Фармацевтические композиции сетр-ингибиторов

Фармацевтические композиции сетр-ингибиторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

2420-133643RU/052

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ СЕТР-ИНГИБИТОРОВ

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к композициям и способам лечения или профилактики сердечно-сосудистых нарушений, включающим СЕТР-ингибиторы.

Уровень техники

Гиперлипидемические состояния, связанные с повышенными концентрациями общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (LDL), являются основными факторами риска для коронарной болезни сердца и особенно атеросклероза. Кроме того, в ряде исследований показано, что низкая концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности (HDL) в плазме является мощным фактором развития атеросклероза.

Белок-транспортер эфиров холестерина (СЕТР) представляет собой белок плазмы, который облегчает передвижение эфиров холестерина и триглицеридов между различными липопротеидами в крови. Передвижение эфира холестерина от HDL до LDL с помощью СЕТР воздействует на снижение HDL-холестерина и на повышение LDL-холестерина. Было показано, что ингибирование СЕТР-активности СЕТР-ингибиторами является эффективным для модификации отношений HDL/LDL в плазме путем повышения HDL-холестерина и снижения LDL-холестерина в плазме.

Чтобы быть эффективными, СЕТР-ингибиторы должны абсорбироваться в кровоток. Предпочтительным является пероральное дозирование СЕТР-ингибиторов, так как для обеспечения эффективности такие СЕТР-ингибиторы следует принимать на регулярной основе, например ежедневно. СЕТР-ингибиторы, особенно те, которые обладают высокой связывающей активностью, обычно являются гидрофобными, имеют наименьшую растворимость в воде, низкую пероральную биодоступность, когда дозируются обычным образом. Подобные соединения большей частью оказались трудными для приготовления препаратов для перорального введения и обеспечения высокой биодоступности.

В Международной патентной заявке WO 02/11710 рассматривается данная проблема низкой биодоступности и предпринимается попытка решить проблему приготовлением композиции, включающей твердую дисперсию СЕТР-ингибитора в аморфной форме и водорастворимый полимер, который повышает концентрацию СЕТР-ингибитора в среде использования. Однако так как многие СЕТР-ингибиторы являются кристаллическими по форме, то существует насущная потребность в улучшенных композициях кристаллических СЕТР-ингибиторов.

Следовательно, остается потребность в фармацевтических композициях, содержащих СЕТР-ингибиторы в кристаллической форме, которые обладают повышенной биодоступностью СЕТР-ингибиторов в среде использования. В данном изобретении предлагается такая фармацевтическая композиция и способы лечения сердечно-сосудистых нарушений с применением данных фармацевтических композиций. Указанные и другие преимущества данного изобретения, а также дополнительные выявленные свойства станут очевидными из описания изобретения, представленного здесь.

Раскрытие изобретения

В данном изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор белка-транспортера эфиров холестерина и водонерастворимую добавку, повышающую концентрацию, такую как кросповидон.

В данном изобретении предлагается также способ лечения или профилактики сердечно-сосудистых нарушений у млекопитающих введением млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с изобретением.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 представляет собой линейный график геометрических средних концентраций (мкг/мл) активной формы S-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]2-метилпропантиоата в плазме в течение 36 часов у пациентов-мужчин европеидной расы, которым перорально вводили 900 мг S-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]2-метилпропантиоата с пищей или без пищи.

Фигура 2 представляет собой полулогарифмический график геометрических средних концентраций (мкг/мл) активной формы S-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]2-метилпропантиоата в плазме в течение 36 часов у пациентов-мужчин европеидной расы, которым перорально вводили 900 мг S-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]2-метилпропантиоата с пищей или без пищи.

Фигура 3 представляет собой график средних отклонений от основного уровня (пред-дозы, преддозовой активности) в СЕТР-активности в течение 24 часов у пациентов-мужчин европеидной расы, которым перорально вводили 900 мг S-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]2-метилпропантиоата с пищей или без пищи.

Фигура 4 представляет собой график средних СЕТР-активностей и средних концентраций активной формы S-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]2-метилпропантиоата в плазме в течение 24 часов у пациентов-мужчин европеидной расы, которым перорально вводили 900 мг S-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]2-метилпропантиоата с пищей.

Фигура 5 представляет собой график средних СЕТР-активностей и средних концентраций активной формы S-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]2-метилпропантиоата в плазме в течение 24 часов у пациентов мужчин европеидной расы, которым перорально вводили 900 мг S-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]2-метилпропантиоата без пищи.

Данное изобретение относится к композициям, содержащим, по меньшей мере, один СЕТР-ингибитор и, по меньшей мере, одну водонерастворимую добавку, повышающую концентрацию, где добавка предпочтительно повышает биодоступность СЕТР-ингибитора или его активной формы по сравнению с введением СЕТР-ингибитора в отсутствие добавки.

