Лиганд рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и способ его получения

Лиганд рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и способ его получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к лиганду рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, способу его получения и композиции для улучшения состояния инсулинорезистентности или для предотвращения и/или улучшения состояния синдрома инсулинорезистентности (диабет типа 2, гиперинсулинемия, дислипидемия, ожирение, гипертензия и заболевания, характеризуемого артериосклерозом), содержащей лиганд рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в качестве активного ингредиента.

Предшествующая область техники

Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR), представляет собой лиганд-зависимый регулятор транскрипции, принадлежащий к семейству внутриядерных рецепторов. Данное семейство определяют как семейство регуляторов транскрипции, вовлеченных в регуляцию экспрессии группы генов, обеспечивающей метаболизм липидов. У млекопитающих известны 3 подтипа, а именно PPARα, PPARδ (PPARβ, NUC-1, FAAR) и PPARγ, причем PPARα экспрессируется преимущественно в печени, а PPARδ экспрессируется везде. Для PPAR γ существуют 2 изоформы, а именно PPAR γ1 и PPARγ2, причем PPARγ1 экспрессируется не только в жировой ткани, но также и в органах иммунной системы, надпочечниках и тонком кишечнике. PPARγ2 экспрессируется специфически в жировой ткани и является основным регулятором, который регулирует дифференцировку и созревание адипоцитов (Teruo Kawada, "Igaku No Ayumi", 184, 519-523, 1998).

В качестве лигандов PPARγ известны синтетические соединения, включающие производные тиазолидина, такие как троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон. В качестве лигандов PPARγ известны соединения естественного происхождения, включающие метаболиты арахидоновой кислоты, такие как 15-деокси-Δ^12,14-простагландин J₂ и Δ^12,14-простагландин J₂, ненасыщенные жирные кислоты, такие как ω-3 поливалентная ненасыщенная жирная кислота, α-линоленовая кислота, эйкозапентаеновая кислота (ЭПК (EPA)) и докозагексаеновая кислота (ДГК (DHA)) и эйкозаноиды, такие как 9-гидроксиоктадекадиеновая кислота и 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота (J. Auwerx, Diabetologia, 42, 1033-1049, 1999). В японской публикации Kokai 2000-355538 описана С_10-26 конъюгированная ненасыщенная жирная кислота, имеющая конъюгированную триеновую структуру или конъюгированную тетраеновую структуру. В отношении флавонидов, сообщают, что кризин и апигенин, как производные флавона, и кемпферол как производное флавонола, являются лигандами PPARγ. (Y. C. Liang, et al., FEBS Letters, 496, 12-18, 2001). Флавонид представляет собой вещество, широко распространенное в растениях, и известно, что он обладает антиоксидантными свойствами. Однако неизвестно, является ли пренилфлавоноид, содержащийся только в специфических растениях, лигандом PPARγ.

Агонистическая активность производных тиазолидина в качестве лиганда PPARγ коррелирует с его гипогликемическим действием, поэтому такие производные привлекают внимание в отношении их взаимосвязи с улучшающим состояние действием в отношении инсулинорезистентности и разрабатываются в качестве средств, улучшающих состояние инсулинорезистентности, для применения при сахарном диабете типа 2 (инсулин-независимом сахарном диабете: ИНСД). То есть, производное тиазолидина, которое является лигандом PPAR, активирует PPAR, вызывая увеличение количества нормально функционирующих небольших адипоцитов, дифференцировавшихся из преадипоцитов. Соответственно, количество гипертрофированных адипоцитов, в которых избыточно продуцируются и секретируются ФНО-α (TNFα) и свободные жирные кислоты, способствуя инсулинорезистентности, уменьшается вследствие апоптоза. В результате улучшается состояние инсулинорезистентности (A. Okuno, et al., Journal of Clinical Investigation, 101, 1354-1361, 1998). Лиганд PPARγ улучшает состояние инсулинорезистентности и таким образом также является эффективным для предотвращения и/или улучшения состояния синдрома инсулинорезистентности, включающего не только сахарный диабет типа 2, но и гиперинсулинемию, дислипидемию, ожирение (в частности, висцеральное ожирение), гипертензию и артериосклероз (R.A. DeFronzo & E. Ferrannini, Diabetes Care, 14, 173-194, 1991). Патологические состояния такого же рода, что и синдром инсулинорезистентности, включают синдром Х (G.M. Reaven, Diabetes, 37, 1595-1607, 1988), смертельный квартет (N.M. Kaplan, Archives of Internal Medicine, 149, 1514-1520, 1989) и синдром висцерального ожирения (Y. Matsuzawa, Diabetes/Metabolism Reviews, 13, 3-13, 1997).

