Способ получения ретиналя или аддукта (полностью-е)-ретиналя с гидрохиноном и промежуточные продукты

Способ получения ретиналя или аддукта (полностью-е)-ретиналя с гидрохиноном и промежуточные продукты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения альдегида витамина А (ретиналя), ценного промежуточного соединения в синтезе других производных витамина А (ретиноидов). Известно, что ретиноиды, особенно витамин А-спирт (ретинол), являются ценными веществами, которые способствуют здоровью человека, среди прочего в отношении зрения, иммунной системы и роста и по этой причине часто применяются в качестве компонентов поливитаминных препаратов и как добавки для некоторых пищевых продуктов и кормов. Настоящее изобретение относится далее к новым исходным веществам для упомянутого выше способа и, кроме того, к этапам способа, приводящим к (полностью-Е)-ацетату витамина А.

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается способ получения ретиналя формулы

который включает взаимодействие производного 5-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)-1,4-пентадиена общей формулы

или производного 5-(2,6,6-триметилциклогекс-2-енил)-1,4-пентадиена общей формулы

или производного 5-(2,6,6-триметил-2-циклогексен-1-илиден)-1-пентена общей формулы

или производного 5-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)пента-1-ен-4-ина общей формулы

или производного 5-(2,6,6-триметилциклогекс-2-енил)пента-1-ен-4-ина общей формулы

где R¹ означает гидроксил или группу OR³,

R² означает хлор, бром, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтио, арилокси, арилтио, (С₁-С₆)алкилкарбонилокси, ароилокси, три(С₁-С₆)алкилсилилокси, ди(С₁-С₆)алкилфосфонилокси, (С₁-С₆)алкилсульфонилокси, (С₁-С₆)алкилсульфонил, арилсульфонил, ди(С₁-С₆)алкиламино, N-арил(С₁-С₆)алкиламино или диариламино, и

R³ означает (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилкарбонил, ароил, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, три(С₁-С₆)алкилсилил, ди(С₁-С₆)алкилфосфонил, диарилфосфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил или арилсульфонил, с производным 1,3-бутадиена общей формулы

где R⁴ означает (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилкарбонил или три(С₁-С₆)алкилсилил, в присутствии кислоты Льюиса или Бренстеда и подвергая полученное таким образом соединение общей формулы

(исходя из производного 5-замещенного 1,4-пентадиена формулы IIa) или

(исходя из производного 5-замещенного 1,4-пентадиена формулы IIb), или

(исходя из производного 5-замещенного 1-пентена формулы IIc), или

(исходя из производного 5-замещенного пента-1-ен-4-ина формулы IId), или

(исходя из производного 5-замещенного пента-1-ен-4-ина формулы IIe) действию основных или кислотных условий, чтобы элиминировать из них фрагмент R²Н, и таким путем получить из соединения формулы IVa ретиналь формулы I или из соединения формулы IVb соединение формулы,

или из соединения формулы IVc - соединение формулы

или из соединения формулы IVd - соединение формулы

или из соединения формулы IVe - соединение формулы

и где соединение формулы Va или Vb было получено, гидрирование его, чтобы получить ретиналь формулы I или соединение формулы I' соответственно, и в каждом случае, когда соединение формулы I' или I" было получено, изомеризация его в основных или кислых условиях или в присутствии металлического катализатора в требуемый ретиналь формулы I.

В приведенных выше обозначениях термин "(С₁-С₆)алкил" охватывает (от С₃) линейные или разветвленные алкильные группы до шести атомов углерода, такие, как метил, этил, изопропил, трет-бутил, неопентил и н-гексил. Это применимо в равной мере к (С₁-С₆)алкильной части таких групп, как "(С₁-С₆)алкокси" и "(С₁-С₆)алкилтио", и ко всем, взятым в скобки, группам (C₁-С₆)алкил и (С₁-С₆)алкокси. Где более чем одна (С₁-С₆)алкильная группа присутствует в заместителях, обозначенных R², R³ или R⁴, например, в таких группах, как "три(С₁-С₆)алкилсилилокси", "ди(С₁-С₆)алкиламино", "ди(С₁-С₆)алкилфосфонил" или "три(С₁-С₆)алкилсилил", такие (С₁-С₆)алкильные группы могут быть одинаковыми или разными. "Арил" как таковой или как арильная (или "ар") часть "арилокси", "арилтио", "ароилокси", "арилсульфонилокси", "арилсульфонил", "N-арил(С₁-С₆)алкиламино", "диариламино", "ароил" или "диарилфосфонил" означает фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, или обычно замещенную такую группу, например толил.

