Новое соединение индолина и его применение в медицине

Новое соединение индолина и его применение в медицине

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому соединению индолина и его фармацевтическому применению. Конкретно, настоящее изобретение относится к новому соединению индолина, обладающему ингибирующей активностью в отношении ацил-CoA: холестеринацилтрансферазы (далее называемой ACAT) и ингибирующей активностью в отношении липопероксидации,или к его фармацевтическому применению.

Уровень техники

Хорошо известно, что артериосклероз является чрезвычайно существенным фактором, вызывающим различные болезни органов кровообращения, и были предприняты интенсивные исследования в данной области с целью добиться подавления развития артериосклероза или его регрессии.

В последние годы стало понятно, что холестерин, содержащийся в крови, аккумулируется на стенках артерий в виде сложного эфира холестерина, что приводит к развитию артериосклероза. Следовательно, уменьшение уровня холестерина в крови вызывает уменьшение накопления сложного эфира холестерина на стенках артерий и эффективно подавляет развитие артериосклероза или приводит к его регрессии. В качестве фармацевтических средств, которые уменьшают количество холестерина в крови, используют ингибитор синтеза холестерина, ингибитор всасывания желчной кислоты и им подобные препараты, эффективность которых признана. Однако идеальное фармацевтическое средство, которое дает явный лечебный эффект и не обладает побочным действием, до сих пор не создано.

Холестерин пищи этерифицируется в слизистой оболочке тонкого кишечника и поступает в кровь в виде хиломикрон. Известно, что ACAT играет важную роль в образовании сложного эфира холестерина в слизистой оболочке тонкого кишечника. Кроме того, ACAT этерифицирует холестерин, синтезированный в печени, который поступает в кровь в виде липопротеина очень низкой плотности (VLDL). Соответственно, полагают, что подавление этерификации холестерина за счет ингибирования ACAT в слизистой оболочке тонкого кишечника и в печени снижает уровень холестерина в крови.

Существует потребность в фармацевтическом агенте, ингибирующем аккумуляцию холестерина непосредственно на стенках артерий, в качестве фармацевтического средства, которое более эффективно лечит или предотвращает артериосклероз, и исследования в этой области интенсивно развиваются. Идеальное фармацевтическое средство до сих пор не разработано. ACAT этерифицирует холестерин в макрофагах или гладкомышечных клетках стенок артерий и вызывает аккумуляцию сложного эфира холестерина. Следовательно, предполагается, что ингибирование ACAT на стенках артерий эффективно подавляет аккумуляцию сложного эфира холестерина.

Из предшествующей информации сделан вывод, что на основе ингибитора ACAT, который приводит к подавлению поглощения холестерина в тонком кишечнике, подавлению секреции холестерина из печени и аккумуляции накопления холестерина на стенках артерий, можно изготовить эффективное фармацевтическое средство для лечения гиперлипемии и артериосклероза.

Обычно имеются сообщения о таких, например, ингибиторах АСАТ, как производные амидов и мочевины [J. Med. Chem., 29:1131 (1986), публикации не прошедших экспертизу патентов Японии No 117651/1990, 7259/1991, 234839/1992, 327564/1992 и 32666/1993]. Однако создание и фармакологические свойства таких соединений исследованы далеко не достаточно. Прежде всего для указанных соединений не ясно, является ли достаточно эффективной в клинических условиях их способность снижать уровень холестерина в крови и подавлять аккумуляцию холестерина на стенках артерий, обусловленная ингибирующей активностью в отношении АСАТ, для подавления развития артериосклероза и его регрессии. Так как большинство обычных ингибиторов АСАТ обладают чрезвычайно высокой растворимостью в жирах, пероральное всасывание часто бывает низким, и в случае хорошего перорального всасывания существуют опасения, что в надпочечниках, печени и т.п. индуцируется органопатия. Кроме того, ингибитор АСАТ, обладающий высокой растворимостью в жирах и низкой всасываемостью может вызывать диарею.