Лиганд PPARγ также является эффективным для предотвращения и/или улучшения состояния воспалительных и раковых состояний из-за его способности ингибировать продукцию цитокинов воспаления (C. Jiang, et al., Nature, 391, 82-86, 1998) и индуцировать апоптоз, таким образом ингибируя рост раковых клеток (Y. Tsubouchi, et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 270, 400-405, 2000).

Краткое описание изобретения

В свете вышеупомянутого, лиганд PPARγ обладает эффектом в отношении улучшения состояния инсулинорезистентности и предотвращения и/или улучшения состояния синдрома инсулинорезистентности, например сахарного диабета типа 2, гиперинсулинемии, дислипидемии, ожирения (в частности, висцерального ожирения), гипертензии и артериосклероза. Целью настоящего изобретения является получение лиганда PPAR, обнаруженного в природных материалах, способа для более легкого и эффективного получения подобного и композиции для улучшения состояния инсулинорезистентности или для предотвращения и/или улучшения состояния синдрома инсулинорезистентности, содержащей лиганд в качестве активного ингредиента.

Авторы настоящего изобретения искали вещество, обладающее активностью лиганда PPARγ, в природных материалах и в результате обнаружили, что экстракт растения, такого как лакричник, обладает активностью лиганда PPARγ. Авторы настоящего изобретения интенсивно изучали его активный ингредиент и в результате обнаружили, что специфический компонент экстракта обладает активностью лиганда PPARγ. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что органический растворитель, предпочтительно сложный эфир жирной кислоты или водорастворимый органический растворитель, особенно водорастворимый органический растворитель, могут применяться для эффективного экстрагирования подобного компонента из лакричника, для осуществления настоящего изобретения.

То есть, первый аспект настоящего изобретения связан с лигандом рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, который включает пренилфлавоноид, производное халькона, отличного от пренилфлавоноидов, производное флавонола, отличного от пренилфлавоноидов, и их соль, гликозид и/или этерифицированную форму, приемлемую в качестве фармацевтического препарата, или пищевого продукта, или напитка.

Второй аспект данного изобретения связан с растительным экстрактом, который включает лиганд рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, включающий пренилфлавоноид, производное халькона, отличного от пренилфлавоноидов, производное флавонола, за исключением пренилфлавоноидов, и их соль, гликозид и/или этерифицированную форму, приемлемую в качестве фармацевтического препарата или пищевого продукта или напитка.

Третий аспект данного изобретения связан с композицией для улучшения состояния инсулинорезистентности или для предотвращения и/или улучшения состояния синдрома инсулинорезистентности, которая включает, в качестве активного ингредиента, пренилфлавоноид, обладающий способностью связываться с лиганд-связывающим участком рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, производное халькона, отличного от пренилфлавоноидов, производное флавонола, отличного от пренилфлавоноидов, и их соль, гликозид и/или этерифицированную форму, приемлемую в качестве фармацевтического препарата или пищевого продукта или напитка.

Четвертый аспект данного изобретения связан с композицией для предотвращения и/или улучшения состояния воспалительных и раковых процессов, которая включает в качестве активного ингредиента пренилфлавоноид, обладающий способностью связываться с лиганд-связывающим участком рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, производное халькона, отличного от пренилфлавоноидов, производное флавонола, отличного от пренилфлавоноидов, и их соль, гликозид и/или этерифицированную форму, приемлемую в качестве фармацевтического препарата или пищевого продукта или напитка.

Пятый аспект данного изобретения связан со способом получения экстракта, описанного выше, который включает экстрагирование экстракта из лакричника, имеющего соотношение области коры (оболочек) к общей площади поверхности 30% или более.

Шестой аспект данного изобретения связан со способом получения экстракта, описанного выше, где экстрагирование из лакричника проводят с помощью сложного эфира жирной кислоты или водорастворимого органического растворителя.

Седьмой аспект данного изобретения связан со способом получения экстракта, описанного выше, который включает экстрагирование из лакричника с помощью органического растворителя, имеющего содержание воды 30% по объему или меньше.

Подробное описание изобретения

Ниже детально описаны варианты воплощения настоящего изобретения.

