосенсибилизатора.

Больший диагностический интерес представляли плоские флюоресцирующие зоны. Из 64 плоских флюоресцирующих зон по данным гистологии 56 имели доброкачественные изменения. В 45 случаях из этих зон получены ОКТ-изображения со слоистой структурой - то есть они распознаны как доброкачественные в процессе эндоскопического лечения.

Все 8 плоских малигнизированных зон, имеющих истинноположительную флюоресценцию, были правильно распознаны ОКТ и имели подозрительный и раковый тип ОКТ-изображений, то есть были распознаны как злокачественные в процессе эндоскопии.

Только 18% флюоресцирующих зон были ложноположительными по ОКТ-данным. Комбинированное использование флюоресцентной цистоскопии и ОКТ в процессе эндоскопического лечения позволило бы в 82% случаев избежать ненужной резекции слизистой мочевого пузыря. На основании анализа результатов этой небольшой выборки чувствительность способа составила 100%, а специфичность 81%. Предсказательная ценность положительного теста, позволяющая оценить, сколько из диагностически положительных случаев являются истинноположительными, для флюоресценции составила 12,5%, для ОКТ и флюоресценции 43%.

Срок динамического наблюдения пациентов составил от 1 года до 6 месяцев. За прошедший период при контрольной цистоскопии опухолевый рост выявлен у одной пациентки из устья мочеточника. У остальных пациентов рецидива опухоли не наблюдалось.

Литература

1. Kurth KH, Bouffioux С, Sylvester R et al. Treatment of superficial bladder tumors: achievements and needs. Eur. Urol. 2000. V 37. Suppl 3. P 1-9.

2. Переверзев А.С., Петров С.Б. Опухоли мочевого пузыря. Харьков: Факт.2002. 301 с.

3. May F, Treiber U, Hartung R. Schwaibold H. Significance of random bladder biopsies in superficial bladder cancer. Europen urology. 2003. V 44. P 47-50.

4. Hudson MA, Herr HW. Carcinoma in situ of the bladder. J Urol. 1995. V 153 (3). P 564-572.

5. Swinn MJ, Walker MM, Harbin LJ et al. Biopsy of the red patch at cystoscopy: Is it worthwhali? Europen urology. 2004. V 45. P 471-474.

6. Kriegmair M, Baumgartner R, Knuchel R et al. Detection of eraly bladder cancer by 5-aminolevulinic acid induced porphyrin fluorescence. J Urol. 1996. V 155. P 105-110.

7. Zaak D, SteppH, Baumgartner R et al. Endoscopic detection of urinary bladder cancer with 5-aminolevulinic acid based fluorescence endoscopy. J Urol. 1999. V 161. P 170-175.

8. Jichlinski P, Forrer M, Mizeret J et al. Clinical evaluation of a method for detecting superficial transitional cell carcinoma of the bladder by light-induced fluorescence of protoporphyrin IX following topical application of 50aminolevulinic acid: preliminary results. Lasers in surgery and medicine. 1997. V 20. P 402-408.

9. Baumgartner R, Wagner S, Zaak D et al. Fluorescence diagnosis of bladder tumor by use of 5-aminolevulinic acid: fundamental and results. Tutlingen, Germany: Endo-Press. 2000. P 58.

10. Zagaynova E, Streltsova O, Shakhova N et al. Optical coherence tomography in diagnostics and guided surgery of bladder cancer. Proceedings of SPIE. 2004. V 5316. P 23-32.

11. Manyak M, Gladkova N, Makkari J, Zagaynova E et al. Evaluation of superficial bladder transitional-cell carcinoma by optical coherence tomography. J of endourology, 2005. V 19. P 570-574.

12. Патент Ru N 2169525. Способ диагностики in vivo патологической зоны в слоистой системе биологического органа эпителий - подлежащая соединительная ткань. МПК А61В 6 /02/.

13. Kriegmair M, Zaak D, Stepp H et al. Transurethral resection and surveillance of bladder cancer, supported by 5-aminolevulenic acid include fluorescence endoscopy. Eur. urology, 1999. V 36. P 386-392.

Способ определения объема резекции мочевого пузыря при эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря, включающий проведение флюоресцентной цистоскопии с введением в мочевой пузырь фотосенсибилизатора и последующим выявлением зон слизистой оболочки мочевого пузыря, флюоресцирующих красным на общем синем фоне, отличающийся тем, что каждую флюоресцирующую красным зону дополнительно исследуют методом оптической когерентной томографии (ОКТ) и необходимость резекции слизистой мочевого пузыря определяют для каждой зоны по ОКТ-изображению следующим образом: зону определяют как не подлежащую резекции по причине доброкачественного характера изменений, если на ОКТ-изображении наблюдаются четко выраженные три слоя - уротелий, подслизистый слой, мышечный слой - с высококонтрастными границами между слоями; зону определяют как подлежащую резекции по причине дисплазии уротелия или рака in situ, если на ОКТ-изображении нечетко выраженные три слоя - уротелий, подслизистый слой, мышечный слой - с низкоконтрастной границей между уротелием и подслизистым слоем; зону определяют как подлежащую резекции по причине поверхностного или инвазивного рака мочевого пузыря, если ОКТ-изображение характеризуется отсутствием слоев.