Модуляторы 5ht2c рецептора

Модуляторы 5ht2c рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к соединениям, действующим как модуляторы 5НТ_2С рецепторов, композициям, включающим данные соединения, и способам применения соединений.

Уровень техники

Ожирение является угрожающим жизни расстройством, при котором существует повышенный риск заболеваемости и смертности, возникающий при сопутствующих заболеваниях, таких как диабет II типа, гипертензия, удар, рак и заболевание желчного пузыря.

В настоящее время ожирение является основной проблемой охраны здоровья на Западе и приобретает все большее значение в странах третьего мира. Увеличение числа людей, страдающих ожирением, происходит в основном за счет предпочтения пищи с высоким содержанием жира, а также, что может быть даже более важным фактором, снижения активности у большинства людей. За последние 10 лет произошло 30% увеличение случаев ожирения в США, и в настоящее время около 30% населения США считаются страдающими ожирением.

Классификация пациента как имеющего лишний вес или страдающего ожирением, в общем, определяется индексом массы тела (ИМТ), который рассчитывают делением веса тела (кг) на рост в квадрате (м²). Таким образом, единицы ИМТ выражены в кг/м² и, таким образом, возможно рассчитать интервал ИМТ, связанный с минимальной смертностью, для каждого десятилетия жизни. Лишний вес определяется ИМТ в интервале 25-30 кг/м², ожирение определяется при ИМТ выше 30 кг/м² (см. таблицу).

Классификация веса с помощью индекса массы тела (ИМТ)
ИМТ	Классификация
<18,5	недостаточный вес
18,5-24,9	норма
25,0-29,9	избыточный вес
30,0-34,9	ожирение (класс I)
35,0-39,9	ожирение (класс II)
>40	крайнее ожирение (класс III)

При увеличении ИМТ увеличивается риск смерти от различных причин, которые не зависят от других факторов риска. Наиболее распространенные заболевания, связанные с ожирением, включают сердечно-сосудистые заболевания (особенно гипертензию), диабеты (ожирение усиливает развитие диабета), заболевания желчного пузыря (особенно рак) и заболевания, связанные с репродуктивной функцией. Исследования показали, что даже умеренное снижение массы тела может дать значительное снижение риска развития коронарной болезни.

Однако при определении ИМТ возникает проблема, заключающаяся в том, что при этом не принимаются во внимание пропорции массы тела, а именно мышечная масса по отношению к жиру (жировой ткани). Принимая это во внимание, ожирение также может определяться на основе содержания жира в теле: больше 25% у мужчин и больше 30% у женщин.

Ожирение значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Коронарная недостаточность, атероматозная болезнь и сердечная недостаточность стоят во главе сердечно-сосудистых осложнений, вызываемых ожирением. Рассчитано, что если все население будет иметь идеальный вес, риск коронарной недостаточности снизится до 25% и риск сердечной недостаточности и травмы сосудов головного мозга снизится на 35%. Случаи коронарной болезни удваиваются у пациентов моложе 50 лет, которые имеют 30% лишнего веса. Пациенты с диабетом имеют жизненный ресурс на 30% меньше. После 45 лет у людей, страдающих диабетом, вероятность заболевания сердца в три раза больше, чем у людей, не страдающих диабетом, а вероятность удара в пять раз больше. Эти открытия подтверждают взаимосвязь между факторами риска для NIDDM и коронарной болезнью сердца и потенциальную ценность интегрированного подхода к профилактике указанных состояний на основе профилактики ожирения (Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)).

Диабет также вовлечен в развитие заболеваний почек, заболеваний глаз и проблем нервной системы. Заболевание почек, также называемое нефропатией, возникает, когда «фильтровальный механизм» почек поврежден, и белок просачивается в мочу в избыточных количествах, что приводит к отказу почки. Диабет также является основной причиной повреждения сетчатки на задней стенке глазного яблока и повышает риск катаракты и глаукомы. Наконец, диабет связан с повреждением нервов, особенно в ногах и ступнях, что нарушает способность чувствовать боль, и содействует серьезным инфекциям. Взятые вместе, диабетические осложнения являются одной из основных причин смертности нации.