Лиганд PPAR (предпочтительно лиганд PPARγ) представляет собой соединение, имеющее активность лиганда PPAR (предпочтительно, активность лиганда PPARγ), то есть, соединение, обладающее способностью связываться с лиганд-связывающим участком PPAR (предпочтительно PPARγ). Активность лиганда PPARγ может быть измерена, например, путем репортерного анализа, где связывание соединения со слитым белком лиганд-связывающего участка PPARγ и GAL4 оценивают в единицах экспрессии люциферазы (B.M. Forman, et al., Cell, 83, 803-812, 1995), анализ конкурентного связывания с использованием белка, имеющего лиганд-связывающий участок PPARγ (S.A. Kliewer, et al., Cell, 83, 813-819, 1995), и др. Как правило, активность образца в данных анализах сравнивают с таковой контрольного растворителя, и образец, имеющий более высокую активность, чем таковая контрольного растворителя, а также имеющий показатели того, что активность является дозозависимой, расценивали как, имеющий "активность лиганда PPARγ".

Лиганд PPAR, предпочтительно лиганд PPARγ, по настоящему изобретению представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбираемое из группы, состоящей из пренилфлавоноида, производного халькона, отличного от пренилфлавоноидов, производного флавонола, отличного от пренилфлавоноидов и их соли, гликозида и/или этерифицированной формы, приемлемой в качестве фармацевтического препарата или пищевого продукта или напитка.

Соль, приемлемая в качестве фармацевтического препарата или пищи или напитка включает, но не ограничена, например, солями натрия, солями калия, солями магния, солями кальция и др.

Гликозид, приемлемый в качестве фармацевтического препарата или пищевого продукта или напитка включает, но не ограничен, например, гликозидами моносахаридов, таких как глюкоза и галактоза, гликозидами дисахаридов или олигосахаридов, и др.

Этерифицированные вещества, приемлемые в качестве фармацевтического препарата или пищевого продукта или напитка включают, но не ограничены, например, ацетатами, пропионатами, фосфатами, сульфатами и др.

Композиция по настоящему изобретению, включающая в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один вид, выбираемый из данных соединений, улучшает состояние инсулинорезистентности и, следовательно, является полезной в качестве средства для предотвращения и/или улучшения состояния синдрома инсулинорезистентности, включая сахарный диабет.

Пренилфлавоноид, который является лигандом PPAR по данному изобретению, особо не ограничен, но предпочтительно является, по меньшей мере, одним соединением, выбираемым из группы, состоящей из производных 3-арилкумарина, производных изофлав-3-ена, производных изофлавана, производных изофлаванона, производных флавонола, производных флаванона, производных халькона и производных дибензоилметана.

Пренилфлавоноид, на который ссылаются в данном описании, определяют как соединение, имеющее, по меньшей мере, одно из следующего (А) и (В) в качестве боковой цепи флавоноида: (А) прениловая группа, или (В) структура, имеющая 6-членный цикл, в котором прениловая группа связана с соседней гидроксильной группой с образованием [-CH=CHC(CH₃)₂O-]. Термин "флавоноид" представляет собой общий термин, относящийся к группе веществ, имеющих 2 фениловых группы, связанные друг с другом посредством 3 атомов углерода, и его примеры включают флавон, флавонол, флаванон, флаванонол, изофлавон, изофлавонол, изофлаванон, изофлаван, изофлав-3-ен, 3-арилкумарин, халькон, дигидрохалькон, дибензоилметан, куместан, птерокарпан, катехин, антоцианидин и др.

Производные 3-арилкумарина, которые являются пренилфлавоноидами, применяемыми в настоящем изобретении, особо не ограничены, но предпочтительные примеры их включают соединения, представленные общей формулой (1). И, например, могут быть упомянуты соединения, показанные в таблице 1, такие как глицикумарин, глицирин, ганкаонин W, глиасперин L, канзонол W и др. Также могут быть упомянуты их производные, такие как соли, гликозиды и этерифицированные вещества. Среди них более предпочтительными являются глицикумарин и глицирин.

В формуле, по меньшей мере, один из R1-R7 представляет собой прениловую группу или структуру, где 2 соседние R группы образуют 6-членный цикл, включающий -CH=CHC(CH₃)₂O-, а другие R группы представляют собой H, OH или OCH₃.