Между тем гипероксигенация липопротеина низкой плотности (LDL) также в большой степени ответственна за внутриклеточное включение холестерина, аккумулированного в виде сложного эфира холестерина на стенках артерий. Кроме того, известно, что гипероксигенация липидов в живом организме тесно связана с возникновением артериосклероза и цереброваскулярных и сердечно-сосудистых ишемических заболеваний.

Соответственно, соединение, обладающее как ингибирующей активностью в отношении ACAT, так и ингибирующей активностью в отношении липопероксидации, весьма полезно в качестве фармацевтического средства, так как оно эффективно и определенно уменьшает аккумуляцию сложного эфира холестерина на стенках артерий и ингибирует липопероксидацию в живых организмах, осуществляя, таким образом, профилактику и лечение различных сосудистых заболеваний, вызванных указанными причинами.

Следовательно, предметом данного изобретения является соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении ACAT и ингибирующей активностью в отношении липопероксидации, а также его фармацевтическое применение, конкретно в качестве ингибитора ACAT и ингибитора липопероксидации.

Описание изобретения

Авторы данного изобретения проводили тщательные исследования для достижения приведенных выше целей и обнаружили, что новое соединение индолина по данному изобретению не только обладает сильным ингибирующим действием в отношении ACAT, а также является ингибитором липопероксидации, обладает превосходной всасываемостью при пероральном введении и сильным антигиперлипидемическим и антиартериосклеротическим действием, которые в результате составляют данное изобретение.

Соответственно, данное изобретение относится к

1) новому соединению индолина, представленному формулой (I)

в которой R¹ и R³ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или низшую алкоксигруппу,

R² представляет собой -NO₂, -NHSO₂R⁶ [R⁶ является алкильной группой, арильной группой или -NHR⁷ (R⁷ представляет собой атом водорода, -COR¹³ (R¹³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) или низшую алкоксикарбонильную группу)], -NHCONH₂ или низшую алкильную группу, замещенную -NHSO₂R⁶ [R⁶ является алкильной группой, арильной группой или -NHR⁷ (R⁷ представляет собой атом водорода, -COR¹³ (R¹³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) или низшую алкоксикарбонильную группу)],

R⁴ представляет собой атом водорода, алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой, -COR¹³ (R¹³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу), низшую алкенильную группу, низший алкокси-низшую алкильную группу, низший алкилтио-низшую алкильную группу, циклоалкильную группу или циклоалкилалкильную группу,

R⁵ представляет собой алкильную группу, циклоалкильную группу или арильную группу,

R¹² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низший алкокси-низшую алкильную группу или низший алкилтио-низшую алкильную группу,

или к его фармацевтически приемлемой соли;

2) новому соединению индолина, указанному выше в 1), где в формуле (I) R¹ и R³ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или низшую алкоксигруппу, R² представляет собой -NO₂, -NHSO₂R⁶ [R⁶ является алкильной группой, арильной группой или -NHR⁷ (R⁷ представляет собой атом водорода, -COR¹³ (R¹³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) или низшую алкоксикарбонильную группу)], -NHCONH₂ или низшую алкильную группу, замещенную -NHSO₂R⁶ [R⁶ является алкильной группой, арильной группой или -NHR⁷ (R⁷ представляет собой атом водорода, -COR¹³ (R¹³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) или низшую алкоксикарбонильную группу)], R⁴ представляет собой атом водорода, алкильную группу, циклоалкильную группу или циклоалкилалкильную группу, R⁵ представляет собой алкильную группу, циклоалкильную группу или арильную группу и R¹² представляет собой атом водорода,

или к его фармацевтически приемлемой соли;

3) новому соединению индолина, указанному выше в 1), где в формуле (I) R² представляет собой -NHSO₂R⁶ [R⁶ является алкильной группой или -NHR⁷ (R⁷ представляет собой атом водорода)], R⁴ представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой, -COR¹³ (R¹³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу),низшую алкенильную группу, низший алкокси-низшую алкильную группу или низший алкилтио-низшую алкильную группу, R⁵ представляет собой алкильную группу, R¹² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низший алкокси-низшую алкильную группу или низший алкилтио-низшую алкильную группу, или к его фармацевтически приемлемой соли;