Первой линией лечения является диета и изменение стиля жизни пациентов, например снижение содержания жира в пище и повышение физической активности. Однако многие пациенты находят это трудным и нуждаются в дополнительной помощи в виде лекарственной терапии для поддержания результатов предпринятых усилий.

Большинство представленных на рынке продуктов не стали успешными с точки зрения лечения ожирения из-за отсутствия эффективности или неприемлемых побочных эффектов. Наиболее успешным препаратом в настоящее время считается косвенно действующий как агонист 5-гидрокситриптамина (5НТ) d-фенфлурамин (Redux™), но случаи дефектов сердечных клапанов у трети пациентов стали причиной его отмены FDA в 1998 г.

Кроме того, в США и Европе недавно были выпущены два лекарственных средства: орлистат (Xenical™), лекарственное средство, которое предотвращает всасывание жира ингибированием поджелудочной липазы, и сибутрамин (Reductil™), ингибитор повторного поглощения 5НТ/норадреналина. Однако побочные действия, связанные с этими продуктами, могут ограничивать их применение в течение длительного времени. Лечение Xenical™, как описано, увеличивает расстройство желудочно-кишечного тракта у некоторых пациентов, а лечение сибутрамином связано с повышенным кровяным давлением у некоторых пациентов.

Нейротрансмиссия серотонина (5НТ) играет важную роль во множестве физиологических процессов, как в расстройствах здоровья, так и в расстройствах психики. 5НТ вовлечен в регулирование поведения питания в течение определенного времени. Считается, что 5НТ вызывает чувство насыщения или сытости, таким образом потребление пищи заканчивается раньше и потребляется меньшее количество калорий. Было показано, что стимулирующее действие 5НТ на 5НТ_2С рецептор играет важную роль в контроле питания и в действии против ожирения d-фенфлурамина. Так как 5НТ_2С рецептор экпрессируется в большом количестве в мозге (а именно, в лимбической структуре, экстрапирамидальных путях, зрительном бугре и гипоталамусе, т.е. PVN и DMH, и преимущественно в хороидном сплетении) и экспрессируется в меньшем количестве или отсутствует в периферийных тканях, селективный агонист 5НТ_2С рецептора может быть более эффективным и безопасным агентом против ожирения. Также мыши без 5НТ_2С имеют лишний вес с когнитивным ухудшением и склонностью к приступам.

Полагают, что 5НТ_2С может играть роль при обсессивно-компульсивном состоянии, некоторых формах депрессии и эпилепсии. Следовательно, агонисты могут оказывать антипаническое действие и действие, полезное для лечения сексуальной дисфункции.

В общем, 5НТ_2С рецептор является действующим и хорошо известным целевым рецептором для лечения ожирения и психиатрических расстройств, и очевидно, что существует необходимость в селективных агонистах 5НТ_2С, которые безопасно снижают количество принимаемой пищи и массу тела. Данное изобретение относится к этим, а также к другим важным целям.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение, в одном аспекте, относится к соединениям, представленным формулой (I)

где

R₁ является Н или С_1-8 алкилом;

R₂ является С_1-8 алкилом, -СН₂-О-С_1-8 алкилом, -С(=О)-О-С_1-8 алкилом, -С(=О)-NH-С_1-8 алкилом или СН₂ОН;

R_2a является Н или СН₃;

или R₂ и R_2a вместе образуют -СН₂-СН₂-;

R₃ и R₄ каждый независимо является Н, галогеном, пергалогеналкилом (предпочтительно CF₃), CN, OR₅, SR₅, NHR₅, N(R₅)₂, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С_1-8 алкила, галогена и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С_1-8 алкила;

или R₃ и R₄ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;

каждый R₅ независимо является С_1-8 алкилом, С_1-8 алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или пергалогеналкилом; и

R₆ является Н или С_1-8 алкилом;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты,

при условии, что:

(А) если R₂ является метилом и R₁ и R₃ оба являются Н, то R₄ не является тиазолом, замещенным тиазолом или производным тиазола;

(В) если R₆ отличен от Н, то ни R₃, ни R₄ не могут быть Н;

(С) если R₁ и R₂ являются метилом и R₄ является Н, то R₃ не может быть NHR₅ или N(R₅)₂;

(D) если R₁ и R₂ являются метилом и R₄ является Н, то R₃ не может быть имидазолом, замещенным имидазолом или производным имидазола; и

(Е) если R₃ является ОН и R₁ является метилом, то R₂ не может быть циклопентилом, -СН₂-циклогексилом, циклопропилметилом или циклогексилом.