Таблица 1
R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7	3-арилкумарин(ы)
OCH3	пренил	ОН	Н	ОН	Н	ОН	глицикумарин
OCH3	пренил	OCH3	Н	ОН	Н	ОН	глицирин
OCH3	Н	ОН	Н	ОН	пренил	ОН	ганкаонин W
OCH3	Н	ОН	Н	ОН	-CH=CHC(CH3)2O-	глиасперин L
Н	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	Н	ОН	канзонол W
Н	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	Н	OCH3	RL-P
Н	Н	ОН	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	RL-U

Производные изофлав-3-ена, которые являются пренилфлавоноидами, применяемыми в настоящем изобретении, особо не ограничены, но их предпочтительные примеры включают соединения, представленные следующей общей формулой (2). Например, соединения, показанные в таблице 2, такие как дегидроглиасперин С, дегидроглиасперин D, глабрен и RL-S. Также могут быть упомянуты их производные, такие как соли, гликозиды и этерифицированные вещества. Среди них предпочтительными являются дегидроглиасперин С, дегидроглиасперин D и глабрен. Дегидроглиасперин D представляет собой новое соединение, впервые обнаруженное в настоящем изобретении.

В формуле, по меньшей мере, один из R1-R7 представляет собой прениловую группу или структуру, где 2 соседние R группы образуют 6-членный цикл, включающий -CH=CHC(CH₃)₂O-, а другие R группы представляют собой Н, ОН или OCH₃.

Таблица 2
R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7	Изофлав-3-ен(ы)
OCH3	пренил	ОН	Н	ОН	Н	ОН	дегидроглиасперин С
OCH3	пренил	OCH3	Н	ОН	Н	ОН	дегидроглиасперин D
Н	Н	ОН	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	глабрен
Н	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	Н	ОН	RL-S

Производные изофлавана, которые являются пренилфлавоноидами, применяемыми в настоящем изобретении, особо не ограничены, но их предпочтительные примеры включают соединения, представленные следующей общей формулой (3). Например, соединения, показанные в таблице 3, такие как глиасперин С, глиасперин D, глиасперин I, ликорицидин и ликоризофлаван А. Также могут быть упомянуты их производные, такие как соли, гликозиды и этерифицированные вещества. Среди них более предпочтительными являются глиасперин D, глабридин, гиспаглабридин В, 4'-О-метилглабридин и 3'-гидрокси-4'-О-метилглабридин.

В формуле, по меньшей мере, один из R1-R7 представляет собой прениловую группу или структуру, где 2 соседние R группы образуют 6-членный цикл, включающий -CH=CHC(CH₃)₂O-, а другие R группы представляют собой Н, ОН или OCH₃.

Таблица 3
R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7	Изофлаван(ы)
OCH3	пренил	ОН	Н	ОН	Н	ОН	глиасперин С
OCH3	пренил	OCH3	Н	ОН	Н	ОН	глиасперин D
OCH3	пренил	ОН	Н	OCH3	Н	ОН	глиасперин I
OCH3	пренил	ОН	Н	ОН	пренил	ОН	ликорицидин
OCH3	пренил	OCH3	Н	ОН	пренил	ОН	ликоризофлаван А
OCH3	пренил	OCH3	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	канзонол I
Н	пренил	ОН	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	глиинфланин I
Н	-CH=CHC(CH3)2O-	Н	ОН	Н	OCH3	ганкаонин Х
OCH3	-CH=CHC(CH3)2O-	Н	ОН	пренил	OCH3	канзонол Н
OCH3	-CH=CHC(CH3)2O-	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	OCH3	канзонол J
Н	-CH=CHC(CH3)2O-	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	Н	глиинфланин J
Н	Н	ОН	Н	ОН	пренил	OCH3	ганкаонин Z
OCH3	Н	ОН	Н	ОН	пренил	OCH3	канзонол R
Н	Н	ОН	пренил	ОН	пренил	ОН	канзонол X
Н	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	Н	ОН	глабридин
Н	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	Н	OCH3	4'-О-метилглабридин
Н	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	ОН	OCH3	3'-гидрокси-4'-О-метилглабридин
Н	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	OCH3	ОН	3'-О-метилглабридин
Н	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	OCH3	ОН	OCH3	глиасперин Н
Н	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	пренил	ОН	гиспаглабридин А
Н	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	-CH=CHC(CH3)2O-	гиспаглабридин В
Н	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	OCH3	-CH=CHC(CH3)2O-	метилгиспаглабридин В
Н	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	-OC(CH3)2CH=CH-	Н	глиинфланин К
Н	Н	ОН	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	OCH3	ганкаонин Y
Н	Н	ОН	Н	ОН	-CH=CHC(CH3)2O-	фазеоллинизофлаван
Н	Н	ОН	пренил	ОН	-CH=CHC(CH3)2O-	8-пренил-фазеоллинизофлаван

Производные изофлаванона, которые являются пренилфлавоноидами, применяемыми в настоящем изобретении, особо не ограничены, но их предпочтительные примеры включают соединения, представленные следующей общей формулой (4). Например, соединения, показанные в таблице 4, такие как глиасперин В, глиасперин К, канзонол G, 3'-пренил-киевитон и глиасперин F. Также могут быть упомянуты их производные, такие как соли, гликозиды и этерифицированные вещества. Среди них более предпочтительными являются глиасперин В и глицирризофлаванон.