Приведенные выше формулы I, I', I", IIa, IIb, IIc, IId, IIe, III, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, Va и Vb охватывают в каждом случае изомерные формы, например, оптически активные или неактивные E/Z-изомеры, а также их смеси, если специально не заявлено иначе. Что касается E/Z-изомерии, то хотя (полностью-E)-изомерная форма промежуточных соединений формул IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, Va, Vb, I' или I" и продукта, ретиналя, формулы I является в каждом случае предпочтительной, каждое соединение обычно присутствует или получается, если уместно, в виде смеси Е- и Z-изомеров.

На первом этапе способа в соответствии с изобретением, т.е. при взаимодействии производного формулы IIa, IIb, IIc, IId или IIe [впредь обозначаемых для краткости, как производное "5-замещенного пентадиена", "пентадиена", "пентена", "пента-1-ен-4-ина" или "пента-1-ен-4-ина" соответственно, или все вместе, как "5-замещенный пент(ади)ен(ин)"] с производным 1,3-бутадиена в кислых условиях происходит избирательная атака первого производного по γ-положению производного 1,3-бутадиена.

Первый этап процесса обычно осуществляется взаимодействием производного 5-замещенного пен(ади)ен(ин)а формулы IIa, IIb, IIc, IId или IIe с производным 1,3-бутадиена формулы III в органическом растворителе при температуре в диапазоне примерно -70°С до примерно +60°C, предпочтительно в температурном диапазоне примерно -30°С до комнатной температуры и в присутствии в качестве катализатора кислоты Льюиса или Бренстеда. Как, правило, соответствующими органическими растворителями являются полярные или неполярные апротонные растворители. Такими растворителями являются, например, низшие галоидированные алифатические углеводороды, например, метиленхлорид и хлороформ; низшие алифатические и циклические простые эфиры, например, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир и тетрагидрофуран; низшие алифатические нитрилы, например ацетонитрил; низшие алифатические сложные эфиры, например этилацетат; низшие алифатические углеводороды, например, пентан и гексан; а также ароматические углеводороды, например толуол. Предпочтительным растворителем является ацетонитрил, необязательно в комбинации с другими упомянутыми выше растворителями. Там, где используется смесь ацетонитрила с другим растворителем, объемное соотношение ацетонитрила и такого другого растворителя составляет предпочтительно примерно 1:1 до примерно 1:0,5. Примерами кислот Льюиса, которые могут быть использованы, являются хлорид цинка, диэфират хлорида цинка, бромид цинка, ди(трифторметансульфонат) цинка, тетрахлорид титана, тетрахлорид олова, эфират трехфтористого бора, хлорид железа(III), триметилсилилтрифлат, а также перхлорат лития, а примерами кислот Бренстеда, которые могут быть использованы, являются n-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, серная кислота, а также трифторуксусная кислота. Обычно предпочтительными являются кислоты Льюиса, особенно упомянутые выше соли цинка, эфират трехфтористого бора и хлорид железа(III). Кислотные катализаторы обычно применяются в каталитических (ниже стехиометрических) количествах, удобно в количестве, которое составляет 0,5-30 молярных процентов в расчете на количество используемого производного 5-замещенного пент(ади)ен(ин)а, причем диапазон молярных процентов составляет 1-15%. Когда используется производное 5-замещенного пент(ади)ен(ин)а формулы IIa, IIb, IIc, IId или IIe, в которой R² означает основную группу, особенно ди(С₁-С₆)алкиламино, N-арил(С₁-С₆)алкиламино или диариламино, безусловно потребуется большее относительное количество кислотного катализатора, обычно по меньшей мере один молярный эквивалент. Кроме того, удобно использовать 1,1-2,5 эквивалента, предпочтительно 1,1-1,8 эквивалента производного 1,3-бутадиена на эквивалент производного 5-замещенного пент(ади)ен(ин)а. Более того, реакцию удобно проводить при нормальном давлении. В большинстве случаев давление не является решающим.