СЕТР-ингибитор означает любое соединение, которое ингибирует СЕТР, или препараты активной формы, которые ингибируют СЕТР. Любой подходящий СЕТР-ингибитор может быть использован в контексте данного изобретения из числа ингибиторов, описанных в патентах США: 6140342, 6140343, 6147089, 6147090, 6197786 и 6426365; в европейских патентных заявках EP 796846 A1 и EP 818448 A1; в международных патентных заявках WO 98/04528, WO 98/35937, WO 99/14174, WO 99/14204, WO 99/14215, WO 99/41237 и WO 02/11710.

Предпочтительно СЕТР-ингибитор представляет собой соединение формулы I:

Формула I

или пролекарство соединения, фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, стереоизомер, гидрат или сольват соединения формулы I. В формуле I R представляет собой замещенную или незамещенную С_3-10циклоалкилгруппу или замещенную или незамещенную С_5-8циклоалкенилгруппу. Каждый из Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ может быть одинаковым или различным и представляет собой один или несколько заместителей из следующих: атом водорода; атом галогена; С_1-4алкилгруппа; галоген-С_1-4алкилгруппа; С_1-4алкоксигруппа; цианогруппа; нитрогруппа; ацилгруппа; или арилгруппа. Z представляет собой атом водорода, -YR₁ (где Y означает -СО- или -CS-, и R₁ означает замещенную или незамещенную С_1-10алкилгруппу с прямой или разветвленной цепью; С_1-4алкоксигруппу; С_1-4алкилтиогруппу; замещенную или незамещенную аминогруппу; замещенную или незамещенную уреидогруппу; замещенную или незамещенную

С_3-10циклоалкилгруппу; замещенную или незамещенную С_3-10циклоалкилС_1-10алкилгруппу; замещенную или незамещенную арилгруппу; замещенную или незамещенную аралкилгруппу; замещенную или незамещенную арилалкенилгруппу; замещенную или незамещенную арилтиогруппу; замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 атома азота, кислорода или серы; или замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероарилалкилгруппу), или -SR₂ (где R₂ представляет собой замещенную или незамещенную С_1-4алкилгруппу или замещенную или незамещенную арилгруппу).

Выражение "С_1-10алкилгруппа с прямой или разветвленной цепью", использованное в данном описании, означает алкилгруппу, содержащую 1-10 атомов углерода, которая может быть прямой или разветвленной. Ее конкретные примеры включают: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-пропилбутил, 1,1-диметилбутил, 1-изобутил-3-метилбутил, 1-этилпентил, 1-пропилпентил, 1-изобутилпентил, 2-этилпентил, 2-изопропилпентил, 2-трет-бутилпентил, 3-этилпентил, 3-изопропилпентил, 4-метилпентил, 1,4-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 1-этил-4-метилпентил, гексил, 1-этилгексил, 1-пропилгексил, 2-этилгексил, 2-изопропилгексил, 2-трет-бутилгексил, 3-этилгексил, 3-изопропилгексил, 3-трет-бутилгексил, 4-этилгексил, 5-метилгексил, гептил, 1-этилгептил, 1-изопропилгептил, 2-этилгептил, 2-изопропилгептил, 3-пропилгептил, 4-пропилгептил, 5-этилгептил, 6-метилгептил, октил, 1-этилоктил, 2-этилоктил, нонил, 1-метилнонил, 2-метилнонил, децил и подобные группы. Предпочтительной является алкилгруппа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-8 атомов углерода.

Выражение "С_1-4(низший алкил)группа", использованное в данном описании, означает алкилгруппу, содержащую 1-4 атома углерода и, в частности, включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и подобные группы.

Выражение "С_2-10алкенилгруппа с прямой или разветвленной цепью" означает алкенилгруппу, содержащую 2-10 атомов углерода, по меньшей мере, с одной или несколькими двойными связями, которая может быть прямой или разветвленной. Ее конкретные примеры включают: аллил, винил, изопропенил, 1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-метил-1-бутенил, кротил, 1-метил-3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 1-этил-3-пентенил, 4-пентенил, 1,3-пентадиенил, 2,4-пентадиенил, 1-гексенил, 1-метил-2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 1-бутил-5-гексенил, 1,3-гексадиенил, 2,4-гексадиенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, 1,3-гептадиенил, 2,4-гептадиенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 4-октенил, 5-октенил, 6-октенил, 7-октенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 4-ноненил, 5-ноненил, 6-ноненил, 7-ноненил, 8-ноненил, 9-деценил и подобные группы. Предпочтительной является алкенилгруппа, содержащая 2-8 атомов углерода, которая может быть прямой или разветвленной.