В формуле, по меньшей мере, один из R1-R8 представляет собой прениловую группу или структуру, где 2 соседние R группы образуют 6-членный цикл, включающий -CH=CHC(CH₃)₂O-, а другие R группы представляют собой Н, ОН или OCH₃.

Таблица 4
R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7	R8	Изофлавонон(ы)
ОН	пренил	OCH3	Н	ОН	Н	ОН	Н	глиасперин В
ОН	пренил	OCH3	Н	ОН	Н	OCH3	Н	глиасперин К
ОН	пренил	OCH3	Н	ОН	пренил	ОН	Н	канзонол G
ОН	Н	ОН	пренил	ОН	пренил	ОН	Н	3'-пренилкиевитон (3',8-дипренил-далбергиоидин)
ОН	Н	ОН	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	Н	глиасперин F
ОН	Н	ОН	пренил	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	Н	глиасперин J
OCH3	Н	ОН	Н	Н	ОН	-CH=CHC(CH3)2O-	глицирризофлаванон
OCH3	Н	ОН	Н	ОН	-CH=CHC(CH3)2O-	Н	глиасперин М
ОН	Н	ОН	Н	ОН	-CH=CHC(CH3)2O-	Н	ликоизофлаванон
Н	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	Н	ОН	Н	RL-Q
Н	Н	-OC(CH3)2CH=CH-	ОН	Н	OCH3	Н	RL-R
ОН	пренил	ОН	Н	ОН	пренил	ОН	Н	без названия

Производные изофлавона, которые являются пренилфлавоноидами, применяемыми в настоящем изобретении, особо не ограничены, но их предпочтительные примеры включают соединения, представленные следующей общей формулой (5). Например, соединения, показанные в таблице 5, такие как витеон, ганкаонин А, ганкаонин В, ганкаонин G и ганкаонин N. Также могут быть упомянуты их производные, такие как соли, гликозиды и этерифицированные вещества. Среди них более предпочтительными являются глиураллин В, люпивитеон, семиликоизофлавон В и глицирризофлавон.

В формуле, по меньшей мере, один из R1-R9 представляет собой прениловую группу или структуру, где 2 соседние R группы образуют 6-членный цикл, включающий -CH=CHC(CH₃)₂O-, а другие R группы представляют собой Н, ОН или OCH₃.

Таблица 5
R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7	R8	R9	Изофлавонон(ы)
ОН	пренил	ОН	Н	Н	Н	ОН	Н	Н	витеон
ОН	пренил	ОН	Н	Н	Н	OCH3	Н	Н	ганкаонин А
ОН	пренил	ОН	Н	Н	ОН	OCH3	Н	Н	ганкаонин В
ОН	пренил	OCH3	Н	Н	Н	ОН	Н	Н	ганкаонин G
ОН	пренил	ОН	Н	ОН	Н	OCH3	Н	Н	ганкаонин N
ОН	пренил	OCH3	Н	ОН	Н	ОН	Н	Н	7-О-метиллютеон
ОН	пренил	OCH3	Н	ОН	пренил	ОН	Н	Н	канзонол К
ОН	пренил	ОН	пренил	-ОС(СН3)2СН=СН-	ОН	Н	Н	канзонол L
ОН	пренил	ОН	Н	Н	ОН	ОН	пренил	Н	изоангустон А
ОН	пренил	ОН	Н	Н	ОН	-ОС(СН3)2СН=СН-	Н	ганкаонин Н
ОН	Н	ОН	пренил	Н	Н	ОН	Н	Н	люпивитеон
ОН	Н	ОН	пренил	Н	ОН	ОН	Н	Н	ганкаонин L
ОН	Н	ОН	пренил	Н	Н	OCH3	Н	Н	ганкаонин М
ОН	Н	ОН	пренил	Н	ОН	ОН	пренил	Н	глиураллин В
ОН	Н	ОН	пренил	-ОС(СН3)2СН=СН-	ОН	Н	Н	глиасперин N
Н	Н	ОН	Н	ОН	пренил	ОН	Н	Н	эврикарпин А
ОН	Н	ОН	Н	ОН	пренил	ОН	Н	Н	ликоизофлавон А
ОН	Н	ОН	Н	ОН	-CH=CHC(CH3)2O-	Н	Н	ликоизофлавон В
Н	Н	ОН	Н	ОН	-CH=CHC(CH3)2O-	Н	Н	глаброн
ОН	Н	ОН	Н	Н	ОН	ОН	пренил	Н	глицирризофлавон
OCH3	Н	ОН	Н	Н	ОН	ОН	пренил	Н	глизофлавон
ОН	Н	ОН	Н	Н	ОН	-ОС(СН3)2СН=СН-	Н	семиликоизофлавон В
Н	Н	ОН	Н	ОН	Н	ОН	пренил	OCH3	гликоринон
Н	Н	ОН	Н	ОН	Н	OCH3	пренил	OCH3	ликоринон