4) новому соединению индолина, указанному выше в 2), где в формуле (I) R² представляет собой -NHSO₂R⁶ [R⁶ является алкильной группой или -NHR⁷ (R⁷ представляет собой атом водорода)], или -NHCONH₂, или к его фармацевтически приемлемой соли;

5) новому соединению индолина, указанному выше в 2), где в формуле (I) одна из групп R² или -NHCOR⁵ находится в положении 5 индолина, а другая находится в положении 7 индолина, или к его фармацевтически приемлемой соли;

6) новому соединению индолина, указанному выше в 3), где в формуле (I) R² находится в положении 5 индолина и NHCOR⁵ находится в положении 7 индолина, или к его фармацевтически приемлемой соли;

7) новому соединению индолина, указанному выше в 4), где в формуле (I) R² находится в положении 5 индолина и -NHCOR⁵ находится в положении 7 индолина, или к его фармацевтически приемлемой соли;

8) новому соединению индолина, указанному выше в 6), где в формуле (I) R⁴ представляет собой низший алкокси-низшую алкильную группу или низший алкилтио-низшую алкильную группу и R¹² представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, или к его фармацевтически приемлемой соли;

9) новому соединению индолина, указанному выше в 8), где в формуле (I) R¹ и R³ представляют собой низшие алкильные группы, или к его фармацевтически приемлемой соли;

10) новому соединению индолина, указанному выше в 6), где в формуле (I) R¹² находится в положении 2 индолина, или к его фармацевтически приемлемой соли;

11) новому соединению индолина, указанному выше в 10), где в формуле (I) R⁴ представляет собой алкильную группу, R¹² представляет собой низший алкокси-низшую алкильную группу или низший алкилтио-низшую алкильную группу, или к его фармацевтически приемлемой соли;

12) новому соединению индолина, указанному выше в 11), где в формуле (I) R¹ и R³ представляют собой низшие алкильные группы, или к его фармацевтически приемлемой соли;

13) новому соединению индолина, указанному выше в 7), где в формуле (I) R¹ и R³ представляют собой низшие алкильные группы и R⁵ представляет собой алкильную группу, или к его фармацевтически приемлемой соли;

14) новому соединению индолина, указанному выше в 13), где в формуле (I) R² представляет собой -NHSO₂R⁶ (R⁶ представляет собой алкильную группу), или к его фармацевтически приемлемой соли;

15) новому соединению индолина, указанному выше в 13), где в формуле (I) R² представляет собой -NHSO₂R⁶ [R⁶ представляет собой -NHR⁷ (R⁷ представляет собой атом водорода)], или к его фармацевтически приемлемой соли;

16) новому соединению индолина указанному выше в 13), где в формуле (I) R² представляет собой -NHCONH₂, или к его фармацевтически приемлемой соли;

17) новому соединению индолина, указанному выше в 2), где соединение формулы (I) представляет собой любое из указанных ниже соединений (1)-(5) или его фармацевтически приемлемую соль:

(1) N-(5-метансульфониламино-4,6-диметил-1-пропилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(2) N-[5-метансульфониламино-4,6-диметил-1-(2-метилпропил)индолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

(3) N-(1-бутил-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(4) N-5-метансульфониламино-4,6-диметил-1-(3-метилбутил)индолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

(5) N-(5-метансульфониламино-4,6-диметил-1-пентилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид;

18) новому соединению индолина, указанному выше в 2), где соединение формулы (I) представляет собой указанное ниже соединение (1) или (2) или его фармацевтически приемлемую соль:

(1) N-(5-метансульфониламино-4,6-диметил-1-октилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(2) N-(1-гексил-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид;