В некоторых вариантах соединений и способов в соответствии с данным изобретением, если R₁, R_2a, R₃ и R₆ являются Н и R₂ является метилом, R₄ не может быть атомом хлора.

В других вариантах соединений и способов в соответствии с данным изобретением, если R₁, R_2a, R₃ и R₆ является Н и R₂ является метилом, R₄ может быть атомом хлора.

В некоторых альтернативных вариантах соединений формулы (I), если R₄ является OR₅, то R₂ не может быть алкилом.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₁ является Н. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₁ является С_1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₁ является метилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₁ является н-пропилом.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₂ является С_1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₂ является метилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₂ является этилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₂ является изопропилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₂ и R_2a вместе образуют -СН₂-СН₂-.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является галогеном. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является хлором. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является бромом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является йодом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является пергалогеналкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является CF₃. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является радикалом, производным от тиофенила, фуранила, пирролила, пиразолила или имидазолила.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₄ является пергалогеналкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₄ является CF₃. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₄ является -OR₅. В некоторых вариантах R₅ является метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или аллилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₅ является метилом или аллилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₄ является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S, и вплоть до двух заместителей, выбранных из галогена и С_1-8 алкила. В некоторых вариантах R₄ является радикалом, производным от тиофенила, фуранила, пирролила, пиразолила или имидазолила, которые могут быть необязательно моно- или дизамещены заместителями, выбранными из галогена или метила. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₄ является фенилом, необязательно имеющим вплоть до двух заместителей, выбранных из С_1-8 алкила, галогена и алкокси. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₄ и R₃, взятые вместе, образуют -О-СН=С(СН₃)-.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является галогеном и R₄ является -OR₅, где R₅ является С_1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является хлором и R₄ является -OR₅, где R₅ является С_1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является бромом и R₄ является -OR₅, где R₅ является С_1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является йодом и R₄ является -OR₅, где R₅ является С_1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является галогеном и R₄ является метокси. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является галогеном и R₄ является аллилокси.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является Н и R₄ является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S, и вплоть до двух заместителей, выбранных из галогена и С_1-8 алкила, или R₄ является фенилом, необязательно имеющим вплоть до двух заместителей, выбранных из С_1-8 алкила, галогена и алкокси.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является Н и R₄ является дизамещенным пиразолом или моногалогензамещенным фенилом. В некоторых таких вариантах соединений формулы (I) заместителем пиразола является бром и метил.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является С_1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является арилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является гетероарилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является арилалкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является арилметилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является гетероарилалкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является гетероарилметилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является пергалогеналкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является аллилом.

В некоторых вариантах соединений формулы (I)

R₂ является метилом, этилом, изопропилом или CH₂ОН; или R₂ и R_2a вместе образуют -СН₂-СН₂-;

R₃ является Н, галогеном или 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S, и вплоть до двух заместителей, выбранных из галогена и С_1-8 алкила;

R₄ является алкокси, 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S, и вплоть до двух заместителей, выбранных из галогена и С_1-8 алкила, или фенилом, необязательно имеющим вплоть до двух заместителей, выбранных из С_1-8 алкила, галогена и алкокси;

или R₃ и R₄ вместе образуют -О-СН=С(СН₃)-; и

R₆ является Н или метилом;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

В некоторых вариантах соединений формулы (I)

R₂ является метилом, этилом, изопропилом или CH₂ОН; или R₂ и R_2a вместе образуют -СН₂-СН₂-;

R₃ является хлором, бромом или йодом;

R₄ является алкокси; и

R₆ является Н или метилом;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

В некоторых вариантах соединений формулы (I)

R₁ является Н;

R₂ является метилом;

R₃ является Н, хлором, бромом или тиофеном;

R₄ является алкокси, пиразоли-3-илом или фенилом, необязательно имеющим вплоть до двух заместителей, выбранных из С_1-8 алкила и галогена, где указанный фенил имеет один галогеновый заместитель; и