Производные флавонола, которые являются пренилфлавоноидами, применяемыми в настоящем изобретении, особо не ограничены, но их предпочтительные примеры включают соединения, представленные следующей общей формулой (6). Например, соединения, показанные в таблице 6, такие как ликофлавонол, ганкаонин Р, топазолин, глиасперин А и изоликофлавонол. Также могут быть упомянуты их производные, такие как соли, гликозиды и этерифицированные вещества. Среди них более предпочтительными являются изоликофлавонол, ликофлавонол и топазолин.

В формуле R1 представляет собой ОН или ОСН₃, по меньшей мере, один из R2-R9 представляет собой прениловую группу или структуру, где 2 соседние R группы образуют 6-членный цикл, включающий -CH=CHC(CH₃)₂O-, а другие R группы представляют собой Н, ОН или OCH₃.

Таблица 6
R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7	R8	R9	Изофлавонон(ы)
ОН	ОН	пренил	ОН	Н	Н	Н	ОН	Н	ликофлавонол
ОН	ОН	пренил	ОН	Н	Н	ОН	ОН	Н	ганкаонин Р
OCH3	ОН	пренил	ОН	Н	Н	Н	ОН	Н	топазолин
ОН	ОН	пренил	ОН	Н	Н	пренил	ОН	Н	глиасперин А
ОН	ОН	Н	ОН	Н	Н	пренил	ОН	Н	изоликофлавонол
ОН	ОН	Н	ОН	пренил	Н	Н	Н	Н	глепидотин А
ОН	Н	ОН	ОН	Н	пренил	ОН	ОН	Н	неоуралинол
ОН	ОН	Н	ОН	Н	Н	ОН	ОН	пренил	ураленол
OCH3	ОН	Н	ОН	Н	Н	ОН	ОН	пренил	ураленол-3-О-метиловый эфир
OCH3	ОН	ОН	Н	Н	Н	ОН	ОН	пренил	уралан

Производные флаванона, которые являются пренилфлавоноидами, применяемыми в настоящем изобретении, особо не ограничены, но их предпочтительные примеры включают соединения, представленные следующей общей формулой (7). Например, соединения, показанные в таблице 7, такие как 6-пренилпиноцембрин, 6-пренилнарингенин, 6-пренилериодиктиол, синофлаванон В и паратокарпин L. Также могут быть упомянуты их производные, такие как соли, гликозиды и этерифицированные вещества. Среди них более предпочтительным является глаброл.

В формуле, по меньшей мере, один из R1-R8 представляет собой прениловую группу или структуру, где 2 соседние R группы образуют 6-членный цикл, включающий -CH=CHC(CH₃)₂O-, а другие R группы представляют собой Н, ОН или OCH₃.