19) новому соединению индолина, указанному выше в 2), где соединение формулы (I) представляет собой указанное ниже соединение (1) или (2) или его фармацевтически приемлемую соль:

(1) N-(1-этил-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(2) N-(5-метансульфониламино-1,4,6-триметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид;

20) новому соединению индолина, указанному выше в 2), где соединение формулы (I) представляет собой любое из указанных ниже соединений (1)-(6) или его фармацевтически приемлемую соль:

(1) N-(4,6-диметил-1-октил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(2) N-(4,6-диметил-1-пропил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(3) N-(4,6-диметил-1-пентил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(4) N-[4,6-диметил-1-(2-метилпропил)-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

(5) N-(1-бутил-4,6-диметил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(6) N-[4,6-диметил-1-(3-метилбутил)-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид;

21) новому соединению индолина, указанному выше в 2), где соединение формулы (I) представляет собой любое из указанных ниже соединений (1)-(7) или его фармацевтически приемлемую соль:

(1) N-(7-метансульфониламино-1,4,6-триметилиндолин-5-ил)-2,2-диметилундеканамид,

(2) N-(7-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-5-ил)-2,2-диметилундеканамид,

(3) N-[7-(2-пропансульфониламино)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-2,2-диметилундеканамид,

(4) (N-[7-(2-пропансульфониламино)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-2,2-диметилоктанамид,

(5) N-[4,6-диметил-7-(п-толуол)сульфониламиноиндолин-5-ил]-2,2-диметилундеканамид,

(6) N-(4_,6-диметил-7-сульфамоиламиноиндолин-5-ил)-2,2-диметилундеканамид,

(7) N-(4,6-диметил-7-уреидоиндолин-5-ил)-2,2-диметилундеканамид;

22) новому соединению индолина, указанному выше в 2), где соединение формулы (I) представляет собой любое из указанных ниже соединений (1)-(5) или его фармацевтически приемлемую соль:

(1) N-(4,6-диметил-5-нитро-1-октилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(2) N-(5-метансульфониламинометил-4,6-диметил-1-октилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(3) N-(4,6-диметил-1-октил-5-уреидоиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(4) N-[5-(N-ацетилсульфамоиламино)-4,6-диметил-1-октилиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

(5) N-[5-(N-метоксикарбонилсульфамоиламино)-4,6-диметил-1-октилиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид;

23) новому соединению индолина, указанному выше в 9) или 12), где в формуле (I) R² представляет собой -NHSO₂R⁶ (R⁶ означает алкильную группу), или к его фармацевтически приемлемой соли;

24) новому соединению индолина, указанному выше в 9) или 12), где в формуле (I) R² представляет собой -NHSO₂R⁶ [R⁶ означает -NHR⁷ (R⁷ представляет собой атом водорода)], или к его фармацевтически приемлемой соли;

25) новому соединению индолина, указанному выше в 2), где соединение формулы (I) представляет собой любое из указанных ниже соединений (1)-(6) или его фармацевтически приемлемую соль:

(1) N-(1-изопропил-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(2) N-[1-(2,2-диметилпропил)-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

(3) N-(1-циклобутилметил-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(4) N-(1-циклопентил-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(5) N-(1-циклопентил-4,6-диметил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(6) N-(1-циклопропилметил-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид;

26) новому соединению индолина, указанному выше в 3), где соединение формулы (I) представляет собой N-[5-метансульфониламино-4,6-диметил-1-(3-метил-2-бутенил)индолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид или его фармацевтически приемлемую соль;

27) новому соединению индолина, указанному выше в 3), где соединение формулы (I) представляет собой любое из указанных ниже соединений (1)-(6) или его фармацевтически приемлемую соль:

(1) N-[1-(2-этоксиэтил)-4,6-диметил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

(2) N-[1-(2-этоксиэтил)-2,4,6-триметил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

(3) N-[1-(2-метоксиэтил)-4,6-диметил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

