Способ прогнозирования эффективности лечения резидуальной шизофрении атипичными нейролептиками

Способ прогнозирования эффективности лечения резидуальной шизофрении атипичными нейролептиками

Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для прогноза эффективности терапии резидуальной шизофрении.

Резидуальная шизофрения - хроническая стадия течения шизофрении, которая явилась результатом явного прогрессирования от более ранней стадии с одним психотическим эпизодом или более к последующей, характеризующейся долговременными необратимыми негативными симптомами. В МКБ-10 под рубрикой «резидуальная шизофрения» (F20.5) описываются исходные состояния шизофрении, в структуре которых доминирует негативная симптоматика, предопределяющая, в конечном счете, инвалидизацию при этом заболевании.

Известен способ прогнозирования эффективности терапии атипичными нейролептиками у больных шизофренией, в котором указывается, что нейролептики эффективны у больных с преобладанием негативных симптомов и такими нарушениями, как психомоторная заторможенность, снижение активности, притупление эмоций, пассивность и безынициативность, нарушения в волевой сфере, количественная и качественная обедненность речи, недостаточность невербального общения, снижение способности к самообслуживанию и социальной деятельности [1]. В настоящее время не существует достоверных предикторов эффективности атипичных антипсихотиков при лечении резидуальной шизофрении [2]. Поэтому единственной оценкой качества лечения является оценка динамики клинического состояния и выраженность симптомов в среднем через 6 недель после начала терапии, когда действие атипичных антипсихотиков достигает своего плато [3]. Учитывая высокую стоимость препаратов необходим поиск механизмов оценки прогноза ответа на терапию до начала лечения.

Адекватного прототипа предложенного изобретения, позволяющего до лечения определять эффективность терапии, в проанализированной литературе не обнаружено.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение точности способа прогнозирования эффективности терапии резидуальной шизофрении атипичными нейролептиками до начала лечения.

Поставленная задача достигается путем дополнительного определения биологических показателей крови: апоптоза клеток периферической крови (лимфоцитов и нейтрофилов), концентрации гормонов кортизола и дегидроэпиандростерона (ДГЭА) у пациентов до проведения терапии. При низких значениях апоптоза нейтрофилов периферической крови (процент нейтрофилов с морфологическими признаками апоптоза ниже 0,5%), концентрации нейростероида дегидроэпиандростерона и соотношения уровней ДГЭА и кортизола (концентрация ДГЭА в сыворотке крови ниже 1,5 мкг/мл, отношение ДГЭА/кортизол*100 ниже 0,3) прогнозируют низкую клиническую эффективность атипичных нейролептиков в лечении резидуальной шизофрении.

Новым в предлагаемом способе является использование показателей лабораторного обследования (апоптоза лейкоцитов и концентрации гормонов) и прогноз низкой эффективности лечения при одновременном изменении данных показателей.

Исследование запрограммированной клеточной гибели и дегидроэпиандростерона было выбрано в связи с тем, что эти показатели играют важную роль в этиопатогенезе шизофрении и динамично изменяются в процессе лечения. В последние годы показано, что нейростероиды, такие как дегидроэпиандростерон, определяют патофизиологические процессы при шизофрении, связаны с клинической симптоматикой и проводимым лечением [4]. Используемые в фармакотерапии шизофрении атипичные нейролептики оказывают выраженное воздействие на показатели апоптоза (запрограммированной гибели) клеток периферической крови и длительная терапия приводит к нейтропении и агранулоцитозу приблизительно в 3% случаев [5].

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе. Данный способ может быть использован в здравоохранении для применения индивидуальной терапевтической тактики.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентноспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания.

Предлагаемые критерии (низкие значения апоптоза нейтрофилов и снижение концентрации нейростероида дегидроэпиандростерона и соотношения ДГЭА/кортизол у пациента) прогнозирования низкоэффективной отвечаемости на терапию были получены в результате клинико-биологического обследования пациентов с резидуальной шизофренией, проходивших курс лечения в отделении эндогенных психозов клиник ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН.