R₆ является Н;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) соединение является членом группы, включающей: 8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-аллилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-7-этокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-7-изопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; N-пропил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаинден; 7-аллилокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-метокси-1-метил-8-(2-тиенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-циано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-аллилокси-8-бром-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-аллилокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(3-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-хлор-1-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; N-пропил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 1-этил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(3-метоксифенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(2,6-дифторфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(2-фторфенил)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(2-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(3-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(4-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин и 8-бром-1-метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) соединение является членом группы, включающей: 8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; N-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-йод-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бенгзазепин и 7-метокси-1-метил-8-пентафторэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) соединение является членом группы, включающей: 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-трифторметил-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-йод-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7,8-дихлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин и 8-хлор-7-фтор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

Данное изобретение также представляет композиции, содержащие одно или более соединений в соответствии с данным изобретением и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

Данное изобретение также представляет способы модулирования 5НТ_2С рецептора, включающие контактирование указанного рецептора с фармацевтически эффективным количеством соединения или композиции в соответствии с данным изобретением. Предпочтительно указанное соединение является агонистом указанного рецептора.

Данное изобретение также представляет способы профилактики или лечения расстройств центральной нервной системы; повреждений центральной нервной системы; сердечно-сосудистых расстройств; желудочно-кишечных расстройств; несахарного диабета и апноэ во сне, включающие введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, эффективной дозы соединения в соответствии с данным изобретением.

В некоторых вариантах расстройства центральной нервной системы включают депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психозы, шизофрению, мигрень и другие состояния, связанные с головной болью или другой болью, повышенное внутричерепное давление, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные психические расстройства, синдром хронической усталости, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром. В некоторых вариантах расстройством центральной нервной системы является ожирение.

В некоторых вариантах повреждение центральной нервной системы происходит вследствие удара, травмы, нейродегенеративных заболеваний или токсических или инфекционных заболеваний ЦНС, включая энцефалит и менингит.

В некоторых вариантах сердечно-сосудистым заболеванием является тромбоз. В других вариантах желудочно-кишечным расстройством является дисфункция желудочно-кишечной моторики.

Данное изобретение далее представляет способы снижения потребления пищи у млекопитающих, включающие введение указанным млекопитающим фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с данным изобретением.

Данное изобретение также представляет способы индуцирования чувства насыщения у млекопитающих, включающие введение указанным млекопитающим фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с данным изобретением.

Данное изобретение далее представляет способы контроля веса млекопитающих, включающие введение указанным млекопитающим фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с данным изобретением.

Данное изобретение также представляет способы лечения ожирения, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с данным изобретением.

В некоторых вариантах некоторые из указанных выше способов в соответствии с данным изобретением также включают стадию идентификации объекта, когда указанный объект нуждается в снижении потребления пищи, контроле веса или лечении ожирения, где указанная стадия идентификации осуществляется перед введением указанному объекту указанного фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с данным изобретением.

Один из аспектов данного изобретения относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения человека или животного посредством терапии.

Один из аспектов данного изобретения относится к соединению формулы (I) для применения в способе профилактики или лечения расстройств центральной нервной системы; повреждений центральной нервной системы; сердечно-сосудистых расстройств; желудочно-кишечных расстройств; несахарного диабета и апноэ во сне. В некоторых вариантах расстройства центральной нервной системы выбирают из группы, включающей депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психоз, шизофрению, мигрень и другие состояния, связанные с головной болью или другой болью, повышенное внутричерепное давление, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные расстройства памяти, синдром хронической усталости, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром. В некоторых вариантах расстройством является ожирение.

Один из аспектов данного изобретения относится к соединениям формулы (I) для изготовления лекарственного средства для применения при профилактике или лечении расстройств центральной нервной системы; повреждений центральной нервной системы; сердечно-сосудистых расстройств; желудочно-кишечных расстройств; несахарного диабета и апноэ во сне. В некоторых вариантах расстройства центральной нервной системы выбирают из группы, включающей депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психоз, шизофрению, мигрень и другие состояния, связанные с головной болью или другой болью, повышенное внутричерепное давление, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные психические расстройства, синдром хронической усталости, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром. В некоторых вариантах расстройством является ожирение.

В некоторых вариантах данное изобретение представляет способы облегчения симптомов любого из заболеваний, состояний или расстройств, указанных выше.

