Соединения и их применение для снижения активности гормон-чувствительной липазы

Соединения и их применение для снижения активности гормон-чувствительной липазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, к композициям, содержащим эти соединения, к их применению для лечения клинических расстройств, при которых желательна модуляция активности гормон-чувствительной липазы.

Предпосылки создания изобретения

Для обеспечения доступности соответствующего субстрата в соответствующее время необходима высокая степень регуляции общего энергетического гомеостаза системы млекопитающих. После приема пищи уровни глюкозы в плазме повышаются, и через 2-3 часа они возвращаются до базальных уровней. В течение этих 2-3 часов инсулин стимулирует поглощение глюкозы скелетной мышцей и жировой тканью и снижает уровень высвобождения свободных жирных кислот (СЖК) из адипоцитов, вследствие чего эти два субстрата не конкурируют друг с другом. При уменьшении уровней глюкозы в плазме необходимо увеличение СЖК в плазме для переключения утилизации глюкозы на утилизацию жира различными тканями.

У индивидуумов с инсулинорезистентностью, в отличие от нормальных индивидуумов, уровни СЖК не уменьшаются в ответ на действие инсулина, что приводит к подавлению нормальной утилизации глюкозы скелетными мышцами, жировой тканью и печенью. Кроме того, существует негативная корреляция между чувствительностью к инсулину и уровнями СЖК в плазме.

Гормон-чувствительная липаза (ГЧЛ) представляет собой фермент, который экспрессируется, главным образом, в адипоцитах и который катализирует превращение триглицеридов в глицерин и жирные кислоты. Это происходит благодаря регуляции этого фермента, который модулирует уровни циркулирующих СЖК. После приема пищи инсулин инактивирует фермент ГЧЛ с последующим снижением уровней СЖК в плазме и затем, после усваивания пищи, когда концентрация инсулина падает и продуцируются катехоламины, указанный фермент активируется. Активация ГЧЛ приводит к увеличению уровня свободных жирных кислот (СЖК) в плазме, и они становятся главным источником энергии в период голодания.

Активация-инактивация ГЧЛ опосредуется, главным образом, метаболическими путями сАМР-протеинкиназы А и АМР-зависимой киназы. Существуют соединения, такие как никотиновая кислота и ее производные, которые снижают уровень активации ГЧЛ через указанные метаболические пути и уменьшают уровень липолиза, что приводит к снижению уровней СЖК. Эти лекарственные средства оказывают благоприятное действие на утилизацию глюкозы и нормализацию избыточного синтеза триглицеридов, наблюдаемого у пациентов с повышенным уровнем СЖК. Однако, поскольку такие механизмы используются и в других процессах, протекающих в организме, то эти лекарственные средства вызывают серьезные побочные эффекты.

Авторами настоящего изобретения были обнаружены соединения, которые специфически ингибируют липолитическую активность ГЧЛ и приводят к снижению уровней СЖК в плазме. Эти соединения могут быть использованы для лечения расстройств, при которых желательно снижение уровня СЖК в плазме, таких как инсулинорезистентность, синдром X, дислипедемия и нарушения метаболизма липопротеинов.

Целью настоящего изобретения является получение соединений и фармацевтических композиций, ингибирующих липолитическую активность ГЧЛ. Другой целью настоящего изобретения является получение соединений, обладающих хорошими фармацевтическими свойствами, такими как растворимость, биологическая доступность и т.п.

Определения

Ниже приводится подробное определение терминов, используемых для описания соединений настоящего изобретения.

Термин "галоген" означает атом, выбранный из группы, состоящей из F, Cl, Br и I.

Термин "С_1-6алкил" в контексте настоящего изобретения означает насыщенную, разветвленную или прямую углеводородную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Репрезентативными примерами таких групп являются, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и т.п.

Термин "С_2-6алкил" в контексте настоящего изобретения означает насыщенную, разветвленную или прямую углеводородную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Репрезентативными примерами таких групп являются, но не ограничиваются ими, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и т.п.

Термин "С_1-6алкокси" в контексте настоящего изобретения означает группу -О-С_1-6алкил, где С_1-6алкил определен выше. Репрезентативными примерами таких групп являются, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, неопентокси, трет-пентокси, н-гексокси, изогексокси и т.п.