Обследовано 20 пациентов с резидуальной шизофренией (6 мужчин и 14 женщин; возрастной диапазон от 26 до 58 лет, средний возраст 43,5±9,75 года; диапазон длительности заболевания от 6 до 35 лет, средняя продолжительность заболевания 17,0±7,42 лет). Среди выборки 19 человек (95%) были инвалидами II группы по психическому заболеванию, 3 человека (15%) имели постоянное место работы. У всех пациентов раньше диагностировали параноидную форму шизофрении.

Отбор пациентов производился по критериям МКБ-10 для резидуальной шизофрении, кроме того, условием включения в группу была длительность шизофренического расстройства не менее пяти лет. Психопатологическая симптоматика описывалась согласно руководству «Оценочный перечень симптомов и глоссарий для психических расстройств» для МКБ-10. Каждый пациент до назначения фармакотерапии обследовался по психометрическим шкалам: PANSS (оценка позитивной, негативной, общепсихопатологической симптоматики); AIMS (оценка патологических непреднамеренных движений); BAS (оценка акатизии по Барнсу); CGI (общее клиническое впечатление состояния до терапии и улучшения в течение терапии).

Для фармакотерапии применялся новый атипичный нейролептик, являющийся производным дибензотиазепина (кветиапин, ICI - 204,636). Продолжительность приема препарата составила шесть недель. Нейролептик применялся два раза в сутки (утро, вечер) независимо от приема пищи. Суточная доза увеличивалась в течение первых четырех дней: 1-ый день - 50 мг; 2-ой день - 100 мг; 3-ий день - 200 мг; 4-ый день - 300 мг. Начиная с пятого дня доза препарата подбиралась индивидуально и варьировала от 200 до 400 мг/сут.

У психически больных кровь для биологических исследований брали из локтевой вены, утром, натощак. Оценку содержания клеток с маркером апоптоза проводили непрямым иммунофлюоресцентным методом с использованием моноклональных антител к антигену CD95 (Fas-рецептор) (ТОО «Сорбент», Москва). Морфологические изменения нейтрофилов и лимфоцитов, характерные для апоптоза, оценивали методом световой микроскопии в мазках крови. Для оценки спонтанного апоптоза делали тонкие мазки из цельной крови на предметные стекла. Мазки фиксировали в метаноле и окрашивали по Романовскому. Подсчитывали количество клеток с признаками апоптоза в процентах от доли нейтрофилов или лимфоцитов в общей лейкоцитарной формуле.

Концентрацию кортизола и ДГЭА-сульфата в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов «Алкор-Био».

По результатам оценки эффективности проводимой фармакотерапии, оцениваемой по шкале CGI (общее клиническое впечатление состояния до терапии и улучшения в течение терапии через 6 недель применения нейролептика), больные были разделены на две группы: у 15 больных отмечена высокая эффективность терапии (1 группа), у 5 человек (2 группа) - низкая (или незначительное улучшение).

При проведении оценки апоптоза и определении уровня гормонов выявлено, что в двух группах больных показатели апоптоза лимфоцитов (экспрессия рецептора апоптоза и процент лимфоцитов с фрагментированным ядром) и концентрации кортизола до начала фармакотерапии статистически не отличались (табл.1). В то же время в группе больных с низкой эффективностью наблюдаются низкие значения процента нейтрофилов с морфологическими признаками апоптоза по сравнению с группой больных с высокой эффективностью терапии. Характерной особенностью группы больных с низкой эффективностью терапии является достоверное снижение концентрации ДГЭА и соотношения ДГЭА/кортизол.

Таблица 1
Показатели запрограммированной клеточной гибели и гормонов у больных резидуальной шизофренией до начала фармакотерапии сероквелем в зависимости от эффективности терапии
Показатели	Больные резидуальной шизофренией
1 группа (высокая эффективность)	2 группа (низкая эффективность)
Лимфоциты, экспрессирующие FAS-рецептор (%)	19,75±1,65	19,50±0,50
Лимфоциты с фрагментир. ядром, %	7,42±0,81	5,51±1,45
Нейтрофилы с признаками апоптоза, %	1,51±0,46	0,29±0,11 *Р
Кортизол (нмоль/л)	528,83±44,94	578,80±74,53
ДГЭА (мкг/мл)	2,09±0,21	1,32±0,07 *Р
ДГЭА/Кортизол (х100)	0,40±0,04	0,24±0,03 *Р
Примечание. *Р - достоверность уровня различий результатов в группах больных с высокой и низкой эффективностью