Термин "атом галогена" означает атомы фтора, хлора и брома.

Выражение "галоген-С_1-4алкилгруппа" означает вышеописанную С_1-4(низший алкил)группу, замещенную 1-3 атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. Ее конкретные примеры включают: фторметил, хлорметил, бромметил, дифторметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил, хлорэтил, дифторэтил, трифторэтил, пентахлорэтил, бромпропил, дихлорпропил, трифторбутил и подобные группы. Предпочтительными являются трифторметил и хлорэтил.

Выражение "С_1-4(низший алкокси)группа" означает алкоксигруппу, содержащую С_1-4(низший алкил)группу, определенную выше. Ее примеры включают: метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и подобные группы.

Выражение "С_1-4(низший алкилтио)группа" означает алкилтиогруппу, содержащую С_1-4(низший алкил)группу, определенную выше. Ее примеры включают: метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и подобные группы.

Выражение "C_3-10циклоалкилгруппа" означает циклоалкилгруппу, содержащую 3-10 атомов углерода, которая может быть моноциклической или полициклической. Ее примеры включают: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, октагидроинденил, декагидронафтил, бицикло[2.2.1]гептил, адамантил и подобные группы. Предпочтительными являются группы, содержащие 5-7 атомов углерода, включающие циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Выражение "C_5-8циклоалкенилгруппа" означает циклоалкенилгруппу, содержащую 5-8 атомов углерода с одной или несколькими двойными связями в цикле. Ее примеры включают: циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклопентадиенил, циклогексадиенил, циклогептадиенил, циклооктадиенил и подобные группы. Предпочтительными являются группы с 5-7 атомами углерода, включающие циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.

Выражение "C_3-10циклоалкилС_1-10алкилгруппа" означает вышеопределенную С_1-10алкилгруппу с прямой или разветвленной цепью, замещенную на вышеопределенную С_3-10циклоалкилгруппу. Ее конкретные примеры включают циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексилциклопентилметил, дициклогексилметил, 1-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 2-циклопропилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил, 1-циклогексил-1-метилэтил, 1-циклогексилпропил, 2-циклопентилпропил, 3-циклобутилпропил, 3-циклопентилпропил, 3-циклогексилпропил, 3-циклогептилпропил, 1-циклопропил-1-метилпропил, 1-циклогексил-2-метилпропил, 1-циклопентилбутил, 1-циклогексилбутил, 3-циклогексилбутил, 4-циклопропилбутил, 4-циклобутилбутил, 4-циклопентилбутил, 1-циклогексил-1-метилбутил, 1-циклопентил-2-этилбутил, 1-циклогексил-3-метилбутил, 1-циклопентилпентил, 1-циклогексилпентил, 1-циклогексилметилпентил, 2-циклогексилпентил, 2-циклогексилметилпентил, 3-циклопентилпентил, 1-циклогексил-4-метилпентил, 5-циклопентилпентил, 1-циклопентилгексил, 1-циклогексилгексил, 1-циклопентилметилгексил, 2-циклопентилгексил, 2-циклопропилэтилгексил, 3-циклопентилгексил, 1-циклогексилгептил, 1-циклопентил-1-метилгептил, 1-циклогексил-1,6-диметилгептил, 1-циклогептилоктил, 2-циклопентилоктил, 3-циклогексилоктил, 2-циклопентилметилоктил, 1-циклопентилнонил, 1-циклогексилнонил, 3-циклопропилнонил, 1-циклопентилдецил, 1-циклогексилундецил, 1-циклопентилтридецил, 2-циклогексилтридецил и подобные группы.

"Арилгруппа" включает фенил, нафтил, антрил, фенантрил, бифенил и подобные группы. Предпочтительными являются фенил, нафтил и бифенилгруппы.

"Аралкилгруппа" означает вышеописанную С_1-4(низший алкил)группу, замещенную одной или несколькими арилгруппами, описанными выше. Ее примеры включают бензил, бензгидрил, тритил, фенетил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, нафтилметил, 2-нафтилэтил, 4-бифенилметил, 3-(4-бифенил)пропил и подобные группы.

"Арилалкенилгруппа" означает алкенилгруппу, содержащую 2-4 атома углерода, замещенную вышеописанной арилгруппой. Ее примеры включают 2-фенилвинил, 3-фенил-2-пропенил, 3-фенил-2-метил-2-пропенил, 4-фенил-3-бутенил, 2-(1-нафтил)винил, 2-(2-нафтил)винил, 2-(4-бифенил)винил и подобные группы.

"Арилтиогруппа" означает арилтиогруппу, содержащую вышеописанную арилгруппу, и конкретно включает фенилтио, нафтилтио и подобные группы.