Термин "С_3-6алкокси" в контексте настоящего изобретения означает группу -О-С_3-6алкил, где С_3-6алкил представляет собой насыщенную, разветвленную или прямую углеводородную группу, имеющую 3-6 атомов углерода. Репрезентативными примерами С_3-6алкокси являются, но не ограничиваются ими, н-пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, неопентокси, трет-пентокси, н-гексокси, изогексокси и т.п.

Используемый термин "С_2-6алкенил" означает олефиноненасыщенную разветвленную или прямую углеводородную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и, по крайней мере, одну двойную связь. Примерами таких групп являются, но не ограничиваются ими, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, аллил, изопропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, гексенил, пентенил и т.п.

Используемый термин "С_3-10циклоалкил" означает насыщенную моно-, би-, три- или спирокарбоциклическую группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода. Репрезентативными примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, бицикло[3.2.1]октил, спиро[4.5]децил, норпинил, норборнил, норкарил, адамантил и т.п.

Используемый термин "С_3-8гетероциклил" означает насыщенное 3-8-членное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Репрезентативными примерами являются пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азиридинил, тетрагидрофуранил и т.п.

Используемый термин "арил" означает систему карбоциклических ароматических колец, которая является моноциклической, бициклической или полициклической, такой как фенил, бифенил, нафтил, антраценил, фенантренил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, бифениленил и т.п. Понятие "арил" включает также частично гидрированные производные карбоциклических ароматических систем, перечисленных выше. Неограничивающими примерами таких частично гидрированных производных являются 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил и т.п.

Используемый термин "арилокси" означает арил, связанный посредством атома кислорода, например фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси и т.п.

Используемый термин "гетероарил" означает гетероциклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, такую как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил, тиадиазинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил (тианафтенил), индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и т.п. Понятие "гетероарил" включает также частично гидрированные производные перечисленных выше гетероциклических систем. Неограничивающими примерами таких частично гидрированных производных являются 2,3-дигидробензофуранил, 3,4-дигидроизохинолил, пирролинил, пиразолинил, индолил, оксазолидинил, оксазолинил, оксазепинил и т.п.

Используемый термин "пергалогенметил" означает метильную группу, замещенную тремя атомами галогена. Неограничивающими примерами пергалогенметила являются CF₃, CCl₃ и CF₂Cl.

Используемый термин "пергалогенметокси" означает пергалогенметил, связанный посредством атома кислорода, например -О-CF₃, -О-CCl₃ и -О-CF₂Cl.

Используемый термин "кольцевая система" означает ароматические, а также неароматические кольцевые группы, которые могут быть моноциклическими, бициклическими или полициклическими, и в это понятие также входят группы с 0, 1 или более гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы. Неограничивающими примерами таких кольцевых систем являются арил, С_3-8гетероциклил и гетероарил.

Используемый термин "гетероциклическая система" означает ароматические, а также неароматические циклические группы, которые могут быть моноциклическими, бициклическими или полициклическими и которые в своей кольцевой структуре имеют один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Неограничивающими примерами таких гетероциклических систем являются С_3-8гетероциклил и гетероарил.

Некоторые из определенных выше терминов могут приводиться в структурной формуле несколько раз, и поэтому каждый термин должен быть определен независимо от другого.

Используемый термин "необязательно замещенный" означает, что рассматриваемые группы являются либо незамещенными, либо замещены одним или несколькими конкретными заместителями. Если рассматриваемые группы замещены более чем одним заместителем, то такие заместители могут быть одинаковыми или различными.

Используемый термин "необязательно ковалентно связанный" означает, что рассматриваемые заместители либо не связаны друг с другом ковалентной связью, либо они непосредственно связаны друг с другом ковалентной связью. Неограничивающим примером таких необязательно ковалентно связанных заместителей является -NR¹R², где R¹ представляет собой этил и R² представляет собой пропил, при условии, что заместители этил и пропил необязательно связаны ковалентной связью и могут представлять собой этилпропиламино, 1-пиперидил, 3-метил-1-пирролидил или 2,3-диметил-1-азетидил.

Используемый термин "гидролизуемая группа" означает группу, которая может быть гидролизована в определенных химических условиях, т.е. внутренняя ковалентная связь в такой группе может быть расщеплена с образованием двух соединений. Гидролизуемая группа не должна быть гидролизована в процессе осуществления настоящего изобретения. Так, например, гидролизуемая группа -С(=Х)-L может быть гидролизована с образованием продуктов -С(=Х)ОН и HL, что означает, что ковалентная связь между С(Х) и L расщепляется. Примерами гидролизуемых групп являются карбаматы, сложные эфиры и амиды.