При подготовке к выделению продукта формулы IVa, IVb, IVc, IVd или IVe, если уместно, к реакционной смеси может быть добавлена кислота, предпочтительно слегка разбавленная водная уксусная кислота, например, характерное объемное соотношение уксусная кислота:вода примерно 9:1, и смесь затем перемешивается в течение периода, например, около 30 мин до примерно 2 ч, удобно при интервале температур от примерно -10°С до примерно 30°С. Включенный в это этап подкисления/гидролиза гарантирует, что требуемое производное формулы IVa, IVb, IVc, IVd или IVe в конце концов получается по реакции производного пент(ади)ен(ин)а формулы IIa, IIb, IIc, IId или IIe с производным 1,3-бутадиена формулы III. Однако этап подкисления/гидролиза обычно является ненужным, когда в последнем производном R⁴ представлен как три(С₁-С₆)алкилсилил. В любом случае этап подкисления/гидролиза является полезным для удаления избытка производного бутадиена из смеси после реакции и перед выделением продукта формулы IVa, IVb, IVc, IVd или IVe.

Продукт формулы IVa, IVb, IVc, IVd или IVe может быть затем выделен из реакционной смеси и, если необходимо, очищен известным по сути способом. Обычно смесь соединяют с водой, и все экстрагируют не смешивающимся с водой органическим растворителем, таким, как, например, низший алкан, диалкиловый эфир или алифатический сложный эфир, например, гексан, трет-бутилметиловый эфир или этилацетат, соответственно органическую фазу промывают водой и/или раствором бикарбоната натрия и/или насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют. Выделенный таким образом и по меньшей мере до некоторой степени промытый неочищенный продукт затем может быть очищен, если необходимо, например, колоночной хроматографией, например, используя силикагель в качестве стационарной фазы и элюирующий агент, такой, как гексан, этилацетат, толуол или смесь одного или нескольких из них.

В отношении дальнейшего (второго) этапа способа, т.е. элиминирования соединения R²Н из соединения формулы IVa, IVb, IVc, IVd или IVe, это может быть осуществлено с основанием или кислотой. Элиминирование алканола из β-алкоксиальдегидов или δ-алкокси-α,β-ненасыщенных альдегидов с образованием соответствующих α,β-ненасыщенных альдегидов известно в химической литературе и может быть осуществлено в различных условиях, и такая методология может быть применена в настоящем случае. Например, в области известных индуцированных основанием элиминирований 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен очень часто используется как основание в количестве примерно 1-2 эквивалентов на эквивалент используемого альдегида. Такие условия применяются при известном получении каротиноидов [среди прочего смотри Bull. Chem. Soc. Japan, 50, 1161 и послед. (1977); там же, 51, 2077 и послед. (1978); Chem. Lett. 1975, 1201 и послед.; и German Offenlegungsschrift 2701489] и витамина А [смотри среди прочего Chem. Lett. 1975, 1201 и послед.; и J. Gen. Chem. USSR, 32, 63 и послед. (1962)]. Другая методология, использующая алканоат натрия в качестве основания, описана, например, в ЕР 814078816334 и 978508. В качестве примеров расщеплений, индуцированных кислотой, ссылка снова делается на Bull. Chem. Soc. Japan, 50, 1161 и послед. (1977) и на J. Gen. Chem. USSR, 30, 3875 и послед. (1960), в которых n-толуолсульфоновая кислота или 85% фосфорная кислота применяется в качестве кислотного катализатора. Буферная система ацетат натрия/уксусная кислота [Helv. Chem. Acta, 39, 249 и послед, и 463 и послед. (1956) и патенты US 2827481 и 2827482] была использована для такого расщепления, особенно при получении каротиноидов. В случае соответствующих алкоксикетонов (β-алкоксикетонов или δ-алкокси-α,β-ненасыщенных кетонов) отщепление алканола также происходило очень хорошо: в этом отношении смотри Synthesis, 1986, 1004 и послед, или J. Org. Chem., 49, 3604 и послед. (1984). Принимая во внимание эту и другую подходящую литературу, у специалиста в этой области не будет трудностей в нахождении условий реакций для успешного осуществления второго этапа способа в соответствии с настоящим изобретением.

Кроме того, элиминирование соединения R²Н может быть также осуществлено с несколькими эквивалентными количествами основания на каждый эквивалент соединения формулы IVa, IVb, IVc, IVd или IVe. Так, этап способа в этом случае удобно осуществлять, подвергая соединение формулы IVa, IVb, IVc, IVd или IVe, растворенное в соответствующем органическом растворителе, обработке основанием с элиминированием соединения R²Н. Соответствующими органическими растворителями в большинстве случаев являются протонные или апротонные растворители или их смеси, такие, как, например, спирты, например, этанол и изопропанол, и смеси спиртов; низшие галоидированные, преимущественно хлорированные, алифатические углеводороды, например, метиленхлорид и хлороформ; и ароматические углеводороды, например толуол. Основание может быть неорганическим или органическим, и это в большинстве случаев соответственно сильные основания, особенно те алкоголяты щелочных металлов, которые являются более сильными основаниями, например этилат натрия, и азотсодержащие основания, такие, как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, триалкиламины, например, триэтиламин, и пиридин. Как указано выше, удобно использовать по меньшей мере один эквивалент основания на эквивалент соединения формулы IVa, IVb, IVc, IVd или IVe, предпочтительно примерно 1 до примерно 2 эквивалентов основания.