Снижение содержания нейростероида ДГЭА является прогностически неблагоприятным признаком. Дегидроэпиандростерон является ключевым звеном в биосинтезе всех стероидных гормонов и обладает собственными эффектами, особенно в ЦНС. Этот нейростероид оказывает нейропротективное и стресспротективное действие, защищая организм от пагубного воздействия высоких доз кортизола. В нашем исследовании показано, что информативным является не только определение уровня ДГЭА, но и оценка соотношения концентраций дегидроэпиандростерона и кортизола, характеризующих состояние анаболических и катаболических процессов (стресслимитирующих и стрессреализующих систем) организма пациента и обуславливающих отвечаемость на фармакотерапию.

Сочетание особенностей апоптоза (запрограммированной клеточной гибели) и гормональных показателей до назначения фармакотерапии позволяет их рассматривать в качестве предикторов клинической эффективности проводимой терапии и использовать в качестве дополнительных параклинических методов обследования.

В качестве иллюстрации приводим клинические примеры.

Пример 1 (с низкой клинической эффективностью терапии атипичным нейролептиком)

История болезни №1279. Пациент К., 31 год, инвалид II группы.

Поступил с жалобами на плохое настроение, плаксивость, неопределенное чувство тревоги, апатию, нарушение сна, а также на трудности при мочеиспускании.

Анамнез. Наблюдается у психиатров с 16-летнего возраста. Наследственность манифестными формами психозов не отягощена. Страдал энурезом с 7 до 16 лет, поэтому состоял на учете у невропатолога. В подростковом возрасте (12-13 лет) изменился по характеру - стал вспыльчивым, раздражительным, не терпел возражений и замечаний в свой адрес. После окончания 8 классов поступил в электромеханический техникум с помощью матери. Учеба давалась с большим трудом. Считает, что заболел примерно в это время после переутомления во время подготовки к экзаменам. Родные заметили, что он стал сонлив, заторможен, с трудом просыпался по утрам. По инициативе матери больной обратился к участковому психиатру и был госпитализирован в клинику НИИ психического здоровья в апреле 1988 года. Внешне выглядел вялым, неопрятным, внезапно начинал плакать, сообщал, что слышит голоса незнакомых людей в голове, содержание которых не раскрывал. Получал лечение этаперазином, трифтазином, сонапаксом, френолоном. При обследовании патологии внутренних органов не найдено, невролог отмечал резидуальные знаки врожденного генеза. Диагноз при выписке: шизофрения, параноидная форма. Госпитализация длилась 2 месяца. После выписки устроился работать грузчиком в магазин. Плохо переносил физические нагрузки, ушел работать озеленителем. Оставался вялым, апатичным, отгороженным. Друзей не имел, практически ни с кем не общался. Не следил за собой, был неряшлив, не умывался, не причесывался. Матери стоило огромных усилий заставить его помыться. Самостоятельно белье не менял. Периодами возникала немотивированная раздражительность, слышал голоса в голове, которые приказывали ему быть грубым с матерью. Вел себя нелепо, неестественно смеялся. Мог в ответ на малейшие замечания, а иногда и без повода, с силой ударить мать по лицу, по голове. В июле 1989 года состояние резко ухудшилось - стал возбужденным, суетливым, многословным, говорил без перерыва, приставал к матери с самыми разнообразными вопросами. Совершал нелепые поступки, мог перекувыркнуться, встать на голову. Усилилась раздражительность и вспыльчивость, стал постоянно избивать мать, был госпитализирован в НИИ ПЗ. На лечении находился около месяца. В отделении был дурашлив, агрессивен. Однажды слышал внутри головы голос отца, который ругал больного. В октябре того же 1989 года поступил на принудительное лечение, так как против него было возбуждено уголовное дело в связи с кражей велосипеда. Пациент был признан невменяемым в отношении совершенного деяния. За время лечения постоянно трудился в ЛТМ, где показал себя исполнительным, но очень медлительным в работе. В мае следующего года был освобожден от принудительного лечения и выписан с улучшением состояния. Поддерживающее лечение принимал нерегулярно, и спустя полтора месяца самочувствие вновь ухудшилось. С суицидальной целью больной залез на трансформаторную будку, получил сильный удар током. Терял сознание. С ожогом руки был доставлен в военный госпиталь, затем переведен в ТОПБ. Диагноз: шизофрения, параноидная форма. Находился на лечении около 2 месяцев. В дальнейшем, вновь поступал в НИИ ПЗ и ТОПБ ежегодно в связи с психопатоподобным, нелепым и дурашливым поведением. В результате лечения мажептилом, тизерцином, азалептином, амитриптилином самочувствие улучшалось, упорядочивалось поведение, но сохранялись негативизм, эмоционально-волевые нарушения, аморфность непоследовательность мышления. С 1990 года пациенту была оформлена 2 группа инвалидности. Последняя госпитализация в ТОПБ в феврале-марте 1999 года связана с попыткой покончить собой - больной принял несколько таблеток галоперидола и аминазина. После приема лекарств стал задыхаться, появился тремор рук и головы. Госпитализирован по скорой помощи в 23 отделение, где купирован аминазином в литической смеси, получал лечение - тизерцин, галоперидол, азалептин. Выписан с рекомендацией приема азалептина, галоперидола-деканоата.