Используемые здесь термины "заболевание", "состояние" и "расстройство" являются взаимозаменяемыми и означают патологическое состояние пациента, которое не является физиологически нормальным состоянием здорового человека.

Используемый термин "терапия" означает лечение и уход за пациентом, имеющим установленное заболевание, состояние или расстройство, а также наблюдение и уход за индивидуумом с риском развития у него данного заболевания, состояния или расстройства до обнаружения у него клинических признаков указанного заболевания, состояния или расстройства. Целью такой терапии является лечение заболевания, состояния или расстройства, а также предупреждение развития такого заболевания, состояния или расстройства. В понятие "терапия" входит введение активных соединений для предупреждения или замедления развития симптомов или осложнений и для устранения симптомов или контроля за таким заболеванием, состоянием или расстройством, а также для ослабления симптомов или осложнений, ассоциированных с указанным заболеванием, состоянием или расстройством.

Используемый термин "эффективное количество" означает дозу, которая является достаточной для эффективного лечения пациента по сравнению с пациентом, которому не была введена такая доза.

Используемый термин "модулировать" означает оказывать влияние на данный параметр, т.е. изменять данный параметр в нужном направлении. В качестве примеров могут служить модуляция секреции инсулина из бета-клеток и изменение уровней свободных жирных кислот в плазме.

Используемый термин "лекарственное средство" означает фармацевтическую композицию, подходящую для введения фармацевтически активного соединения пациенту.

Используемый термин "фармацевтически приемлемый" означает, что данное лекарственное средство является подходящим для нормального фармацевтического применения, т.е. его введение не вызывает у пациентов побочных эффектов и т.п.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы II:

где R¹ выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила и С_3-10циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано и нитро; и

R² выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, амино, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, амино, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, амино, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, амино, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, пергалогенметила и пергалогенметокси; и

где R² необязательно ковалентно связан с R¹ посредством простого эфира, простого тиоэфира, связи С-С или С-N с образованием кольцевой системы с N-атомом, с которым связаны R¹ и R²; и

R³ выбран из гидрокси, сульфанила, сульфо, амино, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, амино, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, амино, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, амино, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, амино, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, пергалогенметила и пергалогенметокси; и

Х представляет собой О или S; или

их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтически приемлемому сольвату, или любым таутомерным формам, стереоизомерам, смеси стереоизомеров, включая рацемическую смесь, или к полиморфам.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы III:

где R^1а и R^2а независимо выбраны из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, амино, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, амино, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, пергалогенметила и пергалогенметокси; и

где R^1а необязательно ковалентно связан с R^2а посредством простого эфира, простого тиоэфира, связи С-С или С-N с образованием кольцевой системы с N-атомом, с которым связаны R^1а и R^2а; и

R^4а, R^5а, R^6а и R^7а независимо выбраны из водорода, гидрокси, сульфанила, сульфо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, амино, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, пергалогенметила и пергалогенметокси; и

А^1а представляет собой N или С-R^8а; А^2а представляет собой N или С-R^9а; А^3а представляет собой N или С-R^10а; А^4а представляет собой N или С-R^11а и А^5а представляет собой N или С-R^12а; и

где R^8а, R^9а, R^10а, R^11а и R^12а независимо выбраны из водорода, гидрокси, сульфанила, сульфо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, амино, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, амино, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, амино, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, сульфо, оксо, галогена, амино, циано, нитро, пергалогенметила и пергалогенметокси.

В одном из вариантов настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III), где R^2а представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном или метилом.

В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III), где R^1а выбран из метила и этила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена.

В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III), где R^1а и R^2а ковалентно связаны друг с другом и образуют кольцевую систему с атомом N, с которым они связаны, где указанная кольцевая система представляет собой пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин.

В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III), где R^4а, R^5а, R^6а и R^7а независимо выбраны из водорода, F, Cl, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, -С(=О)NH₂, -NHC(=О)-ОН, -S(=О)₂-NH₂, -NH-S(=О)₂-ОН, гидрокси, амино и пергалогенметила.