"Гетероциклическая группа" означает 5- и 6-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один или несколько гетероатомов, конкретно 1-4, предпочтительно 1-3, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Ее конкретные примеры включают гетероциклические кольца, такие как тиатриазолил, тетразолил, дитиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, фурил, тиенил, тетразинил, триазинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, пиридил или подобные группы, и неароматические гетероциклические кольца, такие как диоксоранил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, дитиадиазинил, тиадиазинил, морфолино, морфолинил, оксазинил, тиазинил, пиперазинил, пиперидил, пиперидино, пиранил, тиопиранил или подобные группы. Предпочтительные группы представляют собой ароматические гетероциклические (гетероарильные) группы, включающие фурил, тиенил, пирролил, пиридил и т.п., и неароматические гетероциклические группы, содержащие, по меньшей мере, один атом азота, включающие пирролидинил, тетрагидрофурил, пиперазинил, пиперидил, пиперидино и подобные группы.

"Гетероарилалкилгруппа" означает вышеописанную С_1-4(низший алкил)группу, замещенную вышеописанной 5- или 6-членной ароматической гетероциклической (гетероарильной) группой, и конкретно включает 2-тиенилметил, 2-фурилметил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 2-тиенил-2-этил, 3-фурил-1-этил, 2-пиридил-3-пропил и подобные группы.

"Ацилгруппа" включает, в частности, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, бензоил, нафтоил, толуоил, гидроатропоил, атропоил, циннамоил, фуроил, теноил, никотиноил, изоникотиноил, глюколоил, лактоил, глицероил, тропоил, бензилоил, салицилоил, анизоил, ванилоил, вератороил, пиперонироил, протокатехоил, галлоил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил, 1-метилциклогексанкарбонил, 1-изопентилциклопентанкарбонил, 1-изопентилциклогексанкарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенилтиокарбонил и подобные группы. Предпочтительными являются ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензоил, 1-метилциклогексанкарбонил, 1-изопентилциклопентанкарбонил, 1-изопентилциклогексанкарбонил и 2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенилтиокарбонил.

Термин "замещенная или незамещенная" в выражениях "замещенная или незамещенная С_3-10циклоалкилгруппа", "замещенная или незамещенная С_5-8циклоалкенилгруппа", "замещенная или незамещенная С_3-10циклоалкилС_1-10алкилгруппа", относящихся к R, R₁ и т.п., означает, что данная группа может быть замещенной 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и любое положение может быть произвольно замещенным без какого-либо ограничения. Конкретные примеры данных групп представляют собой вышеописанную С_1-10алкилгруппу с прямой или разветвленной цепью; вышеописанную С_2-10алкенилгруппу с прямой или разветвленной цепью; вышеописанную С_3-10циклоалкилгруппу; вышеописанную С_1-10циклоалкенилгруппу; вышеописанную С_3-10циклоалкилС_1-10алкилгруппу; вышеописанную арилгруппу; аминогруппу; С_1-4(низший алкиламино)группу, такую как метиламино, этиламино или подобные группы; ациламиногруппу, такую как ацетиламино, пропиониламино, бензиламино или подобные группы; оксогруппу; вышеописанную аралкилгруппу; вышеописанную аралкенилгруппу и т.п.

Заместители, представленные выше, рекомендованы в качестве заместителей для R. Среди них предпочтительными для R₁ являются вышеописанная С_1-10алкилгруппа с прямой или разветвленной цепью, вышеописанная С_3-10циклоалкилгруппа, вышеописанная С_5-8циклоалкенилгруппа, вышеописанная арилгруппа и вышеописанная аминогруппа.

Термин "замещенная или незамещенная" в выражениях "замещенная или незамещенная арилгруппа", "5- или 6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1-3 атома азота, кислорода или серы", "замещенная или незамещенная аралкилгруппа", "замещенная или незамещенная арилалкенилгруппа", "замещенная или незамещенная арилтиогруппа", "замещенная или незамещенная 5- или 6-членная гетероарилалкилгруппа", описанных в связи с R, R₁ и т.п., означает, что группы могут быть замещены 1-4, предпочтительно 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и любое положение может быть произвольно замещенным без особого ограничения. Примеры данных групп включают вышеописанную С_1-10алкилгруппу с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно С_1-6алкилгруппу с прямой или разветвленной цепью; вышеописанную С_2-10алкенилгруппу с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно С_2-6алкенилгруппу с прямой или разветвленной цепью; вышеописанный атом галогена; нитрогруппу; вышеописанную аминогруппу, которая может быть замещена вышеописанной С_1-4(низший алкил)группой или вышеописанной ацилгруппой; гидроксилгруппу; вышеописанную С_1-4(низший алкокси)группу; вышеописанную С_1-4(низший алкилтио)группу; вышеописанную галоген-С_1-4(низший алкил)группу; вышеописанную ацилгруппу; оксогруппу и т.п.

