4-замещенные имидазол-2-тионы и имидазол-2-оны в качестве агонистов альфа2b- и альфа2c - адренергических рецепторов

4-замещенные имидазол-2-тионы и имидазол-2-оны в качестве агонистов альфа2b- и альфа2c - адренергических рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединения формулы

где переменная Y в кольце является необязательной и представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S, при условии, что атом N является трехвалентным, а атомы О или S - двухвалентными;

k - целое число от 0 до 1;

n - целое число, равное 0, 1 или 2;

p - целое число, равное 0, 1 или 2;

Х означает О или S;

пунктирные линии представляют собой связь или ее отсутствие, при условии, что в кольце имеется только одна двойная связь, а две примыкающие пунктирные линии связью не являются;

R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляют собой Н, фенил, где указанная фенильная группа необязательно независимо замещена одним, двумя или тремя заместителями - C_1-6-алкилом, SO₃Н, N₃, галогеном, CN, NO₂, NH₂, C_1-6-алкокси, С_1-6-тиоалкокси, C_1-6-алкиламиногруппой, C_1-6-диалкиламиногруппой, С_2-6-алкинилом, С_2-6-алкенилом; 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанные гетероарильные группы необязательно независимо замещены одним, двумя или тремя заместителями - С_1-6-алкилом, SO₃Н, N₃, галогеном, CN, NO₂, NH₂, С_1-6-алкокси, С_1-6-тиоалкокси, C_1-6-алкиламиногруппой, С_1-6-диалкиламиногруппой, С_2-6-алкинилом, С_2-6-алкенилом,

или указанные группы R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляют собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов угдерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, CH₂CN, CH₂SR₅, CH₂NR₆R₆, COR₅, CH₂OR₅, OR₆, SR₆, NR₆R₆, алкенил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкинил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фтор, хлор, бром, иод, CF₃ или CN, атом кислорода, соединенный двойной связью с углеродом кольца, при условии, что примыкающая пунктирная линия внутри кольца означает отсутствие связи;

R₅ означает Н, OR₇, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, CF₃, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фенил, фенил, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF₃, либо R₅ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, и 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF₃;

R₆ означает Н, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, аллил, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фенил, фенил, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF₃, либо R₆ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, либо 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF₃;

R₇ означает Н, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, аллил, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фенил, фенил, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF₃;

R₁ и R₂, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄ вместе могут образовывать кольцо с соответствующими атомами углерода, к которым они присоединены; фрагменты, представленные заместителями R₁ и R₂, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄ имеют формулы (i), (ii), (iii), (iv) или (v)

где m - целое число от 0 до 3;

R₈ независимо представляет собой Н, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, SO₃Н, N₃, CN, NO₂, F, Cl, Br, I, CF₃, COR₉, СН₂OR₉, OR₁₀; SR₁₀, C_1-6-алкиламиногруппу или C_1-6-диалкиламиногруппу,

R₉ означает Н, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или OR₁₀, и

R₁₀ независимо представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

причем если соединение является 2-(2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имдазол-4-илметил)-3,4-дигидро-2Н-нафтален-1-оном, то оно представляет собой (-)S или (+)R изомер.

2. Соединение по п.1, где р равно единице.

3. Соединение по п.1, где р равно нулю.

4. Соединение по п.1, где [С(R₁₀)]_р означает СН₂.

5. Соединение по п.1, где n равно нулю.

6. Соединение по п.1, где n равно единице.

7. Соединение по п.1, где n равно двум.

8. Соединение по п.1, где R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляют собой водород, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, оксогруппу, этинил, CH₂CN, Cl, Br или циклопропил.

9. Соединение по п.1, где R₁ и R₂, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄ образуют 5- или 6-членное углеродное кольцо, которое является ароматическим, насыщенным или частично ненасыщенным.

10. Соединение по п.9, где R₈ независимо представляет собой Н, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, OR₉, Cl, Br, I, F или CH₂OH.

11. Соединение по п.1, где группы R₁ и R₂, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄ образуют гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пирролила и имидазолила.

12. Соединение по п.11, где гетероароматическое кольцо в качестве гетероатома содержит один атом N.

13. Соединение по п.1, где Y означает S или О.

14. Соединение по п.1, где одна из групп R₁, R₂, R₃ или R₄ является фенилом или фенилом, независимо замещенным одной, двумя или тремя группами - С_1-6-алкилом, SO₃Н, N₃, галогеном, CN, NO₂, NH₂, С_1-6-алкокси, C_1-6-тиоалкокси, C_1-6-алкиламиногруппой, C_1-6-диалкиламиногруппой, С_2-6-алкинилом или С_2-6-алкенилом.

15. Соединение по п.14, где фенильная группа замещена одним или двумя заместителями - алкилом, CN, NO₂, F или алкокси.