(4) N-[1-(2-метоксиэтил)-2,4,6-триметил-5-

сульфамоиламиноиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

(5) гидрохлорид N-[1-(2-этилтиоэтил)-4,6-диметил-5-

сульфамоиламиноиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамида,

(6) гидрохлорид N-[4,6-диметил-1-(2-метилтиоэтил)-5-

сульфамоиламиноиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамида;

28) новому соединению индолина, указанному выше в 3), где соединение формулы (I) представляет собой любое из указанных ниже соединений (1)-(4) или его фармацевтически приемлемую соль:

(1) N-(2-метоксиметил-4,6-диметил-1-пропил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(2) N-(2-этоксиметил-4,6-диметил-1-пропил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(3) N-(2-метилтиометил-4,6-диметил-1-пропил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

(4) N-(2-этилтиометил-4,6-диметил-1-пропил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид;

29) новому соединению индолина, указанному выше в 3), где соединение формулы (I) представляет собой указанное ниже соединение (1) или (2) или его фармацевтически приемлемую соль:

(1) N-[1-(2-этоксиэтил)-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

(2) N-[1-(2-метоксиэтил)-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид;

30) фармацевтической композиции, содержащей любое новое соединение индолина из указанных в 1)-29) или его фармацевтически приемлемую соль;

31) ингибитору ацил-кофермента А: холестеринацилтрансферазы, содержащему любое новое соединение индолина из указанных в 1)-29) или его фармацевтически приемлемую соль;

32) ингибитору липопероксидирования, содержащему любое новое соединение индолина из указанных в 1)-29) или его фармацевтически приемлемую соль.

Варианты осуществления данного изобретения

Ниже разъясняются все обозначения, которые использованы в данном описании.

Низшая алкильная группа для R¹, R³ или R¹³ предпочтительно содержит 1-6 атомов углерода и может быть линейной или разветвленной. Можно указать, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и т.п.

Низшая алкоксигруппа для R¹ или R³ предпочтительно содержит 1-6 атомов углерода и может быть линейной или разветвленной. Можно указать, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентилокси, гексилокси и им подобные.

Низшая алкильная группа низшей алкильной группы, замещенной -NHSO₂R⁶, для R² предпочтительно содержит 1-6 атомов углерода и может быть линейной или разветвленной. Можно указать, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2,2-диметилпропил и им подобные. Низшая алкильная группа замещена одной группой -NHSO₂R⁶ в каком-либо замещаемом положении.

Алкильная группа алкильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой, для R⁴ предпочтительно содержит 1-20 атомов углерода и может быть линейной или разветвленной. Можно указать, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентилгексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, нонадецил, икозил, 1,1-диметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,1-диметилгексил, 1,1-диметилгептил, 3,3-диметилбутил, 4,4-диметилпентил и им подобные. Низшая алкильная группа замещена одной или двумя гидроксигруппами в замещаемых положениях.

Низшая алкенильная группа для R⁴ предпочтительно содержит 3-6 атомов углерода и может быть линейной или разветвленной. Можно, например, указать 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 3-метил-2-бутенил и им подобные.

Что касается низший алкокси-низшей алкильной группы для R⁴ или R¹², ее низший алкоксиостаток предпочтительно содержит 1-6 атомов углерода и может быть линейным или разветвленным. Что касается низшего алкильного остатка, можно указать низшую алкильную группу, описанную выше. Например, можно указать метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, метоксипентил, метоксигексил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил, этоксибутил, пропоксиметил, пропоксиэтил, изопропоксиметил, изопропоксиэтил, бутоксиметилметил, бутоксиэтил и им подобные.

Что касается низший алкилтио-низшей алкильной группы для R⁴ или R¹², ее низший алкильный остаток низшего алкилтиоостатка предпочтительно содержит 1-6 атомов углерода и может быть линейным или разветвленным. Что касается низшего алкильного остатка, можно указать низшую алкильную группу, описанную выше. Например, можно указать метилтиометил, метилтиоэтил, метилтиопропил, метилтиобутил, этилтиоэтил, этилтиопропил, пропилтиометил, пропилтиоэтил, изопропилтиометил, изопропилтиоэтил, бутилтиометил, бутилтиоэтил, трет-бутилтиометил, трет-бутилтиоэтил, пентилтиометил, пентилтиоэтил, гексилтиометил и им подобные.