Когда алкоголят щелочного металла применяется в качестве основания, раствор алкоксида натрия в алканоле или приготавливается заранее, или этот раствор является свежеприготовленным из металлического натрия и алканола. Объединение алканольного раствора алкоксида натрия с раствором или суспензией соединения формулы IVa, IVb, IVc, IVd или IVe в (том же) алканоле, предпочтительно также приготовленном заранее, может осуществляться в любой из двух последовательностей. Реакционную смесь затем перемешивают соответственно в температурном интервале от примерно - 20°С до примерно 120°С, предпочтительно при температурах от примерно 0°С до примерно 70°С. В зависимости от точки кипения растворителя реакцию удобно проводить при нормальном давлении или при слегка избыточном давлении (чтобы достичь требуемой температуры). Однако в большинстве случаев давление не является решающим. В этих условиях реакция элиминирования обычно завершается в пределах нескольких часов, особенно после примерно 30 мин до примерно 4 ч.

В случае элиминирования соединения R²Н, индуцированного кислотой, соответствующими кислотами в большинстве случаев являются сильные минеральные кислоты, такие, как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, и сульфоновые кислоты, такие, как, например, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и n-толуолсульфоновая кислота. Минеральные кислоты могут быть водными и в зависимости от природы кислоты могут иметь концентрацию от примерно 10 до примерно 50%. Хлористоводородная кислота (особенно примерно 10-37%), бромистоводородная кислота (особенно примерно 25-63%) или йодистоводородная кислота (например, 47%) является наиболее подходящей. В этом случае требуется только каталитическое количество, т.е. до самое большее 1 эквивалент на эквивалент соединения формулы IVa, IVb, IVc, IVd или IVe, предпочтительно примерно 0,1-1 эквивалент. Кроме того, индуцированное кислотой элиминирование осуществляется в растворителе, в котором соединение формулы IVa, IVb, IVc, IVd или IVe имеет хорошую растворимость и находится в растворенном состоянии (так называемое, "гомогенное расщепление"), или в растворителе, в котором это не происходит, т.е. вместо растворения соединение формулы IVa, IVb, IVc, IVd или IVe находится в суспензии ("гетерогенное расщепление"). Однако в обоих случаях кислотный катализатор необязательно должен быть полностью растворим. Соответствующими растворителями для гомогенного расщепления являются особенно галоидированные алифатические углеводороды, например, метиленхлорид, хлороформ и 1,2-дихлорэтан, и ароматические углеводороды, например, бензол или толуол. Подходящими растворителями (дисперсионной средой) для гетерогенного расщепления являются низшие алифатические нитрилы, кетоны и карбоновые кислоты, например, ацетонитрил, ацетон и уксусная кислота, соответственно предпочтительно ацетонитрил и ацетон. В обоих случаях элиминирование удобно проводить в температурном интервале от примерно -20°С до примерно +50°С, предпочтительно в интервале от примерно 0°С до комнатной температуры. Время реакции зависит в каждом случае от температуры реакции и может доходить до нескольких часов, причем реакция элиминирования обычно завершается самое позднее после примерно 5 ч.

Независимо от выбранного способа этапа элиминирования R²Н продукт формулы I, I', I", Va или Vb как подходящий может быть выделен из реакционной смеси известным по своей сути способом, обычно охлаждением реакционной смеси, удобно до комнатной температуры или даже до примерно 0°С, необязательным добавлением воды и экстракцией с органическим растворителем, не смешивающимся с водой. В качестве такого растворителя соответственно используется низший алифатический углеводород, например пентан или гексан; ароматический углеводород, например толуол; или низший алифатический сложный эфир, например этилацетат. После своего выделения продукт может быть дополнительно очищен, если необходимо или требуется, колоночной хроматографией или другим общеизвестным способом очистки ретиналя или его изомера, или его производного.