Заявители данного изобретения оставляют за собой право исключить любое одно или более соединений из любого варианта данного изобретения. Заявители данного изобретения также оставляют за собой право исключить любое расстройство из любого варианта данного изобретения.

Краткое описание чертежей

На фиг.1A-1G представлено действие семи различных соединений в соответствии с данным изобретением на потребление пищи у подвергнутых голоданию крыс.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к соединениям агонистам 5НТ_2С рецептора, способам модулирования 5НТ_2С рецепторов посредством контактирования рецепторов с одним или более соединениями в соответствии с данным изобретением. Данное изобретение также относится к способам снижения потребления пищи, контроля веса или лечения ожирения с применением соединений в соответствии с данным изобретением.

Термин «антагонист» означает группы, которые конкурентно связываются с рецептором в том же месте, что и агонисты (например, эндогенный лиганд), но которые не активируют внутриклеточный ответ, вызванный активной формой рецептора, тем самым, могут ингибировать внутриклеточные ответы, вызванные агонистами или частичными агонистами. Антагонисты не уменьшают базовый внутриклеточный ответ в отсутствие агониста или частичного агониста. В данном описании термин «агонист» означает группы, которые активируют внутриклеточный ответ при связывании с рецептором или улучшают связывание ГТФ с мембранами. В контексте данного изобретения фармацевтическая композиция, содержащая агонист 5НТ_2С рецептора в соответствии с данным изобретением, может применяться для модулирования активности 5НТ_2С рецептора, снижая потребление пищи, включая насыщение (например, чувство насыщения), контроля веса, лечения ожирения, снижения веса тела и/или воздействия на метаболизм таким образом, чтобы пациент терял вес и/или сохранял вес. Такие фармацевтические композиции могут применяться при расстройствах и/или заболеваниях, при которых увеличенный вес является компонентом заболевания и/или расстройства, например при ожирении.

В данном описании термин «контакт» или «контактирование» означает соединение указанных групп вместе, в in vitro или in vivo системе. Таким образом, «контактирование» 5НТ_2С рецептора с соединением в соответствии с данным изобретением включает введение соединения в соответствии с данным изобретением животному, имеющему 5НТ_2С рецептор, а также, например, введение соединения в соответствии с данным изобретением в образец, содержащий клеточный или более очищенный препарат, содержащий 5НТ_2С рецептор.

Соединения в соответствии с данным изобретением включают соединения, имеющие формулу (I), показанную ниже

где

R₁ является Н или С_1-8 алкилом;

R₂ является С_1-8 алкилом, -СН₂-О-С_1-8 алкилом, -С(=О)-О-С_1-8 алкилом, -С(=О)-NH-С_1-8 алкилом или СН₂ОН;

R_2a является Н; или R₂ и R_2a вместе образуют -СН₂-СН₂-;

R₃ и R₄ каждый независимо является Н, галогеном, пергалогеналкилом (предпочтительно CF₃), CN, OR₅, SR₅, NHR₅, N(R₅)₂, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С_1-8 алкила, галогена и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С_1-8 алкила;

или R₃ и R₄ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;

каждый R₅ независимо является С_1-8 алкилом, С_1-8 алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или пергалогеналкилом; и

R₆ является Н или С_1-8 алкилом;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты,

при условии, что:

(А) если R₂ является метилом и R₁ и R₃ оба являются Н, то R₄ не является тиазолом, замещенным тиазолом или производным тиазола;

(В) если R₆ отличен от Н, то ни R₃, ни R₄ не могут быть Н;

(С) если R₁ и R₂ являются метилом и R₄ является Н, то R₃ не может быть NHR₅ или N(R₅)₂;

(D) если R₁ и R₂ являются метилом и R₄ является Н, то R₃ не может быть имидазолом, замещенным имидазолом или производным имидазола; и

(Е) если R₃ является ОН и R₁ является метилом, то R₂ не может быть циклопентилом, -СН₂-циклогексилом, циклопропилметилом или циклогексилом;

или при условиях (А), (В), (С), (D) выше и если R₄ является OR₅, то R₂ не может быть алкилом.

В некоторых вариантах соединений и способов в соответствии с данным изобретением, если R₁, R_2a, R₃ и R₆ являются Н и R₂ является метилом, R₄ не может быть атомом хлора.