Дома продолжал принимать поддерживающее лечение, наблюдался в диспансере. Оставался бездеятельным, пассивным. Галлюцинаторно-бредовой симптоматики не отмечалось. В настоящее время проживает с матерью и сестрой, которые обеспечивают его жизнедеятельность. На фоне приема таблеток галоперидола у больного появилась задержка мочеиспускания. По инициативе матери обратился в клиники НИИ ПЗ и госпитализирован.

Психический статус: внешне неопрятен, неряшлив. Одет в мятую рубашку, грязные спортивные брюки. Волосы давно не мытые, нечесаные. Походка медленная, шаркающая. Выглядит моложе своих лет из-за наивно-глуповатого выражения лица. Моторика угловатая, скованная. Эмоциональные проявления скудные, невыразительные и неадекватны ситуации, то мрачен, то беспричинно улыбается. Жесты немотивированные, неожиданные, не знает, куда деть руки. Речь монотонная, тихая, однообразная. Пассивен, во время беседы остается безучастным, равнодушным, на вопросы отвечает после длительной паузы, кратко и односложно «да» или «нет».

Жалобы предъявляет расплывчато, неопределенно, противоречиво. Так, например, жалуется на плаксивость, причину которой объясняет по-разному - то ему жалко маму или кота, то просит вернуть назначенный ранее галоперидол.

Лабораторное обследование: лимфоциты, экспрессирующие FAS-рецептор, - 15%, лимфоциты с фрагментир. ядром - 3,03%, нейтрофилы с признаками апоптоза - 0%, кортизол - 375 нмоль/л, ДГЭА - 1,24 мкг/мл, ДГЭА/кортизол (х100) - 0,26.

Диагноз: резидуальная шизофрения. Получал лечение: атипичный нейролептик кветиапин (сероквель) в дозе 400 мг в сутки.

На фоне лечения атипичным нейролептиком (сероквелем) уже с первых недель приема препарата стал немного активнее, оживились эмоциональные реакции, сохраняются специфические расстройства мышления, апатико-абулические проявления. В отделении незаметный, замкнутый, ходит ссутулившись, то беспричинно плачет. Большую часть времени лежит в постели, согнувшись в эмбриональной позе, и разглядывает окружающих. Пассивен, ничего не хочет делать, неохотно помогает персоналу в трудовых процессах. Мышление бедное, скудное по содержанию, оторвано от реальности. Повторяет фразы, произнесенные врачом. Высказывания стереотипны, фрагментарны. Расстройства восприятия отрицает. Внимание рассеяно, неустойчиво, не может сосредоточиться. Критика к своему состоянию отсутствует.

По шкале CGI (общее клиническое впечатление состояния до терапии и в течение терапии через 6 недель применения нейролептика) отмечено незначительное улучшение.

Пример 2 (с высокой клинической эффективностью терапии атипичным нейролептиком)

История болезни № 1265, пациент С., 58 лет, инвалид II группы.