В случае, когда одним исходным веществом в способе по настоящему изобретению является производное 5-замещенного пента-1-ен-4-ина формулы IId или IIe, продукт на этом этапе способа, т.е. после элиминирования остатка R²Н из соединения формулы IVd или IVe как подходящий, является соединением формулы IVa или IVb соответственно. Следующим этапом является гидрирование для получения ретиналя или соединения формулы I' соответственно. Упомянутое гидрирование может проводиться при каталитических условиях, известных по своей сути, например, в каталитических условиях, применяемых в аналогичных способах, описанных в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, том IV/1c ("Reduction", часть 1), 105 и послед., Thime Stuttgart 1980 и патенте UK 722911. Катализатор является подходяще "отравленным", типа катализатора Линдлара, предпочтительно 5% палладием на карбонате кальция, отравленным 3,5% свинцом, а температура и давление являются подходящими в интервале примерно 5-50°С и примерно 1-5 бар (примерно 0,1-0,5 МПа), соответственно. В качестве растворителя, пригодного для использования, является органический растворитель относительно низкой полярности, например, алканол или алифатический сложный эфир, предпочтительно этилацетат. Кроме того, (отравленный) катализатор может быть выгодно модифицирован добавлением азотсодержащего соединения, такого, как хинолин.

После этапа элиминирования R²H или упомянутого выше случая дополнительного этапа гидрирования соответствующий выделенный и необязательно очищенный продукт, являющийся ретиналем или продуктом формулы I' или I" как подходящей, обычно присутствует в виде изомерной смеси четырех изомеров по двойным связям в положении 9 и 13, причем упомянутая изомерная смесь традиционно обозначается как (9 E/Z, 13 E/Z)-изомер.

В случае, когда получается соединение формулы I' (исходя из производного 5-замещенного 1,4-пентадиена или пента-1-ен-4-ина формулы IIb или IIe, через соединение формулы IVb или соединения формул IVe и IVb, соответственно) или альтернативно, где получается соединение формулы I" (исходя из производного 5-замещенного 1-пентена формулы IIc, через соединение формулы IVc), соответственный продукт затем изомеризуется в требуемый ретиналь формулы I. Условия для соответствующей изомеризации с основанием, кислотой или металлическим катализатором известны по своей сути и описаны, например, в J. Am. Che. Soc. 108. 2090 и послед. (1986) и Chem. Ber. 118, 348 и послед. (1985) с использованием 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена и оксида алюминия в эфире, соответственно, в качестве основания; в ЕР 647624 и J. Chem. Res. Synop. 296 и послед. (1987) в отношении кислых условий; и в J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1593 и послед. (1984) и Tetr. Lett. 1979, 1499 и послед., для изомеризации в присутствии нонакарбонильного комплекса с двумя атомами железа [Fe₂(CO)₉; в бензоле] и три(трифенилфосфинил)родийхлоридного комплекса [Rh(PPh₃)₃Cl], соответственно в качестве металлического катализатора.

Если требуется, образуемый таким образом ретиналь, преимущественно в (9 E/Z, 13 E/Z)-изомерной форме затем изомеризуют в требуемую, как правило, изомерную форму ретиналя (полностью-E)-ретиналь. Изомеризация может проводиться в обычных изомеризующих условиях, и особенно предпочтительный способ включает катализируемое кислотой образование аддукта (преимущественно) (полностью-Е)-ретиналя с гидрохиноном из ретиналя, полученного, как определено и описано выше, и первоначально по существу в (9 E/Z, 13 E/Z)-изомерной форме, и гидрохинона в органическом растворителе, в котором сам аддукт умеренно растворим, тем самым, позволяя требуемому аддукту (полностыо-Е)-ретиналь-гидрохинон находиться в кристаллической форме. Это образование аддукта представляет дальнейший аспект по настоящему изобретению. В качестве кислотного катализатора соответственно применяется хлористоводородная кислота (особенно примерно 37%), бромистоводородная кислота (48%) или йодистоводородная кислота (47%), n-толуолсульфоновая кислота или элементарный йод. Молярное соотношение исходный ретиналь:гидрохинон составляет соответственно примерно 1:0,5, и два компонента обычно соединяют вместе в органическом растворителе, в котором сам аддукт умеренно растворим, таком, как низший алифатический углеводород, например, пентан или гексан; или низший алифатический простой эфир, например, диэтиловый эфир. Предпочтительным растворителем является диэтиловый эфир или смесь упомянутого простого эфира и гексана. При нахождении двух компонентов аддукта в таком растворителе со следовым количеством кислотного катализатора при температуре окружающей среды, как правило, происходит кристаллизация аддукта (полностью-Е)-ретиналь-гидрохинон после относительно короткого времени, например, примерно одного часа. Кристаллический аддукт может быть затем легко удален из жидкой среды путем фильтрации и, если требуется, промыт, например, растворителем, применяемым для его образования, как упомянуто выше, и высушен, предпочтительно при комнатной температуре при пониженном давлении. Такая общепринятая методология образования и выделения аддукта (полностью-E)-ретиналь-гидрохинон описана, например, в патенте US 3013081, патентах Франции 1288975 и 1291622.

