Способ получения 2-амино-5-метилтиазола

Способ получения 2-амино-5-метилтиазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предлагаемое изобретение относится к способу получения 2-амино-5-метилтиазола (1), промежуточного продукта для синтеза лекарственных веществ.

Известен способ (DE 4040960 С2, С07С 43/313, 1993 [1]), заключающийся в том, что пропионовый альдегид (2) обрабатывают последовательно сульфурилхлоридом и спиртом, например метанолом, образовавшийся ацеталь 2-хлорпропионового альдегида (3) выделяют и перегоняют, после чего используют для получения тиазола 1 конденсацией с тиомочевиной.

3а, R=Me; 3б, R=Bu

Согласно патенту [1] пропионовый альдегид (464.8 г) прибавляют к сульфурилхлориду (1134.4 г), затем по каплям приливают метанол (768 г) и после размешивания добавлением раствора NaOH доводят значение рН до 9. Слои разделяют, водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, из объединенных органической фазы и экстракта отгоняют легколетучие вещества, после чего остаток перегоняют на ректификационной колонке. При использовании метанола получают диметилацеталь 2-хлорпропионового альдегида 3а (367.3 г), что соответствует выходу 33.1% теоретического в расчете на пропионовый альдегид с учетом указанных в патенте [1] загруженных и полученных количеств. Также проводят процесс с другими алифатическими спиртами. Перегнанный хлорацеталь (3а, 73.4 г) кипятят с тиомочевиной (38.0 г) в соляной кислоте, по охлаждении проводят экстракцию метиленхлоридом, доводят рН до 10 раствором NaOH и отделяют осадок тиазола 1 (46.2 г), выход 76.5% в расчете на хлорацеталь 3а и 25.3% на пропионовый альдегид 2 с учетом указанных в патенте [1] загруженных и полученных количеств.

Недостатком описанного способа является низкий выход 2-амино-5-метилтиазола в расчете на пропионовый альдегид и усложнение технологии, связанное с экстракцией и перегонкой промежуточного продукта - ацеталя 2-хлорпропионового альдегида.

Задачей предлагаемого изобретения является увеличение выхода 2-амино-5-метилтиазола (1) и упрощение процесса его получения. Поставленная задача решается тем, что при получении тиазола 1 из пропионового альдегида хлорированием сульфурилхлоридом, превращением продукта реакции действием алифатического спирта в ацеталь 2-хлорпропионового альдегида и конденсацией ацеталя с тиомочевиной, во взаимодействие с тиомочевиной вводят непосредственно органическую фазу после обработки пропионового альдегида хлористым сульфурилом и спиртом.

Установлено, что при выделении хлорацеталя 3 в условиях [1] экстракция водной фазы метиленхлоридом почти не увеличивает выход, но загрязняет продукт примесями и ведет к повышенному расходу растворителя. Перегонка хлорацеталя 3 на ректификационной колонке сопровождается осмолением и вызывает потери продукта. Найдено, что обе эти технологические стадии можно исключить, направляя органическую фазу после обработки пропионового альдегида хлористым сульфурилом и спиртом непосредственно на конденсацию с тиомочевиной, без выделения промежуточно образующегося ацеталя 2-хлорпропионового альдегида. Это приводит к повышению выхода в 1.7-1.8 раза и значительному упрощению технологии.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

К 56.7 г (0.42 моля) сульфурилхлорида прибавляют при перемешивании за 1.5 часа 23.23 г (0.40 моля) пропионового альдегида, поддерживая охлаждением температуру не выше 35°С, через 1 час при той же температуре приливают по каплям 38.50 г (1.2 моля) метанола, размешивают 2 часа и добавляют при охлаждении 7%-ный водный раствор NaOH до значения рН 9. Реакционную смесь переносят в делительную воронку, выдерживают 3 часа и отделяют органическую фазу в виде бесцветного масла (38.8 г). Вносят органическую фазу в кипящий раствор 21.3 г (0.28 моля) тиомочевины в 60 мл воды и 6 мл концентрированной соляной кислоты, кипятят, охлаждают, экстрагируют 100 мл метиленхлорида, доводят рН водной фазы до 10 раствором NaOH. После охлаждения выпавший осадок тиазола 1 отфильтровывают, промывают ледяной водой и высушивают в вакууме, выход 22.4 г (49.0% в расчете на пропионовый альдегид), т.пл. 94-95°С, данные литературы - т.пл. 95°С (Erienmeyer H., Herzfeld L., Prijs В., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1291 [2]).

Пример 2

К 56.7 г (0.042 моля) сульфурилхлорида прибавляют при перемешивании за 1.5 часа 23.23 г (0.040 моля) пропионового альдегида, поддерживая охлаждением температуру не выше 35°С, через 1.5 часа приливают по каплям 88.9 г (1.2 моля) н-бутанола при 25-35°С, размешивают 2 часа при комнатной температуре, добавляют при охлаждении 20%-ный водный раствор NaOH до значения рН 9 и реакционную смесь переносят в делительную воронку. После разделения слоев органическую фазу вносят в раствор 22.8 г (0.30 моля) тиомочевины в 60 мл воды и 6 мл концентрированной соляной кислоты, кипятят, охлаждают, экстрагируют 100 мл метиленхлорида, доводят рН водной фазы до 10 раствором NaOH. После охлаждения при 0°С выпавший осадок тиазола 1 отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме, выход 17.4 г (38% в расчете на пропионовый альдегид).

Пример 3 (по прототипу [1])

К 56.7 г (0.42 моля) сульфурилхлорида прибавляют при перемешивании за 1.5 часа 23.23 г (0.40 моля) пропионового альдегида, поддерживая охлаждением температуру не выше 35°С, через 1 час приливают по каплям 38.4 г (1.2 моля) метанола при 25-35°С, размешивают 2 часа при комнатной температуре, добавляют при охлаждении разбавленный водный раствор NaOH до значения рН 9. Реакционную смесь переносят в делительную воронку, выдерживают 3 часа и разделяют слои. Из водной фазы проводят экстракцию метиленхлоридом, соединяют экстракт с органической фазой и отгоняют на ректификационной колонке сначала легколетучие вещества, а затем при атмосферном давлении в интервале 139-141°С диметилацеталь 2-хлорпропионового альдегида 3а, выход 18.30 г (0.132 моля, 33% в расчете на пропионовый альдегид). Полученное количество диметилхлорацеталя 3а (18.30 г) вносят по каплям в раствор 10.05 г (0.132 моля) тиомочевины в 30 мл воды и 3 мл 37%-ной соляной кислоты, кипятят 1.5 часа, охлаждают, экстрагируют метиленхлоридом, доводят рН до 10 добавлением раствора NaOH. После охлаждения в течение 3 часов при 0°С осадок тиазола 1 отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме, выход 12.21 г (0.107 моля, 81.0% в расчете на ацеталь 3а и 26.7% на пропионовый альдегид).

Предлагаемый способ позволяет увеличить выход 2-амино-5-метилтиазола с 27% до 49% и упростить технологию за счет использования для взаимодействия с тиомочевиной непосредственно органической фазы с предыдущей стадии.

Способ получения 2-амино-5-метилтиазола, включающий стадии: хлорирование пропионового альдегида сульфурилхлоридом, последовательное добавление низшего спирта и водного раствора щелочи до щелочного рН среды, отделение органической фазы, содержащей ацеталь 2-хлорпропионового альдегида, конденсация ацеталя с тиомочевиной, отличающийся тем, что органическую фазу непосредственно добавляют к тиомочевине в водном растворе кислоты.