Заместители, представленные выше, рекомендованы в качестве заместителей в основном для R₁. Среди них для R предпочтительны вышеописанная С_1-6алкилгруппа с прямой или разветвленной цепью, вышеописанный атом галогена и нитрогруппа.

Термин "замещенная или незамещенная" в выражении "замещенная или незамещенная С_1-10алкилгруппа с прямой или разветвленной цепью", описанная для R₁, и т.п., означает, что данная группа может быть замещена 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и любое положение может быть произвольно замещенным без особого ограничения. Примеры таких групп представляют собой вышеописанную С_1-4(низший алкокси)группу; вышеописанную С_1-4(низший алкил)группу; вышеописанную аминогруппу, которая может быть замещена ацил- или гидроксилгруппой; вышеописанную С_1-4(низший алкилтио)группу; карбамоилгруппу; гидроксилгруппу, вышеописанный атом галогена; вышеописанную ацилоксигруппу, содержащую ацилгруппу; карбоксилгруппу; вышеописанную ацилгруппу; вышеописанную арилоксигруппу, содержащую арилгруппу, которая может быть замещенной; и т.п.

Термин "замещенная или незамещенная" в выражении "замещенная или незамещенная С_1-4(низший алкил)группа", описанная для R₂, и т.п., означает, что данная группа может быть замещена 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и любое положение может быть произвольно замещенным без особого ограничения. Примеры данной группы включают вышеописанную С_1-4(низший алкокси)группу; вышеописанную аминогруппу, которая может быть замещена вышеописанной С_1-4(низший алкил)группой или вышеописанной ацилгруппой; вышеописанную С_1-4(низший алкилтио)группу; карбамоилгруппу; гидроксилгруппу, карбоксилгруппу; вышеописанную ацилгруппу; вышеописанную гетероциклическую группу (особенно ароматическую гетероциклическую группу, такую как тиенил, или неароматическую гетероциклическую группу, такую как тетрагидрофурил); и т.п.

Термин "замещенная или незамещенная" в выражениях "замещенная или незамещенная аминогруппа" и "замещенная или незамещенная уреидогруппа", описанных для R₁, означает, что данные группы могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно 1-2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и любое положение может быть произвольно замещенным без особого ограничения. Примеры таких групп представляют собой вышеописанную С_1-4(низший алкил)группу; гидроксилгруппу; вышеописанную ацилгруппу; вышеописанную арилгруппу, которая может быть замещена вышеописанной С_1-4(низший алкокси)группой; и т.п.

Более конкретно предпочтительно "С_1-10алкилгруппа с прямой или разветвленной цепью" для R представляет собой метил, этил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, гептил, 1-пропилбутил и 1-изобутил-3-метилбутил.

"С_2-10алкенилгруппа с прямой или разветвленной цепью" по отношению к R представляет собой предпочтительно аллил, винил, изопропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-метил-1-бутенил, кротил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1-пентенил и 1-метил-2-пентенил.

"Галоген-С_1-4(низший алкил)группа" для R означает С_1-4(низший алкил)группу, особенно предпочтительно метилгруппу, замещенную вышеописанным атомом галогена, особенно предпочтительно фтором или хлором, причем с присутствием предпочтительно трифторметилгруппы.