В качестве альтернативы предшествующему выделению и необязательной очистке ретиналя, образованного в охарактеризованном/описанном выше двух- или трехэтапном способе (не трех- или четырехэтапном способе, исходя из производного 5-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)пента-1-ен-4-ина формулы IId или IIe и включая дополнительный этап гидрирования) по настоящему изобретению, в тех случаях, где элиминирование R²Н (второй этап способа) индуцируется кислотой, и предполагается описанное выше катализируемое кислотой образование аддукта ретиналь-гидрохинон, упомянутый второй этап способа и этап образования аддукта ретиналь-гидрохинон могут быть объединены, избегая таким образом выделения промежуточного вещества и необязательной очистки ретиналя перед образованием аддукта. При такой альтернативе растворитель, использованный для индуцированной кислотой реакции элиминирования R²Н, если он не тот, в котором аддукт был бы легко растворим, в таком, как галоидированный алифатический углеводород, должен быть заменен по завершении реакции элиминирования на растворитель, в котором аддукт нерастворим или умеренно растворим. Таким заменяющим растворителем соответственно является низший алифатический углеводород, например, пентан или гексан, или низший алифатический простой эфир, например, диэтиловый эфир, т.е. растворитель, указанный выше в качестве пригодного для "отдельного" образования аддукта. Замена растворителя соответственно осуществляется выпариванием "непригодного" растворителя при пониженном давлении и добавлением подходящего растворителя. Затем прибавляют гидрохинон, и способ кристаллизации и выделения образующегося кристаллического аддукта (полностыо-Е)-ретиналь-гидрохинон осуществляют, как описано выше для "отдельного" образования аддукта.

Полученный таким образом аддукт (полностью-E)-ретиналь-гидрохинон может быть превращен в используемый далее продукт, витамин А (ретинол) в преимущественно (полностью-E)-изомерной форме способами, известными по сути, например прямым каталитическим восстановлением с использованием рутениевого катализатора, как описано в J. Molec. Catalysis 79, 117-131 (1993), там же 66, L 27-L 31 (1991) и патенте US 4906795. Это восстановление может быть также осуществлено с боргидридом натрия, как описано в Chem. Lett. 1975, 1201 и послед., где также указано, как ретинол может быть превращен в ацетат витамина А путем ацетилирования уксусным ангидридом в пиридине.

За исключением соединений формулы IIa, где одновременно R¹ означает гидроксил, и R² означает арилсульфонил, исходные производные 5-замещенного пент(ади)ен(ин)а формул IIa, IIb, IIc, IId и IIe являются новыми соединениями и составляют еще дополнительный аспект по настоящему изобретению.

Эти новые исходные вещества формул IIa, IIb, IIc, IId и IIe могут быть получены с использованием принципов уровня техники, подходящих для присоединения по тройным связям, применяя в качестве исходных соединений соответствующие ацетиленовые соединения формул

(для получающихся в конечном счете исходных соединений формул IIa, IIb и IIc, соответственно, с характерной особенностью R¹ как гидроксила) или, как уместно, соответствующие ацетиленовые соединения, в которых группа OR³ присутствует вместо гидроксильной группы. Соответственно последние соединения имеют следующие формулы VIa′, VIb′ и VIe′:

где R³ имеет соответствующее значение, приведенное выше, т.е. означает (C₁-С₆)алкил, (C₁-С₆)алкилкарбонил, ароил, (C₁-С₆)алкоксикарбонил, три(C₁-С₆)алкилсилил, ди(C₁-С₆)алкилфосфонил, диарилфосфонил, (C₁-С₆)алкилсульфонил или арилсульфонил.

Исходное ацетиленовое соединение формулы VIa, VIb, VIc, VIa′, VIb′ или VIc′ реагирует в каждом случае с соединением, несущим остаток R², особенно с соединением формулы R²H. Условия реакции в каждом случае, как правило, те, которые используются для реакций с металлоорганическими соединениями, т.е. применение в основном эфирного растворителя, например низшего алифатического простого эфира, например диэтилового эфира или диметоксиэтана, или циклического простого эфира, например тетрагидрофурана, и низких температур реакции, например, примерно -100°С до примерно 0°С, особенно примерно -70°С до примерно -40°С (смотри Organometallics in Synthesis, A Manual, ред. М. Schlosser, с. 126, 1994, John Wiley и Sons Ltd.).