В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III), где А^1а, А^2а, А^3а, А^4а и А^5а независимо выбраны из N, СН, CF, С-Cl и С-CF₃.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы IV:

где R^1b и R^2b независимо выбраны из С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, каждый из которых может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, пергалогенметила и пергалогенметокси;

где R^1b необязательно ковалентно связан с R^2b посредством простого эфира, простого тиоэфира, связи С-С или С-N с образованием кольцевой системы с N-атомом, с которым связаны R^1b и R^2b;

R^5b и R^6b независимо выбраны из водорода, гидрокси, сульфанила, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, пергалогенметила и пергалогенметокси; и

R^4b и R^7b независимо выбраны из водорода, гидрокси, сульфанила, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, С_1-6алкила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, пергалогенметила и пергалогенметокси; и

А^1b представляет собой N или С-R^8b; А^2b представляет собой N или С-R^9b; А^3b представляет собой N или С-R^10b; А^4b представляет собой N или С-R^11b; и А^5b представляет собой N или С-R^12b,; и

где R^8b, R^9b, R^10b, R^11b и R^12b выбраны из водорода, гидрокси, сульфанила, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, С_1-6алкила, пергалогенметила и пергалогенметокси;

где между любыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из R^4b, R^5b, R^6b, R^7b, R^8b, R^9b, R^10b, R^11b и R^12b, могут, но необязательно, присутствовать одна или несколько ковалентных связей.

В одном из вариантов настоящее изобретение относится к соединениям формулы IV, где R^2b представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном.

В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы IV, где R^1b выбран из метила и этила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена.

В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы IV, где R^1b и R^2b ковалентно связаны друг с другом и образуют кольцевую систему с атомом N, с которым они связаны, где указанная кольцевая система представляет собой пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин.

В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы IV, где R^4b, R^5b, R^6b и R^7b независимо выбраны из водорода, F, Cl, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, -С(=О)NH₂, -NHC(=О)-ОН, -S(=О)₂-NH₂, -NH-S(=О)₂-ОН, гидрокси, амино и пергалогенметила.

В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы IV, где А^1b, А^2b, А^3b, А^4b и А^5b независимо выбраны из N, СН и CF.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы V:

где R^4с, R^5с, R^6с, R^7с и R^8с независимо выбраны из водорода, гидрокси, сульфанила, амино, галогена, циано, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, пергалогенметила и пергалогенметокси; и

R^9с, R^10с, R^11с, R^12с и R^13с независимо выбраны из водорода, сульфанила, амино, галогена, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из сульфанила, амино, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила, С_3-10циклоалкила, пергалогенметила и пергалогенметокси; и

где между любыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из R^4с, R^5с, R^6с, R^7с и R^8с, могут, но необязательно, присутствовать одна или несколько ковалентных связей, и

где между любыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из R^9с, R^10с, R^11с, R^12с и R^13с, могут, но необязательно, присутствовать одна или несколько ковалентных связей, и

где, по крайней мере, один из R^4с, R^5с, R^6с, R^7с, R^8с, R^9с, R^10с, R^11с, R^12с и R^13с не является водородом.

В одном из вариантов настоящее изобретение относится к соединениям формулы V, где R^9с, R^10с, R^11с, R^12с и R^13с выбраны из Н и F.

В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы V, где R^4с, R^5с, R^6с, R^7с и R^8с независимо выбраны из водорода, F, Cl, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, -С(=О)NH₂, -NHC(=О)-ОН, -S(=О)₂-NH₂, -NH-S(=О)₂-ОН, гидрокси, амино и пергалогенметила.

В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы V, где между любыми заместителями из R^9с, R^10с, R^11с, R^12с и R^13с ковалентные связи отсутствуют.

В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы V, где между любыми заместителями из R^4с, R^5с, R^6с, R^7с и R^8с ковалентные связи отсутствуют.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы VI:

где R^4d и R^5d независимо выбраны из водорода, гидрокси, сульфанила, амино, С_2-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, С_2-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила и С_3-10циклоалкила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, арила, гетероарила, С_3-8гетероциклила, С_3-10циклоалкила, пергалогенметила и пергалогенметокси; и

R^6d, R^7d, R^8d, R^9d, R^10d, R^11d, R^12d, R^13d и R^14d независимо выбраны из водорода, гидрокси, сульфанила, галогена, амино, циано, нитро, сульфо, С_1-6алкила, С_1-