"Замещенная или незамещенная С_3-10циклоалкилгруппа" для R означает С_3-10циклоалкилгруппу (особенно предпочтительны циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, октагидроинденил, декагидронафтил, адамантил и бицикло[2.2.1]гептил), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из вышеописанной С_1-10алкилгруппы с прямой или разветвленной цепью (особенно предпочтительна С_1-8алкилгруппа, такая как метил, этил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2,2-диметилпропил, 4-метилпентил, 2-этилбутил или т.п.), вышеописанной С_2-10алкенилгруппы с прямой или разветвленной цепью (особенно предпочтительна С_2-8алкенилгруппа, такая как 1-метилвинил, 2-метилвинил, 3-метил-3-пропенил или подобные), вышеописанной С_3-10циклоалкилгруппы (особенно предпочтительна С_3-7циклоалкилгруппа, такая как циклопропил, циклопентил, циклогексил или подобная), вышеописанной С_5-8циклоалкенилгруппы (особенно предпочтительна С_5-6циклоалкенилгруппа, такая как циклопентенил, циклогексенил или подобная), вышеописанной С_3-10циклоалкилС_1-10алкилгруппы (особенно предпочтительна С_3-7циклоалкилС_1-4алкилгруппа, такая как циклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 2-циклопентилэтил, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил или подобная), вышеописанной арилгруппы (особенно предпочтительна фенилгруппа), оксогруппы, вышеописанной аралкилгруппы (особенно предпочтительна фенилС_1-4(низший алкил)группа, такая как бензил, фенетил или подобная) и из вышеописанной аралкенилгруппы (особенно предпочтительна 2-фенилвинилгруппа). Предпочтительные примеры перечисленных групп включают 2,2,3,3-тетраметилциклопропил, 1-изопентилциклобутил, 1-изопропилциклопентил, 1-изобутилциклопентил, 1-изопентилциклопентил, 1-циклогексилметилциклопентил, циклогексил, 1-метилциклогексил, 1-этилциклогексил, 1-пропилциклогексил, 1-изопропилциклогексил, 1-бутилциклогексил, 1-изобутилциклогексил, 1-пентилциклогексил, 1-изопентилциклогексил, 1-(2,2-диметилпропил)циклогексил, 1-(4-метилпентил)циклогексил, 1-(2-этилбутил)циклогексил, 4-трет-бутил-1-изопентилциклогексил, 1-циклопропилциклогексил, 1-бициклогексил, 1-фенилциклогексил, 1-циклопропилметилциклогексил, 1-циклогексилметилциклогексил, 1-(2-циклопропилэтил)циклогексил, 1-(2-циклопентилэтил)циклогексил, 1-(2-циклогексилэтил)циклогексил, 4-метилциклогексил, 4-пропилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 4-пентилциклогексил, 4-бициклогексил, 1-изопентилциклогептил, 3а-октагидроинденил, 4а-декагидронафтил, 1-адамантил и 7,7-диметил-1-(2-оксо)бицикло[2.2.1]гептил. Место замещения специально не ограничивается, но особенно предпочтительно при положении 1. Для замещения может быть использована любая группа, но особенно предпочтительной является С_1-10алкилгруппа с прямой или разветвленной цепью.

Особенно предпочтительный пример замещенной С_3-10циклоалкилгруппы представляет собой 1-замещенную-С_3-10циклоалкилгруппу. "1-Замещенная-С_3-10циклоалкилгруппа" означает циклоалкилгруппу (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, предпочтительно С_5-7циклоалкилгруппу, особенно предпочтительно циклогексилгруппу), которая в положении 1 замещена заместителями, выбранными из вышеописанной С_1-10алкилгруппы с прямой или разветвленной цепью (особенно предпочтительна С_1-8алкилгруппа, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, 2,2-диметилпропил, 4-метилпентил или 2-этилбутил), из вышеописанной С_2-10алкенилгруппы с прямой или разветвленной цепью (особенно предпочтительна С_2-8алкенилгруппа, такая как 1-метилвинил, 2-метилвинил или 3-метил-3-пропенил), из вышеописанной С_3-10циклоалкил (особенно предпочтительна С_3-7циклоалкилгруппа, такая как циклопропил, циклопентил или циклогексил), из вышеописанной С_5-8циклоалкенилгруппы (особенно предпочтительна С_5-6циклоалкенилгруппа, такая как циклопентенил или циклогексенил), из вышеописанной С_3-10циклоалкилС_1-10алкилгруппы (особенно предпочтительна С_3-7циклоалкилС_1-4(низший алкил)группа, такая как циклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 2-циклопентилэтил, циклогексилметил или 2-циклогексилэтил), из вышеописанной арилгруппы (особенно предпочтительна фенилгруппа), из вышеописанной аралкилгруппы (особенно предпочтительна фенилС_1-4(низший алкил)группа, такая как бензил и фенетил) и из аралкенилгруппы (особенно предпочтительна 2-фенилвинил). Предпочтительные примеры 1-замещенной-С_3-10циклоалкилгруппы включают 1-изопентилциклобутил, 1-изопропилциклопентил, 1-изобутилциклопентил, 1-изопентилциклопентил, 1-циклогексилметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 1-этилциклогексил, 1-пропилциклогексил, 1-изопропилциклогексил, 1-бутилциклогексил, 1-изобутилциклогексил, 1-пентилциклогексил, 1-изопентилциклогексил, 1-(2,2-диметилпропил)циклогексил, 1-(4-метилпентил)циклогексил, 1-(2-этилбутил)циклогексил, 1-циклопропилциклогексил, 1-бициклогексил, 1-фенилциклогексил, 1-циклопропилметилциклогексил, 1-циклогексилметилциклогексил, 1-(2-циклопропилэтил)циклогексил, 1-(2-циклопентилэтил)циклогексил, 1-(2-циклогексилэтил)циклогексил и 1-изопентилциклогептил. С_1-10алкилгруппа с прямой или разветвленной цепью является особенно предпочтительной как заместитель в положении 1.