Циклоалкильная группа для R⁴ или R⁵ предпочтительно содержит 3-8 атомов углерода. Например, можно указать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и им подобные.

Что касается циклоалкилалкильной группы для R⁴, ее циклоалкильный остаток предпочтительно содержит 3-8 атомов углерода и алкильный остаток предпочтительно содержит 1-3 атома углерода. Можно, например, указать циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклопропилэтил, циклопропилпропил, циклогептилметил, циклооктилметил и им подобные.

Алкильная группа для R⁵ или R⁶ предпочтительно содержит 1-20 атомов углерода и может быть линейной или разветвленной. Можно указать, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентилгексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил,тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, нонадецил, икозил, 1,1-диметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,1-диметилгексил, 1,1-диметилгептил, 3,3-диметилбутил, 4,4-диметилпентил и им подобные.

Что касается арильной группы для R⁵ или R⁶, можно указать, например, фенильную, нафтильную группы и им подобные.

Что касается низшей алкоксикарбонильной группы для R⁷, можно указать, например, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, пропоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, бутоксикарбонильную, изобутоксикарбонильную, втор-бутоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную группы и им подобные.

Конкретные примеры предпочтительного нового соединения индолина формулы (I) включают

N-(5-метансульфониламино-4,6-диметил-1-пропилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-[5-метансульфониламино-4,6-диметил-1-(2-метилпропил)индолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

N-(1-бутил-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-[5-метансульфониламино-4,6-диметил-1-(3-метилбутил)индолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

N-(5-метансульфониламино-4,6-диметил-1-пентилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-(5-метансульфониламино-4,6-диметил-1-октилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-(1-гексил-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-(1-этил-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-(5-метансульфониламино-1,4,6-триметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-(4,6-диметил-1-октил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-(4,6-диметил-1-пропил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-(4,6-диметил-1-пентил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-[4,6-диметил-1-(2-метилпропил)-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

N-(1-бутил-4,6-диметил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-[4,6-диметил-1-(3-метилбутил)-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

N-(7-метансульфониламино-1,4,6-триметилиндолин-5-ил)-2,2-диметилундеканамид,

N-(7-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-5-ил)-2,2-диметилундеканамид,

N-[7-(2-пропансульфониламино)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-2,2-диметилундеканамид,

N-[7-(2-пропансульфониламино)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-2,2-диметилоктанамид,

N-[4,6-диметил-7-(п-толуол)сульфониламиноиндолин-5-ил]-2,2-диметилундеканамид,

N-(4,6-диметил-7-сульфамоиламиноиндолин-5-ил)-2,2-диметилундеканамид,

N-(4,6-диметил-7-уреидоиндолин-5-ил)-2,2-диметилундеканамид,

N-(4,6-диметил-5-нитро-1-октилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-(5-метансульфониламинометил-4,6-диметил-1-октилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-(4,6-диметил-1-октил-5-уреидоиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-[5-(N-ацетилсульфамоиламино)-4,6-диметил-1-октилиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

N-[5-(N-метоксикарбонилсульфамоиламино)-4,6-диметил-1-октилиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

N-(1-изопропил-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-[1-(2,2-диметилпропил)-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

N-(1-циклобутилметил-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-(1-циклопентил-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-[5-метансульфониламино-4,6-диметил-1-(3-метил-2-бутенил)индолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

N-(1-циклопентил-4,6-диметил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-(1-циклопропилметил-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-[1-(2-этоксиэтил)-4,6-диметил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

N-[1-(2-этоксиэтил)-2,4,6-триметил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

N-[1-(2-метоксиэтил)-4,6-диметил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

N-[1-(2-метоксиэтил)-2,4,6-триметил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