Анамнез: родился первым ребенком в семье. Сведения о беременности и родах у матери не имеет. Рос и развивался соответственно возрасту. Перенес скарлатину, часто болел ангинами. По характеру сформировался подвижным, общительным, предпочитал быть в центре внимания. В школу пошел с семи лет, учился плохо, так как был неусидчивым, 5, 7 классы дублировал. Особенно плохая успеваемость была по математике. Окончил 7 классов, затем учился на заводе на токаря, затем работал по полученной специальности. Служил в рядах Вооруженных Сил. Служба протекала без особенностей. Заболел с 23 лет, когда после ЧМТ, полученной в драке, у больного появилось чувство страха, ощущение, что его преследуют. Самостоятельно обратился к психиатрам, лечился в психиатрической больнице с диагнозом: шизофрения, параноидная форма. Была оформлена II группа инвалидности по психическому заболеванию, в последующем через год инвалидность сняли. Продолжил работать токарем. Лечился в психиатрической больнице приблизительно 1 раз в год по 1-2 месяца. Женился в 25 лет, от брака имеет двух детей. Испытывал ощущение, что его преследуют недоброжелатели, внутри головы слышал их голоса угрожающего, императивного характера, по их приказу дважды наносил себе ножевые ранения в грудь. Испытывал на себе воздействие со стороны недоброжелателей: беспокоило иногда ощущение, что его движениями кто-то управляет, однажды ночью ходил по крыше многоэтажного дома. Впервые в клиники НИИ ПЗ поступил в 1989 году. Психическое состояние при поступлении квалифицировалось параноидной симптоматикой. Подозревал окружающих в недоброжелательном к себе отношении, замечал слежку за собой на улице, беспокоило сниженное настроение, нарушение сна, тревога. Первое время принимал рекомендованное ему лечение, затем прекратил. После ссоры с женой у больного вновь снизилось настроение, нарушился сон, работоспособность. Был вновь госпитализирован в Томскую психиатрическую больницу, где лечился в течение месяца. Испытывал сниженное настроение, слабость, утомляемость, плохой сон. Временами возникала тревога. Испытывал тяжесть в голове, неприятные ощущения в глазах. На фоне лечения фторацизином и сигнопаном несколько настроение выровнялось, прошла тревога, нормализовался сон. После выписки рекомендованного лечения не принимал, продолжал работать токарем на мебельном комбинате, со своими обязанностями справлялся. Состояние вновь ухудшилось в конце августа 1990 года после очередной ссоры с женой. Вновь появилась тревога, снизилось настроение, нарушился сон, отмечал, что после появления тревоги руки переставали подчиняться его воле. В мышлении отмечались обрывы мыслей, наплывы. Вновь лечился в психиатрической больнице, после выписки чувствовал себя хорошо. Принимал поддерживающее лечение: элениум и амитриптилин. Повторно поступил в январе 1993 года в клиники НИИ ПЗ, жаловался на бессонницу, временами раздражительность, в отделении вел себя напряженно, был подозрителен к медицинскому персоналу, считал, что одна из медсестер "связана с его женой, так как "пыталась его отравить, подменить лекарства". В мышлении отмечались резонерство, соскальзывания, путаница мыслей, был выставлен диагноз: шизофрения, параноидная форма, приступообразно-прогредиентное течение. В марте 1994 года на фоне ухудшения симптоматики вновь поступил в клиники НИИ ПЗ. После ссоры с женой стал замечать, что она ему изменяет, ушел жить к родителям, очень переживал за сына. Снизилось настроение, ухудшился сон, однако на фоне назначенного лечения в ПНД улучшения не наступало. Была определена вторая группа инвалидности. С этого времени по 2001 год практически постоянно находился в ТКПБ (13 госпитализаций). Обострения состояния провоцировались семейными конфликтами на почве квартирного вопроса. В промежутках между госпитализациями пациент был вялым, боязливым, обидчивым, безынициативным. В 2001 году вновь поступил в клиники НИИ ПЗ. Психическое состояние квалифицировалось эмоционально-волевым снижением, расстройствами мышления в виде соскальзывания, аморфности. Последняя госпитализация в НИИ ПЗ в 2003 году. После ссоры с женой состояние вновь ухудшилось, нарушилось засыпание, появились перепады артериального давления, беспокоили головные боли, раздражительность, обидчивость.