Заместитель для "замещенной или незамещенной С_5-8циклоалкенилгруппы", относящейся к R, является тем же самым, что и заместитель для вышеуказанной "замещенной или незамещенной С_3-10циклоалкилгруппы". Конкретно это означает циклоалкенилгруппу (особенно циклопентенил и циклогексенил), которая может содержать 1-4 заместителя, выбранного из вышеописанной С_1-10алкилгруппы с прямой или разветвленной цепью (особенно предпочтительна С_1-8алкилгруппа, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, 2,2-диметилпропил, 4-метилпентил или т.п.), из вышеописанной С_2-10алкенилгруппы с прямой или разветвленной цепью (особенно предпочтительна С_2-8алкенилгруппа, такая как 1-метилвинил, 2-метилвинил, 3-метил-3-пропенил и т.п.), из вышеописанной С_3-10циклоалкилгруппы (особенно предпочтительна С_3-7циклоалкилгруппа, такая как циклопропил, циклопентил, циклогексил или т.п.), из вышеописанной С_5-8циклоалкенилгруппы (особенно предпочтительна С_5-6циклоалкенилгруппа, такая как циклопентенил, циклогексенил или т.п.), из вышеописанной С_3-10циклоалкилС_1-10алкилгруппы (особенно предпочтительна С_3-7циклоалкилС_1-4(низший алкил)группа, такая как циклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 2-циклопентилэтил, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил или т.п.), из вышеописанной арилгруппы (особенно предпочтительна фенилгруппа), из оксогруппы, из вышеописанной аралкилгруппы (особенно предпочтительна фенилС_1-4(низший алкил)группа, такая как бензил, фенетил или т.п.) и из аралкенилгруппы (особенно предпочтительна 2-фенилвинил). Предпочтительные примеры циклоалкенилгруппы включают 1-изопропил-2-циклопентенил, 1-изопропил-3-циклопентенил, 1-изобутил-2-циклопентенил, 1-изобутил-3-циклопентенил, 1-изопентил-2-циклопентенил, 1-изопентил-3-циклопентенил, 1-циклогексилметил-2-циклопентенил, 1-циклогексилметил-3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1-метил-2-циклогексенил, 1-метил-3-циклогексенил, 1-этил-2-циклогексенил, 1-этил-3-циклогексенил, 1-пропил-2-циклогексенил, 1-пропил-3-циклогексенил, 1-изопропил-2-циклогексенил, 1-изопропил-3-циклогексенил, 1-бутил-2-циклогексенил, 1-бутил-3-циклогексенил, 1-изобутил-2-циклогексенил, 1-изобутил-3-циклогексенил, 1-пентил-2-циклогексенил, 1-пентил-3-циклогексенил, 1-изопентил-2-циклогексенил, 1-изопентил-3-циклогексенил, 1-(2,2-диметилпропил)-2-циклогексенил, 1-(2,2-диметилпропил)-3-циклогексенил, 1-(4-метилпентил)-2-циклогексенил, 1-(4-метилпентил)-3-циклогексенил, 1-циклопропил-2-циклогексенил, 1-циклопропил-3-циклогексенил, 1-циклогексил-2-циклогексенил, 1-циклогексил-3-циклогексенил, 1-фенил-2-циклогексенил, 1-фенил-3-циклогексенил, 1-циклопропилметил-2-циклогексенил, 1-циклопропилметил-3-циклогексенил, 1-циклогексилметил-2-циклогексенил, 1-циклогексилметил-3-циклогексенил, 1-(2-циклопропилэтил)-2-циклогексенил, 1-(2-циклопропилэтил)-3-циклогексенил, 1-(2-циклопентилэтил)-2-циклогексенил, 1-(2-циклопентилэтил)-3-циклогексенил, 1-(2-циклогексилэтил)-2-циклогексенил и 1-(2-циклогексилэтил)-3-циклогексенил. Специальное ограничение на положение замещения отсутствует, но особенно предпочтительным положением является положение 1. Любой из вышеприведенных заместителей может быть использован, но особенно предпочтительной является С_1-10алкилгруппа с прямой или разветвленной цепью или С_3-10циклоалкилС_1-4алкилгруппа.