Таблица 7
R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7	R8	Флаванон(ы)
ОН	пренил	ОН	Н	Н	Н	Н	Н	6-пренилпиноцембрин
ОН	пренил	ОН	Н	Н	Н	ОН	Н	6-пренилнарингенин
ОН	пренил	ОН	Н	Н	ОН	ОН	Н	6-пренилериодиктиол
ОН	пренил	ОН	пренил	Н	Н	Н	Н	синофлаванон В
ОН	пренил	ОН	Н	Н	пренил	ОН	Н	паратокарпин L
Н	Н	ОН	пренил	Н	Н	Н	Н	овалифлаванон В
Н	Н	ОН	пренил	Н	Н	ОН	Н	изобавахин
ОН	Н	ОН	пренил	Н	Н	Н	Н	глабранин
ОН	Н	ОН	пренил	Н	Н	ОН	Н	софорафлаванон В
ОН	Н	ОН	пренил	Н	ОН	ОН	Н	8-пренилериодиктиол
ОН	Н	ОН	пренил	Н	OCH3	ОН	Н	эксигуафлаванон К
Н	Н	ОН	пренил	Н	пренил	ОН	Н	глаброл
ОН	Н	ОН	пренил	Н	пренил	ОН	Н	эукрестафлаванон А
ОН	Н	ОН	пренил	Н	ОН	ОН	пренил	ганкаонин Е
ОН	Н	-ОС(СН3)2СН=СН-	Н	Н	ОН	Н	цитфлаванон
Н	Н	-ОС(СН3)2СН=СН-	Н	пренил	ОН	Н	шинфлаванон
Н	Н	-ОС(СН3)2СН=СН-	Н	-CH=CHC(CH3)2O-	Н	ксамбиуна
ОН	Н	ОН	Н	Н	пренил	ОН	Н	ликофлаванон
ОН	Н	ОН	Н	Н	ОН	ОН	пренил	сигмоидин В (ураленин)
ОН	Н	ОН	Н	Н	Н	-ОС(СН3)2СН=СН-	сигмоидин С
Н	пренил	ОН	пренил	Н	Н	ОН	Н	без названия

Производные халькона, которые являются пренилфлавоноидами, применяемыми в настоящем изобретении, особо не ограничены, но их предпочтительные примеры включают соединения, представленные следующей общей формулой (8). Например, соединения, показанные в таблице 8, такие как ликохалькон С, ликохалькон D, глиинфланин G, канзонол В и канзонол С. Также могут быть упомянуты их производные, такие как соли, гликозиды и этерифицированные вещества. Среди них более предпочтительным является ликохалькон С.

В формуле, по меньшей мере, один из R1-R9 представляет собой прениловую группу или структуру, где 2 соседние R группы образуют 6-членный цикл, включающий -CH=CHC(CH₃)₂O-, а другие R группы представляют собой Н, ОН или OCH₃.

Таблица 8
R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7	R8	R9	Халькон(ы)
OCH3	пренил	ОН	Н	Н	Н	ОН	Н	Н	ликохалькон С
OCH3	ОН	ОН	Н	Н	пренил	ОН	Н	Н	ликохалькон D
Н	-CH=CHC(CH3)2O-	ОН	ОН	-CH=CHC(CH3)2O-	Н	Н	глиинфланин G
Н	-CH=CHC(CH3)2O-	Н	ОН	Н	ОН	Н	Н	канзонол В
Н	пренил	ОН	Н	Н	Н	ОН	пренил	ОН	канзонол С
Н	Н	ОН	Н	ОН	Н	OCH3	пренил	Н	изобавахалькон
Н	пренил	ОН	Н	ОН	пренил	ОН	Н	Н	без названия
Н	ОН	-CH=CHC(CH3)2O-	ОН	пренил	ОН	Н	Н	без названия
Н	-CH=CHC(CH3)2O-	ОН	Н	Н	ОН	пренил	ОН	без названия

Производные дибензоилметана, которые являются пренилфлавоноидами, применяемыми в настоящем изобретении, особо не ограничены, но их предпочтительные примеры включают соединения, представленные следующей общей формулой (9). Например, соединения, показанные в таблице 9, такие как глицирдион А, глицирдион В, глицирдион С, глиинфланин В и глиинфланин D. Также могут быть упомянуты их производные, такие как соли, гликозиды и этерифицированные вещества. Среди них более предпочтительными являются глицирдион А и глицирдион С.

В формуле, по меньшей мере, один из R1-R7 представляет собой прениловую группу или структуру, где 2 соседние R группы образуют 6-членный цикл, включающий -CH=CHC(CH₃)₂O-, а другие R группы представляют собой Н, ОН или OCH₃.