гидрохлорид N-[1-(2-этилтиоэтил)-4,6-диметил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамида,

гидрохлорид N-[4,6-диметил-1-(2-метилтиоэтил)-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамида,

N-(2-метоксиметил-4,6-диметил-1-пропил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-(2-этоксиметил-4,6-диметил-1-пропил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-(2-метилтиометил-4,6-диметил-1-пропил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-(2-этилтиометил-4,6-диметил-1-пропил-5-сульфамоиламиноиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид,

N-[1-(2-этоксиэтил)-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид,

N-[1-(2-метоксиэтил)-5-метансульфониламино-4,6-диметилиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамид и им подобные или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединение (I) может образовывать фармацевтически приемлемую соль. Когда соединение (I) содержит основную группу, могут образовываться кислотно-аддитивные соли, причем выбор кислоты, образующей кислотно-аддитивную соль, не имеет конкретных ограничений при условии, что кислота может образовывать соль с основной группой соединения (I) и является фармакологически приемлемой. В качестве таких кислот можно назвать неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и им подобные, и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфокислота, толуолсульфокислота и им подобные.

Новое соединение индолина формулы (I) и его фармацевтически приемлемую соль по данному изобретению можно получать любым из указанных ниже способов получения.

Способ получения 1

где R¹, R³ и R⁵ такие, как определено выше, R^4a представляет собой алкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу илинизший алкокси-низшую алкильную группу, R⁸ представляет собой аминозащитную группу, R⁹ представляет собой алкильную группу или арильную группу, R^12а является атомом водорода, низшей алкильной группой или низший алкокси-низшей алкильной группой и Х означает уходящую группу, такую как атом галогена (атом хлора, атом брома или атом иода), алкансульфонилокси (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, пропансульфонилокси или трифторметансульфонилокси и т.п.) или арилсульфонилокси (например, фенилсульфонилокси или толилсульфонилокси и т.п.) и им подобные.

Способом получения 1 получают новые соединения индолина (Ia) и (Ib), в которых R² представляет собой -NO₂ или -NHSO₂R⁹ (R⁹ является алкильной группой или арильной группой).

В качестве аминозащитной группы R⁸ можно, например, указать формил, ацетил, монохлорацетил, дихлорацетил,

трихлорацетилацетил, трифторацетил, метоксикарбонил,

этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил,

дифенилметилоксикарбонил, метоксиметилкарбонил,

метоксиметилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил,

2-метилсульфонилэтилоксикарбонил,

трет-бутоксикарбонил (далее в данной заявке, означаемый Boc),

бензил, триметилсилил, тритил и им подобные.

Соединение (III), в котором R^12a представляет собой атом водорода, может быть получено восстановлением соединения (II), в котором R^12a представляет собой атом водорода [J. Eric Nordlander et al., J. Org. Chem., 46, 778-782 (1981), Robin D. Clark et al., Heterocycle, 22, 195-221 (1984), Vernon H. Brown et al., J. Heterocycle. Chem., 6(4), 539-543 (1969)] для превращения в индолиновую структуру и последующей защиты аминогруппы.

Соединение (III), в котором R^12a представляет собой низшую алкильную группу, может быть получено из соединения (II), в котором R^12a представляет собой низшую алкильную группу [Beil 20, 311], аналогичным путем, как указано выше.

Соединение (III), в котором R^12a представляет собой низший алкокси-низшую алкильную группу, может быть получено способом, как показано в способе 1-a.

Способ получения 1-a

где R¹, R³ и R^8, такие, как определено выше, R^12a представляет собой низший алкокси-низшую алкильную группу и А представляет собой низшую алкиленовую группу.

Соединение (III), в котором R^12a представляет собой низший алкокси-низшую алкильную группу, может быть получено восстановлением соединения (IIa) [Christopher A. Demerson et al., J. Med. Chem., 19, 391-395 (1976), Gilbverto Spadoni et al., J. Med. Chem., 41, 3624-3634 (1998)] в соответствующее соединение индолина, защитой аминогруппы, что приводит к соединению (IIb), и последующим алкилированием гидроксигруппы способом, известным как таковой.