Особенно предпочтительный пример замещенной С_5-8циклоалкенилгруппы представляет собой 1-замещенную-С_5-8циклоалкенилгруппу. "1-Замещенная-С_5-8циклоалкенилгруппа" означает циклоалкенилгруппу (особенно предпочтительна С_5-6циклоалкенилгруппа, такая как циклопентенил или циклогексенил), которая замещена в положении 1 заместителями, выбранными из вышеописанной С_1-10алкилгруппы с прямой или разветвленной цепью (особенно предпочтительна С_1-8алкилгруппа, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, 2,2-диметилпропил и 4-метилпентил), из вышеописанной С_2-10алкенилгруппы с прямой или разветвленной цепью (особенно предпочтительна С_2-8алкенилгруппа, такая как 1-метилвинил, 2-метилвинил или 3-метил-3-пропенил), из вышеописанной С_3-10циклоалкил (особенно предпочтительна С_3-7циклоалкилгруппа, такая как циклопропил, циклопентил или циклогексил), из вышеописанной С_5-8циклоалкенилгруппы (особенно предпочтительна С_5-6циклоалкенилгруппа, такая как циклопентенил или циклогексенил), из вышеописанной С_3-10циклоалкилС_1-10алкилгруппы (особенно предпочтительна С_3-7циклоалкилС_1-4(низший алкил)группа, такая как циклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 2-циклопентилэтил, циклогексилметил или 2-циклогексилэтил), из вышеописанной арилгруппы (особенно предпочтительна фенилгруппа), из вышеописанной аралкилгруппы (особенно предпочтительна фенилС_1-4(низший алкил)группа, такая как бензил или фенетил) и из аралкенилгруппы (особенно предпочтительна 2-фенилвинилгруппа). Предпочтительные примеры 1-замещенной-С_5-8циклоалкенилгруппы включают 1-изопропил-2-циклопентенил, 1-изопропил-3-циклопентенил, 1-изобутил-2-циклопентенил, 1-изобутил-3-циклопентенил, 1-изопентил-2-циклопентенил, 1-изопентил-3-циклопентенил, 1-циклогексилметил-2-циклопентенил, 1-циклогексилметил-3-циклопентенил, 1-метил-2-циклогексенил, 1-метил-3-циклогексенил, 1-этил-2-циклогексенил, 1-этил-3-циклогексенил, 1-пропил-2-циклогексенил, 1-пропил-3-циклогексенил, 1-изопропил-2-циклогексенил, 1-изопропил-3-циклогексенил, 1-бутил-2-циклогексенил, 1-бутил-3-циклогексенил, 1-изобутил-2-циклогексенил, 1-изобутил-3-циклогексенил, 1-пентил-2-циклогексенил, 1-пентил-3-циклогексенил, 1-изопентил-2-циклогексенил, 1-изопентил-3-циклогексенил, 1-(2,2-диметилпропил)-2-циклогексенил, 1-(2,2-диметилпропил)-3-циклогексенил, 1-(4-метилпентил)-2-циклогексенил, 1-(4-метилпентил)-3-циклогексенил, 1-циклопропил-2-циклогексенил, 1-циклопропил-3-циклогексенил, 1-циклогексил-2-циклогексенил, 1-циклогексил-3-циклогексенил, 1-фенил-2-циклогексенил, 1-фенил-3-циклогексенил, 1-циклопропилметил-2-циклогексенил, 1-циклопропилметил-3-циклогексенил, 1-циклогексилметил-2-циклогексенил, 1-циклогексилметил-3-циклогексенил, 1-(2-циклопропилэтил)-2-циклогексенил, 1-(2-циклопропилэтил)-3-циклогексенил, 1-(2-циклопентилэтил)-2-циклогексенил, 1-(2-циклопентилэтил)-3-циклогексенил, 1-(2-циклогексилэтил)-2-циклогексенил и 1-(2-циклогексилэтил)-3-циклогексенил. С_1-10алкилгруппа с прямой или разветвленной цепью является особенно предпочтительной как заместитель в положении 1.

"Замещенная или незамещенная С_3-10циклоалкилС_1-10алкилгруппа" для R означает

С_3-10циклоалкилС_1-10алкилгруппу (особенно предпочтительны циклогексилметил, 1-циклогексилэтил, 1-циклогексил-1-метилэтил, 1-циклогексил-2-метилпропил, 1-циклогексил-3-метилбутил, 1-циклогексилгексил, 1-циклогексил-4-метилпентил и 1-циклогексилгептил), С_1-10алкилгруппу, с прямой или разветвленной цепью, которая может содержать 1-4 заместителя, выбранных из вышеописанной С_3-10циклоалкилгруппы (особенно предпочтительна С_3-7циклоалкилгруппа, такая как циклопентил или циклогексил), из вышеописанной С_5-8циклоалкенилгруппы (особенно предпочтительна С_5-7циклоалкенилгруппа, такая как циклопентенил или циклогексенил), из вышеописанной арилгруппы (особенно предпочтительна фенилгруппа). Отсутствует специальное ограничение на положение замещения. Вышеописанные заместители могут находиться на С_1-10алкильном фрагменте с прямой или разветвленной цепью. Предпочтительные примеры С_3-10циклоалкилС_1-10алкилгруппы включают циклогексилметил, 1-циклогексилэтил, циклогексилциклопентилметил, дициклогексилметил, 1-циклогексил-1-метилэтил, 1-циклогексил-2-метилпропил