Примерами специфических литературных ссылок, обеспечивающих принципы осуществления соответствующих реакций присоединения такого исходного ацетиленового соединения к соединению формулы R²Н, распределенных по категориям в соответствии с природой группы R², являются следующие:

R² означает (C₁-С₆)алкокси: ЕР 274600; Tetr. Lett. 40, 6193-6195 (1999), Synlett. 7, 880 и послед. (1996) и J. Org. Chem. USSR (Engl.) 6, 903 и послед. (1970);

R² означает (C₁-С₆)алкилтио или арилтио: Tetr. Lett. 24, 61 и послед. (1983) и Tetr. Lett. 25, 189 и послед. (1984);

R² означает (C₁-С₆)алкилкарбонилокси или ароилокси:: Bull. Soc. Chim. Fr. 133, 939-944 (1996), Organomet. 15, 3998-4004 (1996) и J. Organomet. Chem. 551, 151-157 (1998);

R² означает арилсульфонил: Tetrahedron. 46, 7197-7206 (1990);

R² означает хлор или бром: Org. Reactions. 13, 150 и послед. (1963) и Tetr. Lett. 32, 5861-5864(1991).

Эти новые производные 5-замещенных пент(ади)енов формул IIa, IIb и IIc,

где R¹ означает гидроксил, и

R² означает одну из ранее приведенных (выбранных) групп R² или означает арилокси, три(C₁-С₆)алкилсилилокси, ди(C₁-С₆)алкилфосфонилокси, (C₁-С₆)сульфонилокси, арилсульфонилокси, (C₁-С₆)алкилсульфонил, ди(C₁-С₆)алкиламино, N-арил(C₁-С₆)алкиламино или диариламино, могут (также) быть получены по двухэтапной методике, представленной схематически следующим образом:

В каждом случае условия реакций обычно те, которые использованы для такого же типа реакции, как описано в упомянутой выше публикации Organomellics in Synthesis, ред. М. Schlosser, а также в J. Org. Chem. 43, 1595 и послед. (1978).

Те производные 5-замещенного пент(ади)ена формул IIa, IIb и IIc, где R² означает хлор или бром, могут также быть получены "непрямым" присоединением HCl или HBr, соответственно по тройной связи соответствующих исходных ацетиленовых соединений формул VIa, VIb, VIc, VIa′, VIb′ и VIc′ путем первоначального присоединения органического соединения бора [смотри, например, J. Org. Chem. 54, 6068 и послед. (1989), Tetr. Lett. 39, 3103-3106 (1998), Synth. Commun. 11, 247 и послед. (1981), Synth. Commun. 1983, 1027 и послед, и J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2725-2726 (1992)], гидрида алкилалюминия [Tetr. Lett. 29, 6243 и послед. (1988)], гидрида олова [Synth. 1986, 453 и послед., J. Am. Chem. Soc. 106, 5734 и послед. (1984), Tetr. Lett. 39, 6099 и послед. (1998) и Helv. Chim. Acta 66, 1018 и послед. (1983)] или циркониевого соединения [J. Org. Chem. 56. 2590 и послед. (1991), Synth. 1993, 377-379 и Tetr. Lett. 31, 7257 и послед. (1990)], затем галоидированием соответствующего промежуточного вещества галоидирующим агентом, таким, как элементарный хлор или N-хлорсукцинимид, или элементарный бром, или N-бромсукцинимид соответственно.

Альтернативный способ получения этих производных 5-замещенного пент(ади)ена формул IIa, IIb и IIc,

где R¹ означает гидроксил, и

R² означает (C₁-С₆)алкокси, также основан на принципах, описанных в такой литературе, как Organometallics in Synthesis, A Manual, ред. М. Schlosser, с. 126, 1994, John Wiley и Sons Ltd., а также в J. Org. Chem. 23, 1063 и послед. (1958) и J. Org. Chem. 43, 1595 и послед. (1978). Согласно способу β-ионон, α-ионон или ретро-ионон формулы Xa, Xb или Хс соответственно,