Соединение (IV) способа получения 1 может быть получено введением нитрогруппы в бензольное кольцо соединения (III) способом, известным как таковой, и восстановлением нитрогруппы с использованием катализатора, такого как палладий на угле или ему подобного.

Соединение (VI) может быть получено взаимодействием соединения (IV) с соединением (V) или его реакционноспособным производным по карбоксильной группе.

Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе. В качестве инертного растворителя конкретно можно указать ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, воду и им подобные, их смесь и им подобных.Кроме того, можно использовать основания, такие как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия и им подобные.

Температура реакции обычно составляет интервал от -10 до 160°C, предпочтительно 0-60°C, и время реакции обычно составляет от 30 мин до 10 час.

Для данной реакции соединение (V) обычно используют в виде свободной карбоновой кислоты или в виде ее реакционноспособного производного, и оба варианта осуществляются в данной реакции. Конкретно, соединение (V) вводят в указанную реакцию в виде свободной кислоты или ее соли с основанием, такой как натриевая, калиевая, кальциевая, соли с триэтиламином, пиридином и им подобными, или в виде реакционноспособного производного, такого как галогенангидрид кислоты (хлорангидрид, бромангидрид и т.п.), ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты [смешанный ангидрид кислоты с замещенной фосфорной кислотой (диалкилфосфорной кислотой и т.п.), алкилкарбонатом (моноэтилкарбонатом и т.п.) и им подобными], активный амид (амид с имдазолом и ему подобные), сложный эфир (цианометиловый сложный эфир, 4-нитрофениловый сложный эфир и т.п.) и им подобные.

Когда соединение (V) используют в данной реакции в виде свободной кислоты или соли, реакцию предпочтительно проводят в присутствии конденсирующего агента. В качестве конденсирующего агента используют дегидратирующие агенты, такие как N,N'-дизамещенные карбодиимиды (например, N,N'-дициклогексилкарбодиимид и т.п.); соединения карбодиимида (например, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид и т.п.); соединения азолида (например, N,N'-карбонилдиимидазол, N,N'-тионилдиимидазол и т.п.) и им подобные. Когда используют указанные конденсирующие агенты, считается, что реакция идет через реакционноспособное производное карбоновой кислоты.

Соединение (VIII) может быть получено нитрованием соединения (VI) способом, известным как таковой, которое дает соединение (VII), и последующим удалением аминозащитной группы R⁸ из полученного соединения (VII).

Аминозащитную группу можно удалять способом, известным как таковой, и в качестве способа удаления, который зависит от типа защитной группы, можно указать, например, способ, включающий обработку кислотой (хлористоводородной кислотой, трифторуксусной кислотой и т.п.), для случаев, когда защитная группа представляет собой, например, формил, трет-бутоксикарбонил, тритил и им подобную, способ, включающий обработку основанием (гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и т.п.), для случаев, когда защитная группа представляет собой, например, ацетил, дихлорацетил, трифторацетил и им подобную, способ, включающий каталитическое восстановление с помощью палладия на угле и ему подобного в качестве катализатора, когда защитная группа представляет собой, например, бензил, бензилоксикарбонил и им подобную.

Соединение (Ia) может быть получено взаимодействием соединения (VIII) с соединением (IX).

Указанную реакцию проводят в растворителе, который не подавляет реакции, таком как ацетон, диоксан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, бензол, толуол, ксилол, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, пиридин, вода и им подобные и их смесь, в присутствии основания.

Молярное соотношение соединения (VIII) и соединения (IX), которое следует использовать, конкретно не ограничивается и составляет 1-5 моль, предпочтительно 1-3 моль соединения (IX) на 1 моль соединения (VIII).

Основание, которое используют для данной реакции, конкретно не ограничивается, и можно указать неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат кали