В других вариантах соединений и способов в соответствии с данным изобретением, если R₁, R_2a, R₃ и R₆ является Н и R₂ является метилом, R₄ может быть атомом хлора.

В некоторых вариантах, если R₄ является OR₅, то R₂ не может быть циклопентилом, -СН₂-циклогексилом, 3,3-диметил-2-аллилом, 3,3-диметил-2-метилаллилом, 2-метилаллилом, 2-бутенилом, циклопропилметилом, циклогексилом или аллилом.

Понятно, что соединения формулы (I) могут иметь один или более хиральных центров и существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Понятно, что данное изобретение распространяется на все такие энантиомеры, диастереомеры и их смеси, включая рацематы. Формула (I) и представленные ниже формулы представляют все отдельные изомеры и их смеси, если не указано или показано иначе.

В данном описании термин «алкил» относится к углеводородным группам, включающим прямые, разветвленные и циклические углеводороды, включая, например, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, циклопропилметил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, циклопентил, циклопентилметил, н-гексил, циклогексил и подобные. В данном описании должно быть понятно, что термин алкил охватывает как нециклические углеводородные группы, так и циклические углеводородные группы. В некоторых вариантах соединений в соответствии с данным изобретением алкильные группы являются нециклическими. В других вариантах алкильных группы являются циклическими, а в третьих вариантах алкильные группы являются и циклическими, и нециклическими. Если не указаны определенные предпочтения, термин «алкил» относится как к циклическим, так и к нециклическим группам.

В данном описании термин «алкенил» означает углеводородные соединения, включая прямые, разветвленные и циклические углеводороды, которые содержат, по крайней мере, одну двойную связь, включая, например, но не ограничиваясь ими, аллил, 2-метилаллил, 4-бут-3-енил, 4-гекс-5-енил, 3-метилбут-2-енил, циклогекс-2-енил и подобные.

В данном описании термин «галоген» имеет свое обычное значение элементов седьмого периода, включая F, Cl, Br и I.

Термин «алкокси» означает заместители формулы -О-алкил, включая -О-аллил. Термин «низший» при применении с заместителями, такими как алкил, означает 6 атомов углерода или меньше.

Термин «арилалкил» или «аралкил» означает алкильную группу, которая имеет арильный заместитель, например бензильную группу. Термин «алкиларил» или «алкарил» означает арильную группу, которая имеет алкильный заместитель, например 4-метилфенильную группу.

В данном описании термин «арил» означает моноциклическую и полициклическую ароматическую группу. Хотя арильные группы могут включать от 3 атомов углерода, предпочтительные арильные группы имеют от 6 до 14 атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арильных групп включают, но не ограничены ими, фенил, нафтил, антрацил, фенантрил и пиренил.

Термин «гетероарил» означает арильную группу, которая содержит, по крайней мере, один, предпочтительно от одного до четырех «гетеро» атомов в кольце (т.е. атомов, отличных от углерода, например О, N или S). Примеры «гетероарильных» групп включают радикалы, производные от 5- и 6-членных арильных колец, имеющих от одного до четырех атомов азота, серы и/или кислорода, например пиррол, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, пиримидин, фуран, пиран, тиофен, бензимидазол, хинолин, изохинолин, оксазол, тиазол и тиадиазол.

В данном описании термин «гетероарилалкил» означает алкильную группу, которая имеет гетероарильный заместитель, например группу, имеющую структуру -СН₂-пиррол-2-ил.

Термин «замещенный тиазол» означает радикал, производный от тиазола, который имеет, по крайней мере, один заместитель. Термин «производное тиазола» означает конденсированную кольцевую систему, в которой одним из конденсированных колец является тиазол.

Термин «замещенный имидазол» означает радикал, производный от имидазола, который имеет, по крайней мере, один заместитель. Термин «производное имидазола» означает конденсированную кольцевую систему, в которой одним из конденсированных колец является имидазол.

В некоторых вариантах данного изобретения R₄ является OR₅. В некоторых таких вариантах R₂ не может быть циклопентилом, -СН₂-циклогексилом, 3,3-диметил-2-аллилом, 3,3-диметил-2-метилаллилом, 2-метилаллилом, 2-бутенилом, циклопропилметилом, циклогек