реагирует с соответствующим цис-1-литио-2-алкоксиэтиленом [цис-LiCH=СНО(С₁-С₆)алкилом] в эфирном растворителе при температуре приблизительно 100°С до примерно 0°С. В качестве эфирного растворителя в основном используются низшие алифатические простые эфиры, например, диэтиловый эфир или диметоксиэтан, или простой циклический эфир, например, тетрагидрофуран. Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре -70°С до примерно -40°С. Кроме того, исходный цис-1-литио-2-алкоксиэтилен удобно получается in situ из соответствующего цис-1-бром-2-алкоксиэтилена [цис-BrCH=СНО(С₁-С₆)алкила] и н-бутиллития или втор-бутиллития (примерно эквимолярные количества двух реагентов), или трет-бутиллития (примерно в двойном молярном количестве относительно количества используемого производного этилена), с использованием того же растворителя и температуры реакции, которые приведены выше для последующей реакции с полученным таким образом 1-литио-2-алкоксиэтиленом. Полученное в конечном счете производное 5-замещенного пент(ади)ена после завершения реакции удобно выделяется из смеси добавлением к ней воды и экстракцией органическим растворителем, не смешивающимся с водой, особенно апротонным растворителем, таким, как низший алифатический углеводород, например, гексан; ароматическим углеводородом, например, толуолом; низшим галоидированным алифатическим углеводородом, например, метиленхлоридом или хлороформом; низшим алифатическим или циклическим простым эфиром, например, диэтиловым эфиром, тетрагидрофураном или диоксаном; или галоидированным ароматическим углеводородом, например, хлорбензолом. После удаления экстрагирующего растворителя соответственно при слегка повышенной температуре и пониженном давлении соответствующий требуемый 5-замещенный 1-алкокси-3-метил-3-гидроксипент(ади)ен формулы IIa, IIb или IIc получается с хорошим показателем чистоты и практически количественным выходом. Обычно он не должен далее подвергаться очистке перед применением в способе по настоящему изобретению, включающему реакцию с производным 1,3-бутадиена формулы III.

Предшественники формул VIa, VIb и VIc, как также и предшественники формул Ха, Xb и Хс, являются известными соединениями. Литературные ссылки, касающиеся этих предшественников, включают, например, в отношении предшественника VIa: патент Германии (DE) 2731284; предшественника VIb: Can. J. Chem. 46, 3041 и послед. (1968); и предшественников VIc и Хс: WO 00/002854 и Bull. Soc. Chim. Fr.132, 696 и послед. (1995). Предшественники формул Ха и Xb доступны в продаже.

Только некоторые предшественники формул VIa', VIb' и VIc' являются известными соединениями, например, соединения формулы VIa', где R³ означает метил или этил (см. патенты DE 2321141 и US 4035425); формулы VIb′, где R³ означает ацетил (см. WO 00/002854 А1); формулы VIa′, где R³ означает бензоил [см J. Am. Chem. Soc. 102, 6355 и послед. (1980), там же, 104, 6115 и послед. (1982), там же, 107, 1028 и послед. (1985) и там же. 107. 1034 и послед. (1985)]; формулы VIb′, где R³ означает метоксикарбоил (см. ЕР 647624); и формулы VIa′, где R³ означает триэтилсилил [см. J. Org. Chem. 63, 8704 и послед. (1998)].

Оставшиеся предшественники формул VIa′, VIb′ и VIc′ могут быть получены из соответствующих предшественников формул VIa, VIb и VIc следующими способами в соответствии с природой группы R³:

R³ означает (С₁-С₆)алкил: как описано в патентах DE 2321141 и US 4035425 (R^3' означает метил или этил: см. выше), или аналогично соответствующему способу;

R³ означает (С₁-С₆)алкилкарбонил: как описано в WO 00/002854 А1 или J. Org. Chem. 56, 5349 и послед. (1991), или аналогично подходящему способу путем алканоилирования соответствующего соединения формулы VIa, VIb или VIc соответствующим ангидридом карбоновой кислоты, например уксусным ангидридом в присутствии основания;

R³ означает ароил: как описано в J. Am. Chem. Soc. 102, 6355 и послед. (1980), там же, 104, 6115 и послед. (1982), там же, 107, 1028 и послед. (1985) или там же, 107, 1034 и послед. (1985), или аналогично подходящему способу путем ароилирования соответствующего соединения формулы VIa, VIb или VIc с соответствующим ангидридом ароматической кислоты в присутствии основания;

R³ означает (С₁-С₆)алкоксикарбонил: как описано в ЕР 647624, или аналогично подходящему способу путем взаимодействия соответствующего соединения формулы VIa, VIb или VIc с соответствующим алкоксикарбонилхлоридом в присутствии основания;

R³ означает три(С₁-С₆)алкилсилил: как описано в J. Org. Chem. 63, 8704 и послед. (