Психическое состояние: выглядит неопрятным, одежда не свежая, мятая. Волосы взлохмачены. Выглядит старше своего возраста. В кабинет входит по приглашению, напряжен, взволнован. В процессе беседы пристально смотрит на врача, при активном расспросе аффектируется: "меня даже словом можно убить". Голос дрожит, говорит громко. Фиксирован на сложившихся взаимоотношениях с женой, заявляет врачу, что конфликтует с ней по поводу собственности на квартиру, считает, что она хочет его "выжить", но тут же говорит, что не хочет рассказывать о подробностях "это сугубо личное, если расскажу, то мне станет плохо". Жалуется на головные боли, плохой сон из-за нарушенного засыпания. Настроение неустойчивое, дисфоричен в момент беседы. Наличие суицидальных мыслей отрицает. Мышление аморфное, паралогичное. Память не нарушена, внимание истощаемо, объем его сужен.

Статус квалифицируется апатико-абулическим синдромом с поведенческими нарушениями, специфическими расстройствами мышления.

Лабораторное обследование: лимфоциты, экспрессирующие FAS-рецептор, - 19%, лимфоциты с фрагментир. ядром - 9,25%, нейтрофилы с признаками апоптоза - 4,16%, кортизол - 299 нмоль/л, ДГЭА - 2,84 мкг/мл, ДГЭА/кортизол (х100) - 0,94.

Диагноз: резидуальная шизофрения. Получал лечение: атипичный нейролептик кветиапин (сероквель) в дозе 400 мг в сутки.

На фоне терапии упорядочилось поведение и мышление, стал активнее, общительнее, выровнялись отношения с женой и детьми.

По шкале CGI (общее клиническое впечатление состояния до терапии и в течение терапии через 6 недель применения нейролептика) отмечено выраженное клиническое улучшение.

Способ прост в осуществлении и на основе определения ряда биологических показателей крови (апоптоза нейтрофилов, дегидроэпиандростерона и кортизола) позволяет прогнозировать до лечения эффективность предполагаемой терапии и целенаправленно проводить реабилитационные фармакологические мероприятия.

Литература

1. Смулевич А.Б. Спектр клинических эффектов кветиапина (сероквеля) в условиях крупного психиатрического стационара. Психиатрия и психофармакотерапия. 2003; 2: 7-8.

2. Campbell M., Young P.I., Bateman D.N., Smith J.M., Thomas S.H.L. The use of atypical antipsychotics in the management of schizophrenia (Reviews) Brit. J. Clin. Pharmacol. 1999; 47 (1): 13-22.

3. Beaumont G. Antipsychotics -- the future of schizophrenia treatment. Curr. Med. Res. Opin. 2000; 16 (1): 37-42.

4. Marx C.E., Stevens R.D., Shampine L.J. et. al. Neuroactive Steroids are Altered in Schizophrenia and Bipolar Disorder: Relevance to Pathophysiology and Therapeutics. Neuropsychopharmacology. 2005 Nov 23; [Epub ahead of print].

5. Atkin K., Kendall F., Gould D., Freeman H., Lieberman J. The incendence of neutropenia and agranulocytosis in patients treated with clozapine in the UK and Ireland. Br J Psychiatry 1996. 169: 482-488.

Способ прогнозирования эффективности лечения резидуальной шизофрении атипичными нейролептиками, включающий определение в крови концентрации нейростероида дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и кортизола до лечения, отличающийся тем, что дополнительно определяют показатель апоптоза нейтрофилов и отношение ДГЭА/кортизол·100, где концентрацию ДГЭА измеряют в мкг/мл, а кортизола в нмоль/л, и при совокупности исходных значений апоптоза нейтрофилов периферической крови ниже 0,5%, концентрации ДГЭА ниже 1,5 мкг/мл и отношении ДГЭА/кортизол·100 ниже 0,3 прогнозируют низкую клиническую эффективность атипичных нейролептиков в лечении резидуальной шизофрении.