16. Соединение по п.1, где одна из групп R₁, R₂, R₃ или R₄ является гетероарилом или гетероарилом, независимо замещенным одним, двумя или тремя заместителями - C_1-6-алкилом, SO₃Н, N₃, галогеном, CN, NO₂, NH₂, C_1-6-алкокси, С_1-6-тиоалкокси, C_1-6-алкиламиногруппой, C₁-₆-диалкиламиногруппой, С_2-6-алкинилом, С_2-6-алкенилом.

17. Соединение по п.16, где гетероарильная группа представляет собой тиенил или хлорзамещенный тиенил.

18. Соединение по п.1, где Х означает S.

19. Соединение по п.1, где Х означает SO.

20. Соединение формулы

где Х означает О или S;

пунктирные линии представляют собой связь или ее отсутствие, при условии что в кольце имеется только одна двойная связь, а две примыкающие пунктирные линии связью не являются;

R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляют собой Н, фенил, который может быть независимо замещен одним, двумя или тремя заместителями - C_1-6-алкилом, SO₃Н, N₃, галогеном, CN, NO₂, NH₂ C_1-6-алкокси, C_1-6-тиоалкокси, C_1-6-алкиламиногруппой, C_1-6-диалкиламиногруппой, С_2-6-алкинилом, С_2-6-алкенилом; или

указанные группы R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляют собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов угдерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, CH₂CN, СН₂SR₅, CH₂NR₆R₆, COR₅, СН₂OR₅, OR₆, SR₆, NR₆R₆, алкенил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкинил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, F, Cl, Br, I, CF₃ или CN, атом кислорода, соединенный двойной связью с углеродом кольца, при условии что примыкающая пунктирная линия внутри кольца означает отсутствие связи;

R₅ означает Н, OR₇, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, CF₃, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фенил, фенил, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF₃;

R₆ означает Н, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, аллил, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фенил, фенил, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF₃, и

R₇ означает Н, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, аллил, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фенил, фенил, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF₃.

21. Соединение по п.20, где Х означает S.

22. Соединение формулы

где Х означает О или S;

пунктирные линии представляют собой связь или ее отсутствие, при условии, что в кольце имеется только одна двойная связь, а две примыкающие пунктирные линии связью не являются;

R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляют собой Н, фенил, который может быть независимо замещен одним, двумя или тремя заместителями - C_1-6-алкилом, SO₃Н, N₃, галогеном, CN, NO₂, NH₂, С_1-6-алкокси, C_1-6-тиоалкокси, С_1-6-алкиламиногруппой, С_1-6-диалкиламиногруппой, С_2-6-алкинилом, С_2-6-алкенилом; или

указанные группы R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляют собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов угдерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, CH₂CN, CH₂SR₅, CH₂NR₆R₆, COR₅, CH₂OR₅, OR₆, SR₆, NR₆R₆, алкенил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкинил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, F, Cl, Br, I, CF₃ или CN, атом кислорода, соединенный двойной связью с углеродом кольца, при условии, что примыкающая пунктирная линия внутри кольца означает отсутствие связи;

R₅ означает Н, OR₇, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, CF₃, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фенил, фенил, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF₃;

R₆ означает Н, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, аллил, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фенил, фенил, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF₃, и

R₇ означает Н, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, аллил, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фенил, фенил, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF₃.

23. Соединение по п.22, где Х означает S.

24. Соединение по п.23, имеющее формулу

25. Способ активации альфа_2B- или альфа_2C-адренергических рецепторов млекопитающих при необходимости такой активации, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективную дозу соединения по п.1.

26. Способ по п.25, где фармацевтическую композицию вводят млекопитающему для облегчения боли.

27. Способ по п.25, где фармацевтическую композицию вводят млекопитающему для облегчения хронической боли.

28. Способ по п.25, где фармацевтическую композицию вводят млекопитающему для облегчения аллодинии.

29. Способ по п.25, где фармацевтическую композицию вводят перорально.

30. Способ по п.25, где фармацевтическую композицию вводят внутрибрюшинно.

31. Способ по п.25, где млекопитающему вводят композицию для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из хронической боли, висцеральной боли, невропатической боли, корнеальной боли, глаукомы, повышенного внутриглазного давления, ишемических невропатий, нейродегенеративных заболеваний, диареи, заложенности носа, мышечной спастичности, диуреза, синдрома отмены, нейродегенеративных заболеваний, оптической нейропатии, спинальной ишемии, удара, дефицита памяти и когнитивного дефицита, дефицита внимания, психозов, маниакальных расстройств, тревожности, депрессии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, кардиальной ишемии, артрита, спондилита, подагрического артрита, остеоартрита, ювенильного артрита, автоиммунных заболеваний, красной волчанки, хронических желудочно-кишечных воспалений, болезни Кроуна, гастритов, синдрома раздраженной толстой кишки, функциональной диспепсии и неспецифического язвенного колита.

32. Способ по п.31, где млекопитающему вводят композицию для лечения глаукомы.

33. Способ по п.31, где млекопитающему вводят композицию для лечения невропатий или нейродегенеративных заболеваний.

34. Способ по п.31, где млекопитающему вводят композицию для лечения мышечной спастичности.