Таблица 9
R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7	Дибензоилметан(ы)
ОН	Н	ОН	пренил	Н	пренил	ОН	глицирдион А (глиинфланин А)
ОН	Н	ОН	пренил	Н	-CH=CHC(CH3)2O-	глицирдион В
ОН	Н	-ОС(СН3)2СН=СН-	Н	пренил	ОН	глицирдион С (глиинфланин С)
ОН	Н	-ОС(СН3)2СН=СН-	Н	Н	ОН	глиинфланин В
ОН	Н	-ОС(СН3)2СН=СН-	Н	-CH=CHC(CH3)2O-	глиинфланин D
ОН	Н	ОН	Н	Н	пренил	ОН	канзонол А
ОН	Н	ОН	пренил	Н	Н	ОН	5'-пренил-ликодион

Производные халькона, исключая пренилфлавоноиды, применяемые в настоящем изобретении особо не ограничены, а их предпочтительные примеры включают эхинатин, изоликвиритигенин, ликохалькон А и ликохалькон В. Также могут быть упомянуты их производные, такие как соли, гликозиды и этерифицированные вещества.

Производные флавонола, исключая пренилфлавоноиды, применяемые в настоящем изобретении, особо не ограничены, а их предпочтительные примеры включают 3-О-метиловый эфир кемпферола. Также могут быть упомянуты их производные, такие как соли, гликозиды и этерифицированные вещества.

За названиями данных соединений можно обратиться к сообщению T. Hiraga & K. Kajiyama (Meiji Pharmaceutical University Bulletin, 27, 9-57, 1997) и сообщению T. Nomura & T. Fukai (Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe, 73, 1-158, 1998).

Лигандом PPAR по настоящему изобретению может быть любое соединение, получаемое из естественных источников, таких как растения, химически синтезированное или биосинтезированное в культивируемых клетках и др., если соединение является вышеупомянутым соединением, но предпочтительным является соединение, полученное из естественных источников, которые человек может есть. Способ получения таких соединений особо не ограничен и соединения могут быть получены из лакричника семейства Leguminosae, который человек может есть, или из других растений. Другие растения, упомянутые выше, особо не ограничены, при условии, что растения содержат лиганд PPAR, предпочтительно, лиганд PPARγ и в добавление к растениям семейства Leguminosae могут быть упомянуты другие семейства, такие как семейство Moraceae, семейство Eucommiceae, семейство Cannabaceae и семейство Urticaceae.

Ниже в качестве примера описан способ получения лиганда PPAR по настоящему изобретению из лакричника, но исходный материал не обязательно ограничен лакричником.

Используемый лакричник может быть растением рода Glycyrrhiza семейства Leguminosae и его примеры включают Glycyrrhiza uralensis Fisch. et DC, G. Inflata BAT., G. Glabra L., G. Glabra L. var. glandu rifera Regel et Herder, G. echinata L., G. pallidiflora Maxim и другие растения того же рода (Leguminosae). Такие растения выращивают, например, в Xin Jiang, северо-восточном Китае, северо-западном Китае, Монголии, России, Афганистане, Иране, Турции, и др. Среди них предпочтительными являются таковые, имеющие более высокое содержание активного ингредиента лиганда PPAR, такие как G. uralensis (области выращивания: северо-восточный Китай, северо-западный Китай, Монголия, Xin Jiang и др.), G. glabra (области выращивания: Россия, Афганистан, Иран, Турция и др.) и G. inflata (области выращивания: Xin Jiang и др.), а G. uralensis является особенно предпочтительной для применения.

В настоящем изобретении предпочтительно применяют корень, корневище или столон лакричника, упомянутого выше, и его применяют в форме мелко измельченного продукта, измельченного продукта, резаного продукта или перидермы вышеупомянутого лакричника. Мелко измельченный продукт обозначает порошкообразный или почти порошкообразный продукт, и измельченный продукт относится к продукту в форме нитей, волокон или ваты (например, продукту, имеющему длину около 5 - 10 мм). Резаный продукт представляет собой полученный путем нарезания корня, корневища или столона лакричника (например, тонкими круглыми ломтиками, имеющими длину обычно около 1-10 см, предпочтительно около 1-5 см, более предпочтительно около 2-4 см и толщину обычно около 3 см или менее, предпочтительно около 2 см и менее, более предпочтительно около 1 см или менее) обычно цилиндрической формы или практически цилиндрической формы. Мелко измельченный продукт, измельченный продукт и резаный продукт могут быть получены с применением обычной аппаратуры. Мелко измельченный продукт может быть получен в виде порошкообразного или почти порошкообразного продукта при помощи мельницы типа Masscolloider, ступки для измельчения и др., а измельченный продукт может быть получен при помощи измельчающей молотковой мельницы или подобных. Резаный продукт может быть получен путем нарезания корня или других частей лакричника на куски, имеющие вышеупомянутую длину с помощью об